Механизм действия противогрибковых. Противогрибковые средства

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарств.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.
Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
- производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
- антибиотики (гризеофульвин);
- производные N-метилнафталина (тербинафин);
- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
- производные имидазола (миконазол, клотримазол);
- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3. Препараты для лечения кандидозов.
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол - создан в 1995 г., позаконазол - зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол - в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).
Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.
Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании - раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В - липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В - Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В - Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В - Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В - современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.
Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.
Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) - наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
- азолы для системного применения - кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;
- азолы для местного применения - бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.
Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы - итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.
Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major).
Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях - в отношении Trichomonas vaginalis.
Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций гена ERG11, кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата - ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.
Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.
Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол - только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной - при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.
Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола - около 8 ч, итраконазола и флуконазола - около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде - 80–90%).
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6–0,8% абсорбируется здоровой и 2–4% - воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3–10%.
Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.
Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.
Побочные эффекты азолов системного применения включают:
- нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;
- со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;
гематологические реакции - тромбоцитопения, агранулоцитоз;
аллергические реакции - кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко - контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.
Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины - синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин - только местно.
Эхинокандины. Каспофунгин - препарат из новой группы противогрибковых средств - эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS1, который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-D-глюкансинтазы.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.
Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.
ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.
Гризеофульвин - одно из первых противогрибковых средств природного происхождения - антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности - эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.
Аморолфин - синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).
Циклопирокс - синтетическое ЛС для местного применения.
Флуцитозин - фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).
Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие:
1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.
2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы - почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.
3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.
4. Цитологическое исследование биосубстратов.
5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).
6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.
7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер - Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе - 2–5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида - манноза (в норме в сыворотке крови детей - до 20–30 мкг/мл) и маннитол (в норме - до 12–20 мкг/мл).
8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.
При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.
Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин - его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

НОУ МО «Тираспольский Межрегиональный Университет»

Фармацевтический факультет

Курсовая работа

Противогрибковые лекарственные средства

Тирасполь 2011

введение

Общая характеристика противогрибковых средств

1 История открытия противогрибковых средств

2 Классификация и общая характеристика микозов

3 Классификация антимикотиков

4 Механизм действия некоторых противогрибковых препаратов

Методы анализа некоторых противогрибковых препаратов

1 Гризеофульвин (griseofulvin)

2 Клотримазол (clotrimazole)

3 Кислота борная (аcidum boricum)

4 Йод (iodum) и раствор йода спиртовой 5% (solutio iodi spirituosa)

Заключение

Библиография

Введение

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Большинство грибов устойчиво к действию антибактериальных препаратов. Лишь не многие химические соединения обладают угнетающим действием на патогенные для людей грибы, и большинство из них весьма токсичны. Потребность в эффективных противогрибковых препаратах приобрела особую актуальность в связи с резким возрастанием числа местных и диссеминированных микозов у больных с иммунодефицитом.

Цель работы: На основании изучения различных информационных источников собрать и обобщить данные о противогрибковых препаратах, применяющихся на сегодняшний день в медицинской практике, их классификацию и действие на организм человека; фармакокинетику, фармакодинамику, метаболизм, методы анализа.

Задачи:

Изучить действие, классификацию и механизм действия противогрибковых препаратов;

Подробно изучить методы анализа некоторых противогрибковых препаратов.

1. Общая характеристика противогрибковых средств

.1 История открытия противогрибковых средств

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.).

Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин).

Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол - создан в 1995 г., позаконазол - зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол - в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).

.2 Классификация и общая характеристика микозов

В зависимости от локализации поражений микозы подразделяют на четыре группы:

Противогрибковые антибиотики

Полиены

·Тетраены: натамицин.

·Гептаены: амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин.

Неполиеновые антибиотики

·Гризаны: гризеофульвин.

Азолы

·Имидазолы

1 поколение: клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол.

- 2 поколение: эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол.

- 3 поколение: кетоконазол, оксиконазол, сульконазол.

·Триазолы: итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол, фторконазол.

Аллиламины: нафтифин, тербинафин, бутенафин.

Пиримидины: флуцитозин, циклопирокс.

Препараты йода: йод, калия йодид, повидон-йод.

Анилиновые красители: бриллиантовый зеленый, генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фукорцин.

Морфолины: аморолфин.

Арены

·Галогенизированные фенолы: галапрогин, нитрофенол.

·Тиокарбонаты: толнафтат, толциклат.

Ингибиторы синтеза глюкана: каспофунгин, микофунгин, анидулафунгин.

Производные ундециленовой кислоты: ундециленовая кислота, ундецилинат меди, ундецилинат цинка.

Карбоновые кислоты: октицил.

Производные борной кислоты: борная кислота, тетраборат натрия.

Препараты растительного происхождения: анмарин.

Противогрибковые средства различаются по следующим параметрам :

По происхождению противогрибковых препаратов: природные или синтетические;

По спектру и механизму действия;

- По противогрибковому эффекту: фунгицидные и фунгистатические;

По показаниям к применению: для лечения местных или системных грибковых заболеваний;

По способу приема: для приема внутрь, для парентерального введения, для наружного применения.

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

Препараты для лечения кандидозов.

1.4 Механизм действия некоторых противогрибковых препаратов

ГРИЗЕОФУЛЬВИН (GRISEOFULVIN)

Гризеофульвин - один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Механизм действия. Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.

Спектр действия. Активен только против дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum spp. и Epidermophyton spp.).

Фармакокинетика <#"justify">КЛОТРИМАЗОЛ (CLOTRIMAZOLE)

Механизм действия . Заключается в блокировании синтеза нуклеиновых кислот, протеинов и эргостерола в клетках грибков, результатом чего является повреждения клеточной оболочки и гибель грибковых клеток.

Фармакодинамика. Клотримазол принадлежит к группе противогрибковых средств широкого спектра действия. Активное вещество препарата - производное имидазола клотримазол действует на дерматофиты (Epidermophyton floccosum, Microspporum spp, Trichophyton spp.), дрожжевые и плесневые грибы (Candida spp., Torulopsis spp., Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Asppergillus spp., Cladospporium spp., Madurella spp.), диморфные грибы (Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum) и актиномицеты рода Nocardia.

Показания к применению. Инфекции слизистых оболочек полости рта, вызванные дрожжеподобными грибами; микозы стоп, ногтей (онихомикоз), ладоней; дерматомикоз головы, туловища, паховых областей, трихофитоз; отрубевидный лишай и эритразма.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к клотримазолу и/или другим компонентам препарата. Не применять в области глаз.

Побочное действие. В редких случаях может появиться местная аллергическая реакция, жжение, зуд, незначительное раздражение в месте применения препарата. Очень редко обобщенная эритема, сыпь, отек, крапивница, шелушение эпидермиса.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Клотримазол может тормозить действие других противогрибковых препаратов наружного применения. Пропиловый эфир β-гидроксибензойной кислоты в высоких концентрациях усиливают противогрибковое действие клотримазола. Дексаметазон в высоких дозах тормозит противогрибковое действие клотримазола.

КИСЛОТА БОРНАЯ (АCIDUM BORICUM)

Фармакокинетика. Борная кислота хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки, особенно у детей раннего возраста, может накапливаться в тканях, медленно выводится из организма - около 50% экскретируется с мочой за 12 ч, остаток выводится в течение 5-7 дней. При повторных применениях кумулирует.

Место в терапии. Борная кислота в виде мази может применяться при педикулезе. 3% раствором пользуются для примочек при мокнущей экземе, дерматитах, 0,5-3% спиртовые растворы применяются для обработки пораженных участков при пиодермии, экземе, опрелостях. 10% раствор в глицерине используется при опрелостях и кольпитах. Борная кислота входит в состав ряда комбинированных препаратов.

Переносимость, побочные эффекты. При использовании борной кислоты, особенно при передозировке, длительном применении и нарушении функций почек возможно возникновение острых и хронических токсических реакций (тошноты, рвоты, диареи, кожной сыпи, десквамации эпителия, головной боли, спутанности сознания, судорог, олигурии, в редких случаях - шокового состояния).

Противопоказания. Применение борной кислоты противопоказано больным с нарушением функции почек, кормящим матерям для обработки молочных желез, детям (особенно новорожденным), беременным и лицам с индивидуальной непереносимостью, а также при поражении обширных участков кожи. Так как борная кислота хорошо всасывается при попадании на слизистые оболочки, не рекомендуется промывать ею полости.

РАСТВОР ЙОДА СПИРТОВОЙ 5%(SOLUTIO IODI SPIRITUOSA)

Механизм действия. Препараты йода обладают фунгицидным действием на многие грибы, но основное клиническое значение имеет их активность в отношении Sporotrix schenckii. Кроме того, они обладают широким спектром противомикробного действия в отношении грамположительных кокков и грамотрицательных бактерий, вирусов и простейших. Ионы йода способны окислять фосфолипиды клеточной стенки грибов, приводя к появлению в клеточной мембране щелей, вследствие чего нарушается трансмембранный ионный потенциал. Клетка гриба гибнет за счет выхода ионов К+ и вхождения ионов Na+ с водой. Элементарный йод связывается с аминогруппами клеточных белков и образует йодамины, вызывая при этом коагуляцию белков и гибель клеток.

Фармакокинетика. Йода спиртовой раствор применяется наружно. При контакте с кожей или слизистыми оболочками 30% превращается в йодиды, остальная часть - в активный йод. При нанесении на обширные поверхности всасывается в значительных количествах.

Место в терапии. Йода спиртовой раствор применяется в дерматовенерологии при грибковых и вирусных инфекциях кожи, трихомониазе.

Противопоказания. При наружном применении йод может вызвать химический ожог кожи или слизистых оболочек, симптомы йодизма (угревая сыпь, крапивница, ангионевротический отек, конъюнктивит, слезотечение, слюнотечение, стоматит, ринит, ларингит, бронхит).

Препараты йода противопоказаны при их индивидуальной непереносимости, крапивнице, фурункулезе, угрях, герпетиформном дерматите Дюринга, гипертиреозе, аденоме и других опухолях щитовидной железы, тяжелых заболеваниях почек, почечной недостаточности, беременности, кормлении грудью, в периоде новорожденности.

Взаимодействия. Йод химически несовместим с эфирными маслами, растворами аммиака, препаратами ртути, окислителями. При одновременном применении 2 или более препаратов йода риск побочных эффектов возрастает.

2. Методы анализа некоторых противогрибковых препаратов

.1 Гризеофульвин (griseofulvin)

Номенклатурное название. 7-хлор-2,4,6-триметокси-6,-метилгризен-2,-дион-3,4"

Описание. Белый или белый с кремоватым оттенком мелкодисперсный кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Т. пл. 218-224°С. Удельное вращение от +355 до +366° (1%-ный раствор в диметилформамиде).

Растворимость. Гризеофульвин практически нерастворим в воде и эфире, мало растворим в этаноле, ацетоне, бутилацетате, легко растворим в диметилформамиде.

Синтез. Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый различными видами плесневых грибов, в частности Penicillium nigricans griseofutvum. При биосинтезе накапливается в мицелии и ферментативном растворе, откуда извлекается экстракцией хлороформом. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют горячим бензолом и перекристаллизовывают из этанола.

Основой химической структуры гризеофульвина является гетероциклическая система гризан, включающая 2,3-дигидробензофуран и конденсированный с ним (в положении 2) циклогексан:

Подлинность. Используют ИК-спектроскопию, УФ-спектрофотометрию, а также методы ТСХ и ВЭЖХ. Сравнивают ИК-спектры испытуемых веществ и стандартных образцов, снятых в дисках-с бромидом калия в области 3300-680 см-1. Они должны полностью совпадать. С теми же стандартными образцами сравнивают УФ-спектры поглощения гризеофульвина в области 230-300 нм. Его растворы в этаноле должны иметь максимумы поглощения при 231 и 291 нм.

Для испытания подлинности используют цветные реакции. Раствор гризеофульвина в концентрированной серной кислоте под действием дихромата калия приобретает темно-красное окрашивание. Подлинность гризеофульвина устанавливают также по голубовато-сиреневому свечению нанесенного на фильтровальную бумагу его 1%-ного раствора в ацетоне, возникающему при облучении ртутно-кварцевой лампой. При нагревании до кипения спиртового раствора гризеофульвина с 0,2 г бисульфита натрия и 2 мл раствора гидроксида натрия появляется лимонно-желтое окрашивание. Тот же раствор после добавления концентрированной хлороводородной кислоты и порошка магния приобретает желтое окрашивание, переходящее в желто-коричневое. Окрашенное соединение извлекается амиловым спиртом.

Методом ВЭЖХ на хроматографе с УФ-детектором устанавливают наличие в гризеофульвине специфических примесей с относительными временами удерживания 0,56-0,57; 0,87-0,88 и 1,09-1,10. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (49:45:1). Детектируют при длине волны 291 нм. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2%. При испытании на чистоту порошка гризеофульвина требуется микроскопический контроль с помощью окулярмикрометра, т. к. его активность повышается с увеличением степени дисперсности и достигает оптимального значения при размере кристаллов не более 4 мкм.

Количественное определение. Можно выполнить методом ВЭЖХ. При определении гризеофульвина используют подвижную фазу вода-ацетонитрил-тетрагидрофуран (60:35:5). Детектируют при длине волны 254 нм, сравнивая со стандартным раствором гризеофульвина в метаноле.

Можно определить содержание гризеофульвина спектрофотометрическим методом при длине волны 291 нм, используя в качестве растворителя безводный этанол. Известен фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветной реакции со стабилизированной солью диазония из 4-амино-2",5"-диметоксибензанилида.

.2 Клотримазол (clotrimazole)

Номенклатурное название. Дифенил-(2-хлорфенил)-имидазолилметан

Описание. Белый или желтоватый кристаллический порошок. Т. пл. 141-145°С

Растворимость. Практически не растворим в воде, хорошо растворим в этаноле, хлороформе и полиэтиленгликоле.

Подлинность:

Снятие ИК-спектра поглощения.

Снятие УФ-спектра поглощения.

Для испытаний клоритмазола используют химические свойства, основанные на наличии в их молекулах третичного атома азота, атомов хлора.

Метод ТСХ, устанавливают значения Rf в выбранных системах растворителей и сравнивают со стандартными образцами тех же лекарственных веществ.

Количественное определение:

метод неводного титрования. Титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический-фиолетовый).

метод ВЭЖХ в подвижной фазе метанолозамещенный фосфат калия (3:1). Детектируют при длине волны 254 нм, в качестве внутреннего стандарта используют тестостерона пропионат.

.3 Кислота борная (аcidum boricum)

противогрибковый лекарственный микоз клотримазол

НзВОз

Описание. Бесцветные, блестящие, жирные на ощупь чешуйки или мелкокристаллический порошок без запаха.

Получение. Для медицинских целей борную кислоту получают из буры обработкой горячего раствора ее минеральной кислотой:

Подлинность. Кислота борная возгоняется с парами воды и этанола. При нагревании кристаллов она постепенно теряет воду, образует вначале (при 100°С) метаборную кислоту, затем стекловидную сплавленную массу (тетраборная кислота), которая при последующем прокаливании теряет воду, оставляя остаток оксида бора (III):

Подлинность соединений бора можно установить по реакции образования в присутствии этанола борноэтилового эфира:

Если затем смесь поджечь, она горит пламенем, окаймленным зеленым цветом.

Соединения бора идентифицируют с помощью куркумовой бумаги, которая от смачивания раствором кислоты борной (буры) и хлороводородной кислоты окрашивается при высушивании в розовый или буровато-красный цвет, переходящий после обработки раствором аммиака в зеленовато-черный. Установлено, что содержащееся в куркуме производное ацетилацетона - куркумин (диферулоилметан) в енольной форме взаимодействует с кислотой борной, образуя розоцианин - внутрикомплексное окрашенное соединение по типу эфира:

В качестве реактивов для капельного обнаружения кислоты борной могут быть использованы раствор кармина в концентрированной серной кислоте (фиолетовое окрашивание), раствор хинализарина в концентрированной серной кислоте (синее окрашивание), раствор ализаринового красного С в концентрированной серной кислоте (красное окрашивание), водный раствор пирокатехинового фиолетового в присутствии аммиачного буферного раствора (красное окрашивание).

Хинализарин реагирует с борной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты с образованием продуктов синего цвета:

Испытания на чистоту. Соли кальция, железа, тяжелых металлов, мышьяка, сульфатов, определение которых осуществляют с использованием соответствующих эталонных растворов.

Количественное определение: используют кислотные свойства растворов кислоты борной в глицерине и щелочные свойства водных растворов натрия тетрабората. При прямом титровании кислоты борной щелочью образуется метаборат натрия, который в водных растворах сильно гидролизуется:

В результате гидролиза щелочная реакция наступает до точки эквивалентности. Поэтому для количественного определения используют способность кислоты борной образовывать с глицерином сильную одноосновную диглицериноборную кислоту, которую можно с достаточной точностью оттитровать щелочью, используя в качестве индикатора фенолфталеин:

Количественное определение кислоты борной проводят в смеси свежепрокипяченной воды (свободной от углекислого газа) и нейтрализованного (по фенолфталеину) глицерина при комнатной температуре. Для контроля полноты образования натриевой соли диглицериноборной кислоты к концу титрования добавляют дополнительную порцию глицерина. Сохранение при этом розовой окраски свидетельствует о достижении эквивалентной точки. Если окраска исчезает, вновь добавляют глицерин и титрование продолжают. Добавление глицерина продолжают до тех пор, пока розовая окраска не перестанет исчезать.

.4 Йод (iodum) и раствор йода спиртовой 5% (solutio iodi spirituosa)

Описание. Серовато-черные с металлическим блеском пластинки или сростки кристаллов с характерным запахом.

Прозрачная жидкость красно-бурого цвета с характерным запахом.

Свойства. Йод летуч при обычной температуре, при нагревании возгоняется, образуя фиолетовые пары. Т. пл. 113-114°С.

Растворимость. Йод очень мало растворим в воде, растворим в органических растворителях (эфире, хлороформе). В водных растворах йодидов йод растворяется с образованием комплексной соли (полийодида):

Kl + I 2 -> К

Получение. Йод (слово «йодос» − фиолетовый) был впервые обнаружен в 1811 г. Французским фармацевтом Куртуа в золе морских водорослей. Природные минералы йода − лаутарит и йодаргирит встречаются редко. Источники промышленного получения йода - подземные воды нефтяных и газовых месторождений, отходы при получении чилийской селитры и морские водоросли. Поскольку содержание йода в природных источниках очень мало, основной задачей при его получении является концентрирование элемента.

О.Ю. Магидсон с сотрудниками (1924-1926 гг.) разработал оригинальную технологию получения йода из буровых вод, содержащих 0,001 -0,01% йода в виде йодидов. Процесс состоял из ряда последовательных стадий: очистки буровых вод от примеси нефти и нафтеновых кислот, отстаивания от механических примесей, окисления йодид-ионов до свободного йода нитритом натрия в присутствии серной кислоты:

Выделившийся йод адсорбируют активированным углем. Это наиболее важный этап производства, так как происходит концентрирование (в 200-300 раз) малых количеств йода. Затем йод подвергают десорбции с помощью раствора гидроксидa натрия или сульфита натрия:

Следующий этап - окисление йодидов до свободного йода с помощью различных окислителей. Наиболее часто используют хлор:

Процесс окисления может быть осуществлен электролизом. Заключительный этап - процесс очистки йода от примесей. Для этого йод-сырец подвергают сублимации в стальных, чугунных или керамических ретортах.

Существуют и другие способы получения йода из буровых вод, например окисление с последующим извлечением орфическими растворителями (керосином, дихлорэтаном).

Подлинность. Устанавливают с помощью специфической реакции. Она основана на образовании продукта синего цвета при взаимодействии йода и крахмального клейстера. При кипячении окраска исчезает и появляется вновь при охлаждении.

С помощью рентгеноструктурного анализа и других физико-химических методов установлено, что синий йодид крахмала представляет собой соединения включения (клатраты). Крахмал, представляющий собой смесь двух типов полисахаридов - α- и β-амилозы (линейного) и амилопектина (разветвленного), образует с йодом соответственно клатраты синего (λмах 620-680 нм) и красного(λмах 520-550 нм) цвета. Причем молекула β-амилозы в этих клатратах образует вокруг молекулы йода спираль, каждый виток которой содержит 6 остатков глюкозы.

Испытания на чистоту. Примесь активированного угля, используемого для адсорбции йода в процессе его получения, может быть легко обнаружена растворением растертого в порошок йода с тиосульфатом натрия. При этом проходит реакция:

Образование прозрачного раствора свидетельствует о чистоте лекарственного средства (отсутствие механических примесей).

При получении йода из озоленных морских водорослей или буровых вод может образоваться очень токсичная примесь цианида йода:

Для установления этой примеси йод обесцвечивают, восстанавливая раствором сернистой кислоты, и обнаруживают цианид-ион по образованию берлинской лазури [гексацианоферрат (II) железа (III) натрия], имеющей темно-синюю окраску:

Примесь хлоридов также устанавливают после обесцвечивания раствора йода сернистой кислотой. Для этого раствором нитрата серебра в присутствии аммиака осаждают йодид-ион и отфильтровывают образовавшийся йодид серебра (нерастворимый в аммиаке). Примесь хлорида серебра растворяется с образованием аммиаката серебра и остается в фильтрате. Фильтрат подкисляют азотной кислотой и определяют содержание примеси хлоридов по образованию хлорида серебра (в виде опалесценции):

Количественное определение. Йод определяют титрованием 0,1 М раствором тиосульфата натрия в присутствии индикатора - раствора крахмала. Навеску йода предварительно растворяют в водном растворе йодида калия.

Поскольку процесс протекает в присутствии йодида калия, йод образует вначале комплексное соединение, которое затем взаимодействует с тиосульфатом натрия:

Аналогичным образом, но без индикатора определяют количество йода в 5%-ном спиртовом растворе (4,9-5,2%). Затем устанавливают содержание калия йодида (1,9-2,1%) и этанола (не менее 46%).

Заключение

По данным ВОЗ, грибковыми патологиями страдает от 1/5 до 1/3 населения Земли. Число больных с различными формами микозов не имеет тенденции к снижению, поскольку грибковые инфекции плохо поддаются лечению, что связано как с недостаточной эффективностью существующих препаратов, так и быстрой изменчивостью микроорганизмов, приводящей к появлению устойчивых форм.

Заболевания, вызываемые патогенными грибами, получили название микозов. К препаратам, избирательно действующим на патогенные грибы и сопутствующую им инфекцию, относят:

противогрибковые антибиотики;

противогрибковые препараты синтетического происхождения (производные азолов, аллиламинов, пиримидинов, нитрофенолов, ундециловой кислоты и других химических групп).

Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень воздействия различен.

Основными фармакологическими эффектами противогрибковых препаратов являются фунгицидный, фунгистатический и противобактериальный. Как побочные можно назвать гепатотоксический, нефротоксический, антиандрогенный. При применении этих препаратов могут наблюдаться нарушения со стороны ЖКТ (анорексия, диарея, тошнота, рвота), аллергические реакции, головная боль и т.д. При системном использовании противогрибковых препаратов спектр их побочного действия шире и степень проявления выше.

В терапии грибковых инфекций существует большое количество нерешенных проблем:

§Низкая эффективность имеющихся препаратов по отношению к грибам, находящимся в составе биопленок;

§Распространение штаммов устойчивых к имеющимся препаратам;

§Отсутствие новых препаратов с фунгицидным эффектом;

§Низкая эффективность имеющихся препаратов по отношении к возбудителям особо опасных глубоких микозов;

§Недостаточная эффективность лечения лиц с иммунодефицитом (СПИД, онкология, сахарный диабет, пациенты после трансплантации органов (в т.ч. костного мозга и др.);

§Недостаточная эффективность лечения криптококковых менингитов и пневмонии;

§Низкая эффективность терапии онихомикозов.

Разработка и создание новых системных противогрибковых препаратов идет по пути как усовершенствования уже имеющихся антимикотиков, так и создания новых лекарственных средств. В настоящее время разрабатываются новые антимикотики системного действия, производные триазола, - вориконазол, позаконазол, равуконазол. Основной их мишенью являются системные грибковые инфекции.

Библиография

1.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. − М.: МЕДпресс-Информ, 2007. - 624 с.

2.Дерматовенерология заболеваний кожи и инфекции передаваемых половым путем: рук. для практикующих врачей. / А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун. − 2005. − 882 с.

.Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 2001. - 480 с.

4.Основы учения об антибиотиках: Учебник. 6-е изд., перераб. и доп. / Н.С. Егоров. − М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004. − 528 с.

5.Фармацевтическая химия: Учебник для студ. ср. проф. учеб. заведений. / Н.Н. Глущенко, Т.В. Плетнева, В.А. Попков; Под ред. Т.В. Плетневой. − М.: Академия, 2004. − 384 с.

6.Фармацевтическая химия: учеб. пособие. / Под ред. А.П. Арзамасцева. - 3-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 640 с.

7.Гризеофульвин. − #"justify">.Классификация и общая характеристика микозов. − #"justify">.Клоритмазол. - #"justify">10.Кислоты. - #"justify">11.Противогрибковые средства. Описание фармакологической группы. − #"justify">.Препараты йода - противогрибковые средства. - #"justify">.Новые подходы к терапии инвазивных грибковых инфекций. − #"justify">.Терапия грибковых инфекции. − http://ltn-pharm.ru/ (посещение 14.12.11).

Беременность и лекарственные препараты

цефрадин, цефтазидим, цефртиаксон, цефуроксим). противогрибковые антибиотики (амфотерицин, микогептин и др.). цитостатики (метотрексат, винкристин...
II группа. Лекарственные средства, применение которых в первые 3-10 недель беременности в...