Инструкия по применению оланзапина, его описание и аналоги. Оланзапин -Тева - официальная* инструкция по применению

Формула: C17H20N4S, химическое название: 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиенобензодиазепин.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ нейролептики.
Фармакологическое действие: нейролептическое, антипсихотическое.

Фармакологические свойства

Оланзапин имеет высокую аффинность к серотониновым 5-HT2С (константа диссоциации равна 11 нМ) и 5-HT2A (константа диссоциации составляет 4 нМ), мускариновым М1–5 (константа диссоциации равна 1,9 – 25 нМ), дофаминовым D1–4 (константа диссоциации составляет 11 – 31 нМ), альфа1-адренорецепторам (константа диссоциации равна 19 нМ) и гистаминовым Н1 (константа диссоциации составляет 7 нМ). Оланзапин слабо действует на бензодиазепиновые рецепторы, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты класса А и бета-адренорецепторами (константа диссоциации составляет более 10 мкМ). Активность и сродство оланзапина более выражены по отношению к 5-НТ2-рецепторам, чем к D2-рецепторам. При электрофизиологических исследованиях оланзапин оказывает слабое действие на стриарные нервные пути, которые участвуют в регуляции моторных функций, избирательно уменьшает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов. Антихолинергические эффекты оланзапина обусловлены блокадой М1−5-холинорецепторов, антипсихотическое действие - блокадой дофаминовых и серотониновых 5-HT2-рецепторов, ортостатическая гипотензия - блокадой альфа1-адренорецепторов, сонливость - действием на гистаминовые Н1-рецепторы. Оланзапин устраняет продуктивные симптомы психозов (галлюцинации, бред, расстройства мышления, подозрительность, враждебность), сглаживает негативные симптомы (социальный и эмоциональный аутизм, бедность речи, интравертность). Ослабляет импульсивность и агрессивность поведенческих реакций, притупляет остроту эмоциональных переживаний, снижает инициативу, формирует толерантность к окружающей действительности. Оланзапин корригирует мыслительные и поведенческие нарушения и купирует возбуждение у пациентов с расстройствами психики. Оланзапин снижает условный рефлекс защиты (тест, который характеризует антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем дозы, которые вызывают каталепсию. Эффективен, в особенности при использовании 20 – 60 мг в сутки, при рефрактерной к лечению типичными нейролептиками шизофрении: к концу 2 месяца терапии развивается эффект и затем быстро нарастает, становясь максимальным к концу 4 месяца лечения. Есть информация об эффективности оланзапина при депрессивно-бредовом синдроме. Оланзапин вызывает экстрапирамидные нарушения (редко, в основном при применении высоких доз), гиперпролактинемию (при продолжительном использовании), повышение массы тела (450 г в неделю и больше), которое может сохраняться после окончания терапии. Оланзапин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, на полноту и скорость всасывания прием пищи не влияет. Биодоступность оланзапина снижается на 40% из-за эффекта первого прохождения через печень. Через 5 – 8 часов достигается максимальная концентрация. Через 1 неделю ежедневного приема достигается равновесная концентрация, которая в два раза больше плазменной концентрации при однократном приеме. Сывороточная концентрация при приеме 1 – 20 мг препарата пропорциональна дозе и меняется линейно. С белками плазмы препарат связывается на 93% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином). Оланзапин проникает через тканевые барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Объем распределения оланзапина составляет примерно 1000 л. Оланзапин в печени биотрансформируется с участием флавинсодержащих монооксигеназ и изоферментов CYP2D6 и CYP1A2 до 4-N-десметилоланзапина (31%) и 10-N-глюкуронида (44%). Данные метаболиты являются фармакологически неактивными при плазменных концентрациях, которые создаются в диапазоне терапевтических доз оланзапина. Оланзапин незначительно действует на ферменты цитохрома Р450 (риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с прочими препаратами незначителен). Период полувыведения зависит от возраста и составляет у пациентов моложе 65 лет - 29 – 39 часов, старше 65 лет 49 – 55 часов. Плазменный клиренс оланзапина равен 12 – 47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и снижается на 30% у женщин (при сравнении с мужчинами), в 1,5 раза у пациентов старше 65 лет (при сравнении с молодыми), на 40% у некурящих (при сравнении с курящими) и при нарушении функционального состояния печени. Оланзапин выводится на 57% почками (в неизменном виде 7%) и на 30% кишечником. Оланзапин при диализе не выводится (из-за высокой степени связывания с белками крови и большого объема распределения). При проведении исследований по оценки канцерогенности оланзапина на крысах и мышах, которые получали препарат в дозах, превышающих максимально рекомендуемые дозы для человека в 0,13 – 5 раз на протяжении 78 недель - 2 лет, было выявлено повышение частоты развития гемангиосаркомы и гемангиомы печени (2 – 5-кратное превышение максимально рекомендуемой дозы для человека), аденокарциномы и аденомы молочной железы (0,5 – 2 максимально рекомендуемой дозы для человека), которые связаны с гиперпролактинемией. Мутагенных свойств оланзапина не обнаружено. Отмечены гемолитическая анемия, обратимые лимфо- и нейтропения, снижение темпа нарастания массы тела. При 1,5- и 11-кратном превышении максимально рекомендуемой дозы для человека выявлено нарушение фертильности у самок и самцов крыс, соответственно. Тератогенных свойств оланзапина не выявлено у самок кроликов и крыс, которые получали при беременности препарат в дозах, которые в 30 и 9 раз, соответственно, превышали максимально рекомендуемые дозы для человека. Отмечены увеличение числа нежизнеспособных плодов, уменьшение массы тела плодов, ранняя резорбция плодов; длительность беременности удлинялась при 5-кратном превышении максимально рекомендуемой дозы для человека. Оланзапин проникает в грудное молоко крыс (данные о выделении препарата с женским молоком отсутствуют).

Показания

Шизофрения и прочие психотические расстройства с выраженной негативной и продуктивной симптоматикой, аффективными расстройствами (терапия обострений, продолжительное и поддерживающее противорецидивное лечение); острые смешанные или маниакальные приступы при биполярном аффективном расстройстве без/с быстрой смены фаз, без/с психотическими проявлениями.

Способ применения оланзапина и дозы

Оланзапин принимается внутрь 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. Острая мания при биполярном расстройстве: начальная доза составляет 15 мг в сутки, диапазон суточных доз равен 5 – 20 мг. Шизофрения: начальная доза составляет 5 – 10 мг в сутки; возможно повышение дозы на 4 – 5 день терапии до 15 – 20 мг в сутки. Для больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелой почечной недостаточностью и пожилых пациентов начальная доза оланзапина составляет 5 мг в сутки.
При комбинации факторов, которые замедляют метаболизм оланзапина (женский пол, некурящие, старческий возраст), препарат необходимо использовать в уменьшенной дозировке. Необходим тщательный контроль больных с суицидальными наклонностями, в особенности в начале терапии. При терапии необходим регулярный контроль активности трансаминаз печени, особенно у больных с нарушением ее функционального состояния. При лечении необходимо исключить алкоголь. При развитии симптомов злокачественного нейролептического синдрома (мышечное напряжение, лихорадка, акинезия, лейкоцитоз, тахикардия, увеличение креатинфосфокиназы) необходимо немедленно отменить оланзапин. Учитывая риск развития акатизии, при появлении на фоне терапии неусидчивости, двигательного беспокойства, постоянного стремления к движениям необходимо снизить дозу оланзапина и назначить противопаркинсонические препараты. Рекомендован тщательный контроль пациентов с сахарным диабетом, а также больных с факторами риска развития сахарного диабета при приеме оланзапина. Рекомендован контроль липидного профиля крови на фоне терапии оланзапином. При приеме оланзапина необходимо учитывать риск развития поздней дискинезии. С осторожностью использовать оланзапин у больных с низким содержанием в крови нейтрофилов или/ лейкоцитов, угнетением функции костного мозга, которая обусловлена лучевой или химиотерапией, получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению, а также у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями или/и эозинофилией. При использовании оланзапина у пациентов старше 65 лет рекомендован периодический контроль артериального давления. При резкой отмене оланзапина крайне редко сообщалось об остром развитии тревоги, бессонницы, потливости, тремора, тошноты, рвоты. На фоне приема оланзапина не рекомендуется заниматься деятельностью, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций (включая вождение транспортных средств).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, период лактации.

Ограничения к применению

Печеночная или/и почечная недостаточность, судорожные состояния в анамнезе, закрытоугольная глаукома, доброкачественная гипертрофия простаты, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярные нарушения, сахарный диабет, миелопролиферативные заболевания, эозинофилия, паралитический илеус, совместное использование препаратов, которые удлиняют интервал QT (особенно у пожилых пациентов), гиповолемия, дегидратация, инфаркт миокарда в анамнезе, рак молочной железы, в том числе в анамнезе, сердечная недостаточность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование оланзапина при беременности возможно, если ожидаема польза лечения превосходит возможный риск для плода. На время терапии оланзапином необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли оланзапин с грудным молоком женщин).

Побочные действия оланзапина

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, слабость, мигрень, астения, бессонница, сонливость, тревожность, ажитация, враждебность, эйфория, деперсонализация, амнезия, фобия, невралгия, обсессивно-компульсивные симптомы, парез лицевого нерва, экстрапирамидные нарушения, гипестезия, поздняя дискинезия, ригидность мышц шеи, атаксия, мышечные подергивания, ступор, акатизия, тремор, дизартрия, синкопальные состояния, заикание, делирий, суицидальные тенденции, кома, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, нистагм, мидриаз, диплопия, отложение пигмента в хрусталике, ксерофтальмия, катаракта, кровоизлияния в глаз, амблиопия, нарушение аккомодации, глаукома, боль в глазах, поражение роговицы, блефарит, кератоконъюнктивит, глухота, боль и шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): сердцебиение, ортостатическая гипотензия, бради- и тахикардия, цианоз, желудочковая экстрасистолия, остановка сердца, вазодилатация, изменения электрокардиограммы, транзиторная нейтро- и лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия, геморрагический синдром, тромбоцитопения.
Дыхательная система: ринит, ларингит, фарингит, изменение голоса, диспноэ, усиление кашля, апноэ, гипервентиляция, бронхиальная астма.
Система пищеварения: жажда, повышение аппетита вплоть до булимии, сухость во рту, афтозный стоматит, усиление слюноотделения, гингивит, дисфагия, глоссит, отрыжка, тошнота, эзофагит, рвота, гастроэнтерит, гастрит, энтерит, ректальное кровотечение, мелена, запор, недержание кала, метеоризм, гепатит, преходящее повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы.
Обмен веществ: увеличение (редко уменьшение) массы тела, гиперпролактинемия, сахарный диабет, зоб, диабетический кетоацидоз, гипергликемия, диабетическая кома.
Мочеполовая система: гематурия, дизурия (включая полиурию), пиурия, недержание мочи, альбуминурия, инфекции мочевыводящих путей, понижение либидо, цистит, импотенция, приапизм, нарушения эякуляции, гинекомастия, боль в молочных железах, галакторея, фиброз матки, метро- и меноррагия, предменструальный синдром, аменорея.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, артрит, бурсит, миопатия, миастения, боль в костях, судороги икроножных мышц.
Кожные покровы: алопеция, фотосенсибилизация, гирсутизм, экзема, сухость кожи, себорея, язвенные поражения кожи, контактный дерматит, макулопапулезная сыпь, изменение цвета кожи.
Аллергические реакции: крапивница.
Прочие: озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль в животе или груди, лимфаденопатия, синдром отмены, периферические отеки, возможно злоупотребление.

Взаимодействие оланзапина с другими веществами

1 г активированного угля на 60% снижает максимальную концентрацию и площадь под кривой концентрация-время оланзапина. Карбамазепин (400 мг в сутки) увеличивает на 50% клиренс оланзапина. На биодоступность оланзапина не влияет однократный прием магний- и алюминийсодержащих антацидов или 800 мг циметидина. Препараты, которые индуцируют активность глюкуронилтрансферазы и CYP1A2 (рифампицин, омепразол и другие), увеличивают выведение оланзапина; ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин и прочие) снижают его. Флуоксетин (60 мг ежедневно в течение 8 дней или 60 мг однократно) повышает на 16% максимальную концентрацию оланзапина и снижает на 16% его клиренс. В клинических исследованиях установлено, что однократный прием оланзапина на фоне лечения дезипрамином, имипрамином, варфарином, диазепамом или теофиллином подавлением метаболизма указанных препаратов не сопровождался. Изменения фармакокинетики этанола на фоне равновесной концентрации оланзапина не отмечались; при совместном использовании возможно усиление фармакологических свойств оланзапина, например, седативного эффекта. Признаков лекарственного взаимодействия при комбинации оланзапина с бипериденом или литием не выявлено. При совместном использовании оланзапина с этанолом, диазепамом и антигипертензивными препаратами увеличивается риск развития ортостатической гипотензии. Оланзапин ослабляет эффект леводопы и прочих агонистов дофаминовых рецепторов. Оланзапин усиливает эффекты антихолинергических препаратов. Между оланзапином и вальпроатами клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие маловероятно. Возможность увеличения уровня трансаминаз печени возрастает при совместном использовании оланзапина с гепатотоксическими препаратами.

Передозировка

При передозировке оланзапином развиваются тошнота, возбуждение, аспирация, агрессивность, спутанность речи, сонливость, экстрапирамидные расстройства, артериальная гипер- или гипотензия, дыхательная недостаточность (угнетение дыхательного центра), аритмия, тахикардия, остановка дыхания и сердца, угнетение центральной нервной системы (от седативного эффекта до комы), нарушение сознания, делирий, злокачественный нейролептический синдром, судороги. Максимальная доза при острой передозировке оланзапином с благоприятным исходом (выживание) составила 1,5 г, минимальная доза при передозировке со смертельным исходом составила 450 мг. Необходимо: промывание желудка (не рекомендовано вызывать искусственно рвоту), прием слабительных препаратов, активированного угля, контроль электрокардиограммы, поддержание жизненно важных функций, искусственная вентиляция; диализ неэффективен; специфического антидота нет. При необходимости вазопрессорной терапии стоит избегать назначения эпинефрина, дофамина и прочих симпатомиметиков (из-за усиления гипотензии вследствие суммации эффектов альфа-адреноблокирующего действия оланзапина и бета-агонистов).

Особые условия

Состав

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит:
• активное вещество: оланзапин 5 мг;
• вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная 2,5 мг, кальция гидрофосфат 40 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг, маннитол 50,5 мг, магния стеарат 1 мг;
• состав пленочной оболочки: опадрай II желтый 3 мг, в том числе: поливиниловый спирт 1,2 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,606 мг, тальк 0,444 мг, титана диоксид 0,705 мг, краситель железа оксид желтый 0,045 мг

Оланзапин показания к применению

• Шизофрения у взрослых. Оланзапин Канон показан для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии пациентов с шизофренией.
• Биполярное аффективное расстройство у взрослых. Препарат Оланзапин Канон в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз. Препарат Оланзапин Канон показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы.
• В комбинации с флуоксетином препарат Оланзапин Канон показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством.
• Терапевтически резистентная депрессия
• В комбинации с флуоксетином препарат Оланзапин Канон показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух

Оланзапин противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
• При риске развития глаукомы
• Закрытоугольная глаукома
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны)
• Период грудного вскармливания
• Применение в период беременности и кормления грудью
• Беременность: из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат Оланзапин Канон следует назначать во время беременности только в том случае, если возможная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения препаратом Оланзапин Канон необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу. Были получены очень редкие сообщения о том, что у новорожденных, чьи матери принимали оланзапин в III триместре беременности, отмечались тремор, мышечная гипертония, летаргия, сонливость.
• Грудное вскармливание: оланзапин выделяется с грудным молоком, поэтому в период терапии препаратом Оланзапин Канон грудное вскар

Оланзапин дозировка

Оланзапин побочные действия

• Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):
• очень часто > 10%
• часто 1 %
• нечасто0,1 %
• редко 0,01%
• очень редко -
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
• часто: эозинофилия;
• нечасто: лейкопения, нейтропения;
• редко: тромбоцитопения;
• Нарушения со стороны иммунной системы
• очень редко: аллергические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек, кожный зуд, крапивница);
• Нарушения со стороны обмена веществ
• очень редко: развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом; после отмены терапии, спустя 9-12 месяцев лечения, возможно снижение концентрации глюкозы в крови;
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания
• очень часто: увеличение массы тела;
• часто: повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита;
• Изменение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (7 ммоль/л) наблюдается часто. Изменение концентрации глюкозы от пограничных значений (>5,5б ммоль/л - 7 ммоль/л) наблюдается очень часто;
• очень редко: гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия; частота не известна: вздутие живота;
• Нарушения со стороны нервной системы очень часто: сонливость;
• часто: головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия;
• нечасто: судороги (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе);
• очень редко: злокачественный нейролептический синдром, дистония (включая окулогирный криз), поздняя дискинезия, синдром «отмены» (потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота);
• Нарушения со стороны сердца
• нечасто: брадикардия, удлинение интервала QT;
• очень редко: желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, внезапная смерть;
• Нарушения со стороны сосудов часто: ортостатическая гипотензия;
• очень редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен;
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
• часто: транзиторные антихолинергические эффекты, в том числе сухость во рту, запор; редко: панкреатит;
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
• часто: преходящее повышение активности «печеночных» трансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), особенно в ранний период исследования;
• редко: гепатит (включая печеночно-клеточный, гепатоцеллюлярный или смешанный).
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
• часто: кожная сыпь;
• нечасто: реакции фотосенсибилизации;
• очень редко: алопеция;
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
• редко: рабдомиолиз;
• частота не известна: артралгия;
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
• нечасто: недержание мочи;
• редко: задержка начала мочеиспускания;
• Частота неизвестна: повышение мочевой кислоты;
• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
• редко: приапизм.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения
• часто: астения, усталость, отеки;
• редко: гипотермия;
• частота не известна: лихорадка;
• Лабораторные и инструментальные данные
• очень часто: увеличение концентрации пролактина в плазме, но клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовался без отмены препарата;
• часто: увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК), общего билирубина;
• очень редко: увеличение активности щелочной фосфатазы.
• Нежелательные эффекты в особых терапевтических группах
• Очень частым (> 10 %) нежелательным эффектом при применении оланзапина у пациентов с психозом на фоне деменции является нарушение походки и падения. Частыми (1 %) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции являются недержание мочи и пневмония.
• У пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата агониста дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, очень часто отмечается усиление симптомов паркинсонизма. Также в этой группе пациентов очень часто наблюдаются галлюцинации. У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты, очень частыми нежелательными эффектами являются увеличение веса, сухость во рту, повышение аппетита, тремор, и частыми - расстройство речи.
• Данные о побочном действии препарата по результатам клинических исследований:
• В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым.
• У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подобной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидальных синдромов.
• В клинических исследованиях, продолжительностью до 12 недель, концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы у приблизительно 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы. У пациентов, принимавших оланзапин, нарушения со стороны половых органов и молочной железы, возможно связанные с приемом оланзапина (аминорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия и увеличение молочных желез у мужчин) встречались нечасто. Сексуальная дисфункция, возможно связанная с приемом оланзапина (эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и женщин), наблюдались часто.

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения

• хранить в сухом месте
• хранить при комнатной температуре 15-25 градусов
• беречь от детей
• хранить в защищенном от света месте

Торговое название: Оланзапин -Тева

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма:

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Оланзапин - антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.
Антипсихотическое действие обусловлено антагонизмом по отношению к 5НТ2а/2с-, 5НТ3-, 5НТ6-серотониновым рецепторам, D1-, D2-, D3-, D4-, D5- дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты - блокадой M1-5- мускариновых холинорецепторов; также обладает сродством к альфа1-адрено- и H1- гистаминовым рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5НТ2-серотониновым рецепторам по сравнению с D2-дофаминовыми рецепторами. Оланзапин селективно понижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин уменьшает дельта-ритм (1-4 Гц) в передних отделах лобно-центральных областей мозга (F3,4, C3,4), диффузно усиливает тета-диапазон (4-8 Гц) в тех же лобно-центральных и теменно-центральных областях, а также усиливает альфа-ритм (8-13 Гц) в затылочных и в теменных корковых зонах. Приращение альфа-ритма говорит о нормализации структуры ЭЭГ под влиянием оланзапина, который дает глобальный тормозной эффект почти во всех отделах мозга, за исключением лобных областей. Устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность, подозрительность), уменьшает негативные симптомы (эмоциональный и социальный аутизм, интравертность, бедность речи). Притупляет остроту эмоциональных переживаний, ослабляет агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, формирует толерантность к окружающей действительности и снижает инициативу. Купирует возбуждение и корректирует поведенческие и мыслительные нарушения у пациентов с расстройствами психики.
Фармакокинетика. После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на биодоступность оланзапина. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 5-8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 неделю ежедневного приема и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз от 1-20 мг изменяется линейно и пропорциональна дозе.
При концентрации в плазме крови от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с альфа1-кислым гликопротеином, составляет около 93%.
Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер.
Объем распределения около 1000 л.
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. Метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на скорость метаболизма оланзапина.
Около 57% от принятой внутрь дозы оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.
Период полувыведения (Т1/2) и клиренс оланзапина (КО) варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению. У молодых здоровых добровольцев (смешанная популяция) Т1/2 составляет, в среднем, 33 ч (21 - 54 ч), а среднее значение общего плазматического КО - 26 л/ч (12 - 47 л/ч). У здоровых пожилых добровольцев (возраст 65 лет и старше) Т1/2 удлиняется до 51,8 ч, КО снижается до 17,7 л/ч. У женщин по сравнению с мужчинами Т1/2 оланзапина выше (36,7 ч против 32,3 ч), а КО ниже (18,9 мл против 27,3 л/ч). У некурящих мужчин и женщин по сравнению с курящими Т1/2 увеличивается (38,6 ч против 30,4 ч), а КО снижается (18,6 л/ч против 27,7 л/ч).
Однако степень изменений Т1/2 и общего плазматического КО в зависимости от пола, возраста, пристрастия к курению значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.
Достоверных различий между средними значениями Тш и КО у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.
У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени Т1/2 выше (48,8 ч), а КО ниже (14,1 л/ч), чем у некурящих без нарушений функции печени (Т1/2 39,3 ч., КО 18 л/ч).
У лиц старше 65 лет Т1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной. В исследованиях с участием лиц европейской, японской и китайской популяций различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Показания к применению

• Шизофрения: лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия;


• биполярное аффективное расстройство: лечение острых маниакальных или смешанных эпизодов;


• для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярным аффективным расстройством, у которых оланзапин был эффективен в лечении маниакальной фазы.

С осторожностью
Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о наступившей или планируемой беременности во время терапии препаратом Оланзапин -Тева. В связи с ограниченным опытом применения оланзапина при беременности препарат Оланзапин -Тева следует применять для лечения беременных женщин только в том случае, когда потенциальная польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Оланзапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Оланзапин -Тева грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
При шизофрении
Для лечения острого маниакального эпизода при биполярном аффективном расстройстве рекомендуемая начальная доза - 15 мг 1 раз в сутки (при применении в качестве монотерапии) или 10 мг 1 раз в сутки (при применении комбинаций с препаратами лития или вальпроевой кислотой).
Для предупреждения рецидивов биполярного аффективного расстройства рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки.
При лечении шизофрении, острого маниакального эпизода при биполярном аффективном расстройстве и для предупреждения рецидивов биполярного аффективного расстройства дозы оланзапина подбираются индивидуально в зависимости от клинического статуса пациента и варьируют в диапазоне 5-20 мг 1 раз в сутки. Увеличение дозы выше стандартной (15 мг 1 раз в сутки) рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.
Уменьшение начальной дозы рекомендуется у пациентов с комбинацией факторов(пациенты женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут способствовать замедлению метаболизма оланзапина.
Пациентам пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат применяют в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки.

Побочное действие
Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%: часто - не менее 1% , но менее 10%; нечасто - не менее 0,1% , но менее 1%: редко - не менее 0.01%, но менее 0,1%: очень редко - не менее 0,01%, включая единичные сообщения.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия; редко - лейкопения; очень редко - тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны обмена веществ: очень часто - увеличение массы тела; часто - увеличение аппетита; неизвестная частота - развитие или обострение сахарного диабета, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, в том числе с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия, нарушение походки (у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа); редко - экстрапирамидные нарушения (в основном при применении высоких доз); очень редко - потливость, бессонница, тремор, тревожность, тошнота; неизвестная частота - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), дистония (включая окулогирный криз), поздняя дискинезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - брадикардия, удлинение интервала QT; неизвестная частота – желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков; внезапная смерть, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.
Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, запор (м-холиноблокирующий эффект); очень редко - гепатит (в том числе гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный), панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - реакция фотосенсибилизации; редко -кожная сыпь; очень редко - алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - рабдомиолиз.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - недержание мочи; очень редко - приапизм, задержка мочеиспускания.
Лабораторных показатели: очень часто - увеличение концентрации пролактина в плазме крови*; часто - повышение концентрации глюкозы, холестерола и триглицеридов в плазме крови, глюкозурия, транзиторное повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)); нечасто -повышение активности креатинфосфокиназы (КФК); очень редко - повышение активности щелочной фосфатазы и концентрации общего билирубина.
* Увеличение концентрации пролактина в плазме крови - слабо выраженное, имеющее преходящий характер (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, возможно связанные с приемом оланзапина (т.е. аменорея, галакторея, увеличение молочных желез у женщин, гинекомастия у мужчин), отмечались редко. Сексуальная дисфункция, возможно связанная с применением оланзапина (эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и женщин) наблюдалась часто. У большинства пациентов нормализация концентрации пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.
Прочие: часто - астения, усталость, периферические отеки; неизвестная частота - гипотермия, синдром «отмены» (повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота, рвота).
Особые группы пациентов
У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией: очень часто -цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом, нарушение походки и падения; часто - недержание мочи и пневмония.
У пациентов с психозом, индуцированным приемом лекарственного препарата (агониста дофаминовых рецепторов) для лечения болезни Паркинсона: очень часто - усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации.
У пациентов с биполярной манией, принимающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или валъпроевой кислотой: очень часто - увеличение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение аппетита, тремор; часто - расстройство речи.
Передозировка
Симптомы: тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства и нарушение сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы), делирий, судороги, ЗНС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, желудочковая тахикардия (менее 2% случаев передозировки), остановка сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.
Лечение: специфического антидота не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (т.е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая коррекцию артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, т.к. стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.
Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его Cmax на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.
Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.
Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магнийсодержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.
На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия. Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.
Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется. Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

Особые указания
Злокачественный нейролептический синдром. При применении любых нейролептиков, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (тахикардия, нестабильный пульс или артериальное давление, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение концентрации сывороточной КФК, миоглобинурию (симптом рабдомиолиза) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
Болезнь Паркинсона. Применение препарата Оланзапин -Тева не рекомендовано для лечения психоза при болезни Паркинсона, вызванного применением агонистов дофаминовых рецепторов, в связи с тем, что могут усилиться симптомы паркинсонизма и галлюцинации. Эффективность применения оланзапина для лечения психотических симптомов в этом случае не превосходит применение плацебо.
Психозы, связанные с деменцией, и/или нарушения поведения. Препарат Оланзапин -Тева не рекомендован для применения у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией и/или с нарушениями поведения, в связи с тем, что в данной группе пациентов отмечено увеличение сообщений о риске развития цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки) и летального исхода. Выявлено, что высокая смертность не имела связи с дозой оланзапина или продолжительностью лечения оланзапином. Факторами риска, которые могли предрасполагать к увеличению смертности пациентов в этой популяции, являлись возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недоедание, обезвоживание, заболевания легких (пневмония с/без аспирации) или одновременное применение бензодиазепинов. Дополнительно выявлено, что все пациенты, у которых были зарегистрированы цереброваскулярные нарушения, как и в группе пациентов, принимающих оланзапин, так и в группе плацебо, страдали сосудистой деменцией или деменцией смешанного типа. Эффективность оланзапина в данной группе пациентов не была определена.
Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета. В отдельных случаях при применении оланзапина может развиться гипергликемия, сахарный диабет, обострение ранее существовавшего диабета, диабетический кетоацидоз и диабетическая кома, в том числе с летальным исходом. Как сообщалось, увеличение массы тела пациента может быть предрасполагающим фактором для развития этих побочных эффектов. Необходимо во время применения препарата Оланзапин -Тева у пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета соблюдать осторожность и контролировать проявление признаков гипергликемии (полидипсия, полиурия, повышение аппетита, слабость), а также регулярно контролировать массу тела пациента и концентрацию глюкозы в плазме крови.
Изменение концентрации липидов. Изменения концентрации липидов в плазме крови при лечении препаратом Оланзапин -Тева необходимо контролировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушения обмена липидов.
М-холиноблокирующий эффект. Терапия оланзапином может сопровождаться побочными реакциями, связанными с проявлением м-холиноблокирующего эффекта. Клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов с клинически значимой доброкачественной гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и другими подобными состояниями.
Функция печени. Транзиторное бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) наиболее часто отмечалось в начале лечения оланзапином. Следует соблюдать осторожность у пациентов с исходно повышенной активностью АЛТ и/или ACT, у пациентов с печеночной недостаточностью, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае развития гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанной этиологии) препарат Оланзапин -Тева следует отменить.
Нейтропения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низким числом лейкоцитов и/или нейтрофилов, связанное с любыми причинами, в том числе с приемом лекарственных препаратов, которые вызывают нейтропению, угнетением функции костного мозга, обусловленную сопутствующими заболеваниями, радио- или химиотерапией в анамнезе, а также гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения, как правило, возникает при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты. Применение оланзапина у пациентов с клозапин-зависимой неитропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
Синдром отмены. При резком прекращении приема препарата Оланзапин -Тева в отдельных случаях может развиться состояние, сопровождающееся остро возникшими симптомами: повышенная потливость, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота. Удлинение интервала QT. В ходе клинических исследований у пациентов, принимающих оланзапин, по сравнению с пациентами группы плацебо, наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QTc (интервал QT, скорректированный по Фридерицию; удлинение интервала QTcF не менее 500 мс у пациентов с исходным QTcF менее 500 мс), которое не ассоциировалось с какими-либо эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако, как и при приеме других антипсихотических препаратов, при приеме препарата Оланзапин -Тева следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT, особенно в пожилом возрасте, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, при застойной сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, гипокалиемии или гипомагниемии. Во время лечения оланзапином следует проводить периодический контроль электрокардиограммы.
Тромбоэмболия. Сообщалось об отдельных случаях возникновения ВТЭ при приеме оланзапина. Причинно-следственная связь между ВТЭ и приемом оланзапина не установлена. Однако поскольку пациенты с шизофренией, наряду с приобретенными факторами риска развития ВТЭ, могут иметь все другие возможные факторы риска развития ВТЭ, например, длительная иммобилизация, необходимо выявлять эти факторы риска и проводить профилактические мероприятия ВТЭ.
Судорожный синдром. Препарат Оланзапин -Тева следует с осторожностью применять у пациентов, которые имеют в анамнезе указание на судорожный синдром или факторы риска, которые могут способствовать снижению порога судорожной активности.
Поздняя дискинезия. В сравнительном исследовании лечение оланзапином менее 1 года достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозного лечения, чем лечение галоперидолом. Однако риск развития поздней дискинезии увеличивается при более длительном применении оланзапина. При появлении признаков или симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Оланзапин -Тева или его отмене. Симптомы поздней дискинезии могут временно усилиться или проявиться даже после отмены препарата.
Ортостатическая гипотензия. Вследствие адреноблокирующего действия оланзапин может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией, обмороком в процессе первичного подбора дозы. Наиболее часто ортостатическая гипотензия возникает у пациентов пожилого возраста и при применении других нейролептиков. Развитие этих явлений можно минимизировать более дробным титрованием дозы и началом терапии с минимальной дозы. При применении препарата Оланзапин -Тева следует контролировать артериальное давление, особенно у пациентов старше 65 лет. При возникновении у пациентов тяжёлой ортостатической гипотензии необходимо их предупредить, чтобы они не вставали резко и без посторонней помощи. Внезапная смерть. Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения внезапной смерти, по сравнению со случаями внезапной смерти у пациентов, не применявших нейролептики.
Влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая характер действия препарата на ЦНС, следует с осторожностью применять оланзапин в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.
В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует соблюдать осторожность во время применения препарата Оланзапин -Тева вследствие возможного развития побочных реакций, которые могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг.
Дозировка 5 мг. По 7 таблеток в блистере из ОПА/Ал/ПВХ/алюминиевой фольги. 4 или 5 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
Дозировка 10 мг. По 7 таблеток в блистере из ОПА/Ал/ПВХ/алюминиевой фольги. 1, 4 или 5 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года. Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

N.05.A.H.03 Оланзапин

Распределение. Связь с белками сыворотки - 93% в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл. связывается, в основном, с альбумином и α 1 -гликопротеином. Проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Судорожный синдром

Оланзапин следует осторожно назначать пациентам с судорогами в анамнезе или наличием факторов риска, снижающих порог судорожной готовности. На фоне приема оланзапина судороги регистрировались редко.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях терапия оланзапином достоверно реже сопровождалась частотой развития поздней дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Риск развития поздней дискинезии повышается при увеличении продолжительности терапии. При развитии признаков поздней дискинезии у пациента, принимающего , рекомендуется коррекция дозы. Симптомы дискинезии могут временно нарастать и после отмены препарата.

Общая активность в отношении ЦНС

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина и других лекарственных средств центрального действия и не допускать употребление алкоголя.

Тромбоэмболия

При приеме оланзапина очень редко (менее 0,01%) зарегистрированы случаи развития тромбоэмболий вен. Причинно-следственная связь между терапией оланзапином и тромбозом вен не установлена. Поскольку у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозных тромбозов, следует выявлять все возможные другие факторы (например, иммобилизацию) и принимать профилактические меры.

Внезапная смерть

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая , выявил сходное, зависящее от дозы увеличение риска внезапной смерти в следствие острой сердечной недостаточности. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, находящихся на лечении оланзапином, был увеличен приблизительно в два раза по сравнению с пациентами, которые не применяли нейролептики. В исследовании риск для оланзапина был сопоставим с риском для атипичных нейролептиков, включенных в совокупный анализ.

Длительная терапия препаратом

При длительной терапии оланзапином (до 12 месяцев), с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярными нарушениями, отмечалось увеличение массы тела >7% от исходного (у 39,9% больных). При более длительной терапии (более 48 недель) наблюдались клинически значимые изменения - увеличения массы тела, концентрации глюкозы, общего уровня холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов. У взрослых пациентов, которые завершили 9-12 месячный курс лечения, увеличение средней концентрации глюкозы в крови наблюдалось спустя приблизительно 6 месяцев. Пациентам с факторами риска развития сопутствующих заболеваний, находящихся на длительной терапии оланзапином, необходимо наблюдение у врача специалиста в течение всего курса терапии.

Синдром отмены

При резком прекращении приема оланзапина очень редко (менее 0,01%) возможно развитие следующих симптомов: потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Применение у детей

Оланзапин не рекомендован к применению у детей и подростков до 18 лет, в связи с отсутствием достаточных данных об эффективности и безопасности. В кратковременных исследованиях у пациентов 13 - 17 лет было зарегистрировано более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых, (см. раздел "Побочное действие").

По одному блистеру по 7 таблеток или 14 таблеток или по два блистера по 7 таблеток или по четыре блистера по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Производитель: Синтон Испания, С.Л.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Olanzapine

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021262

Дата регистрации: 20.03.2015 - 20.03.2020

Инструкция

• русский

Торговое название

Оланзапин

Международное непатентованное название

Оланзапин

Лекарственная форма

Таблетки 5мг, 7,5мг и 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - оланзапин 5,00 мг, 7,50 мг, 10 мг

вспомогательные вещества - кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат

Описание

Таблетки светло-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «OPN» и «5» на одной стороне и «bza» на другой стороне (дозировка 5 мг).

Таблетки светло-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «OPN» и «7.5» на одной стороне и «bza» на другой стороне (дозировка 7.5 мг).

Таблетки светло-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «OPN» и «10» на одной стороне и «bza» на другой стороне (дозировка 10 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Психотропные препараты. Нейролептики (Антипсихотики).

Дибензодиазепины и их производные. Оланзапин.

Код АТХ N05AH03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается, и его максимальная концентрация в плазме крови (TCmax) после перорального приема 5-8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.

Связь с белками - 93% в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл.

Оланзапин связывается, в основном, с альбумином и а1-гликопротеином. Проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Метаболизируется в печени, активных метаболитов не образуется, основной циркулирующий метаболит-глюкуронид, не проникает через ГЭБ.

Курение, пол и возраст влияют на период полувыведения (T1/2) и плазменный клиренс. У лиц старше 65 лет T1/2 составляет 51,8 ч и плазменный клиренс-17,5 л/час; у лиц моложе 65 лет-33,8 ч и плазменный клиренс-18,2 л/час. Плазменный клиренс ниже у больных с печеночной недостаточностью, женщин и некурящих в сравнении с соответствующими группами лиц. Тем не менее, степень влияния возраста, пола или курения на клиренс и T1/2 оланзапина незначительна по сравнению с индивидуальной вариабельностью фармакокинетики между отдельными людьми. Выводится преимущественно почками (60%) в виде метаболитов.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-Ы-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил- и 2- гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo , чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом-оланзапином, обладающим способностью проникать через гистогематические барьеры, в т.ч.гематоэнцефалический барьер.

У здоровых добровольцев после перорального приема средний период полувыведения составил 33 часа (21-54 часа для 5-95 %), а средний клиренс оланзапина из плазмы-26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95 %).

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Однако, степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов.

У курящих лиц, с незначительными нарушениями функции печени, клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих, без нарушения функции печени.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с а1-кислым гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на метаболизм оланзапина.

Фармакодинамика

Оланзапин-антипсихотическое средство (нейролептик) с широким фармакологическим спектром действия. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; седативное действие- блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие-блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие-блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Кроме того, оказывает влияние на мускариновые, адренергические, Н1- гистаминовые и некоторые субклассы серотониновых рецепторов.

Оланзапин достоверно снижает продуктивную (бред, галлюцинации) и негативную симптоматику (враждебность, подозрительность, эмоциональный и социальный аутизм) психозов. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.

Установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6; дофаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1-5; адренергическим а1 и гистаминовым Н1- рецепторам. Было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым, дофаминовым и холинергическим рецепторам. При этом оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ2 рецепторов, по сравнению с дофаминовыми D2 рецепторами. Оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверное снижение как продуктивной (бред, галлюцинации и др.), так и негативной симптоматики.

Показания к применению

Препарат показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективно поддерживает улучшение клинической симптоматики при длительном лечении у пациентов с исходной положительной реакцией на препарат. Препарат Оланзапин показан для лечения умеренных или тяжелых эпизодов мании. У пациентов с маниакальными эпизодами при хорошем эффекте терапии оланзапином препарат показан для профилактики рецидивов мании при биполярном расстройстве.

Шизофрения. Оланзапин показан для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии больных шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз. Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении миниакальной фазы.

В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством и для терапии резистентной депрессии у взрослых пациентов).

Способ применения и дозы

Внутрь, один раз в сутки. Так как пища не влияет на всасывание препарата, таблетки Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи. В случае отмены препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Оланзапин можно принимать вне зависимости от приёма пищи, поскольку прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.

Эпизод мании: начальная доза составляет 15 мг в один прием при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов при биполярном расстройстве: рекомендуемая начальная доза препарата в состоянии ремиссии-10 мг в сутки. Для пациентов, уже получающих препарат для лечения эпизода мании, поддерживающая терапия проводится в тех же дозах.

На фоне терапии препаратом Оланзапин в случае развития нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода при необходимости следует увеличить дозу препарата с дополнительным лечением нарушений настроения, в соответствии с клиническими показаниями.

Суточная доза препарата при терапии шизофрении, маниакального эпизода или профилактики рецидивов биполярного расстройства может составлять 5-20 мг/сутки, в зависимости от клинического состояния пациента.

Особые группы пациентов:

У пожилых пациентов снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки) обычно не рекомендуется, но возможно у пациентов старше 65 лет при наличии факторов риска (см. раздел «Особые указания»).

Пациентам с заболеваниями печени и/или почек рекомендовано уменьшение начальной дозы до 5 мг/сут. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по классификации Чайлд-Пью печеночно-клеточной недостаточности у больных циррозом печени) начальная доза составляет 5 мг/сут, возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Женщинам не требуется изменения в дозировании по сравнению с мужчинами. У некурящих пациентов коррекции дозы по сравнению с курящими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») не требуется. При наличии у пациента более одного фактора, способного влиять на всасывание препарата (женский пол, пожилой возраст, некурящий), возможно потребуется снижение начальной дозы. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Острая мания при биполярном расстройстве. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве. Пациентам, принимавшим оланзапин для лечения острой мании, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Оланзапин в комбинации с флуоксетином для лечения биполярной депрессии следует назначать 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг (средняя суточная доза-7,4 мг) и флуоксетина в дозе 25-30 мг (средняя суточная доза-39,3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина.

Оланзапин в комбинации с флуоксетином для лечения резистентной депрессии следует назначать 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозировок как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг.

Общие правила выбора суточной дозы при пероральном приеме для больных определённых групп. Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжёлую почечную недостаточность или печёночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (пациенты женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина.

Побочные действия

По данным клинических исследований, к наиболее часто сообщаемым побочным реакциям (1%) относятся сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, увеличение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотония, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных аминотрансфераз, сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, увеличение уровня щелочной фосфатазы, повышение гамма глутамилтрансферазы, мочевой кислоты и креатинфосфокиназы, отек.

Побочные реакции по всем лекарственным формам препарата, зарегистрированные в клинических исследованиях и/или при постмаркетинговом наблюдении чаще, чем в единичных случаях, перечислены в таблице соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), крайне редко (<1/10000),

частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Очень часто

увеличение веса (≥7% от массы тела) при краткосрочном периоде применения (в среднем около 47 дней)

увеличение веса (≥7%, 15%, 25% от массы тела) при долгосрочном периоде применения (не менее 48 недель)

повышение уровня пролактина в плазме

ортостатическая гипотензия

сонливость

увеличение уровня холестерина ≥6.2 ммоль/л по сравнению с исходным показателем ≥5.17 - <6.2 ммоль/л натощак

увеличение уровня триглицеридов ≥2.26 ммоль/л по сравнению с исходным показателем ≥1.69 - <2.26 ммоль/л

увеличение уровня глюкозы ≥7 ммоль/л по сравнению с исходным показателем ≥5.56 - <7 ммоль/л натощак.

Часто

увеличение веса (≥15% от массы тела) при краткосрочном периоде применения (в среднем около 47 дней)

эозинофилия, лейкопения (включая нейтропению)

транзиторное асимптоматическое повышение печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно на ранних этапах лечения

увеличение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ)

увеличение уровня холестерина ≥6.2 ммоль/л по сравнению с исходным показателем <5.17 ммоль/л натощак.

увеличение уровня триглицеридов ≥2.26 ммоль/л по сравнению с исходным показателем <1.69 ммоль/л

увеличение уровня глюкозы ≥7 ммоль/л по сравнению с исходным показателем <5.56 ммоль/л натощак.

увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы

увеличение уровня мочевой кислоты

увеличение уровня креатинфосфокиназы

глюкозурия

повышенный аппетит

головокружение

акатизия

паркинсонизм

дискинезия

умеренные транзиторные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту

эректильная дисфункция у мужчин, сниженное половое влечение у мужчин и женщин

сыпь, отек (в т.ч. периферический)

астения, усталость, лихорадка

артралгия

Иногда

увеличение веса (≥25% от массы тела) при краткосрочном периоде применения (в среднем около 47 дней)

гиперчувствительность

возникновение или обострение сахарного диабета, иногда связанное с кетоацидозом или комой, включая несколько летальных исходов

судороги при наличии в большинстве случаев приступов в анамнезе или факторов риска развития судорог

дистония (включая движения глазного яблока)

поздняя дискинезия

брадикардия, удлинение интервала QT

вздутие живота

• дизартрия

  реакция фоточувствительности

  носовое кровотечение

  венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен)

  алопеция

недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание

повышение общего билирубина

аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение грудных желез у мужчин

Редко

гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое или смешанное повреждение печени)

тромбоцитопения

гипотермия

злокачественный нейролептический синдром

симптомы отмены

желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть

панкреатит

рабдомиолиз

приапизм

Частота неизвестна

синдром отмены у новорожденных

При длительном применении Оланзапина (не менее 48 недель) количественное соотношение пациентов с клинически значимыми изменениями показателей веса, уровней глюкозы, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП или триглицеридов, увеличивалось с течением времени. У пациентов, закончивших 9 - 12 курсов терапии, темпы роста средней величины уровня глюкозы в крови замедлялись приблизительно через 6 месяцев.

Нежелательные эффекты в особых группах пациентов.

У пожилых пациентов с деменцией зарегистрирована в исследованиях большая частота смертей и цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Очень частыми у этой категории пациентов были нарушения походки и падения. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

Среди пациентов с лекарственными (на фоне приема агонистов дофамина) психозами на фоне болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (> 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (>10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Есть данные о развитии нейтропении (4,1%) на фоне комбинированной терапии с вальпроевой кислотой у пациентов с биполярной манией. У больных с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (>10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частыми (<10% и >1%) расстройство речи. В первые 6 недель комбинированной терапии с литием увеличивается частота развития прибавки веса. Длительная терапия оланзапином (до 12 месяцев) с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством сопровождалась увеличением массы тела.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к оланзапину или другим компонентам препарата

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Период лактации

Редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

С осторожностью:

- почечная недостаточность

- печеночная недостаточность

- гиперплазия предстательной железы

- паралитическая кишечная непроходимость

- закрытоугольная глаукома

- эпилепсия, судорожный синдром в анамнезе

- лейкопения и/или нейтропения различного генез

- миелосупрессия различного генеза, в т.ч. миелопролиферативные заболевания

- гиперэозинофильный синдром

- кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии

- врожденное увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (увеличение корригированного-интервала QT (QTc) на ЭКГ), или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, гипомагниемия)

- пожилой возраст

- одновременный прием других лекарственных средств центрального

действия

- иммобилизация

Беременность

Лекарственные взаимодействия

Потенциальные лекарственные взаимодействия, влияющие на метаболизм оланзапина: оланзапин метаболизируется ферментом CYP1A2, поэтому ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2, могут влиять на фармакокинетические параметры оланзапина.

Индукторы CYP 1 A 2. клиренс оланзапина может быть повышен у курящих пациентов или при одновременном приеме карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина в плазме крови. Рекомендуется клиническое наблюдение, т.к. некоторые случаи требуют повышения дозы препарата.

Ингибиторы CYP 1 A 2. флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2-значительно снижает клиренс оланзапина. Среднее повышение максимальной концентрации (Cmax) оланзапина после приема флувоксамина у некурящих женщин составило 54%, а у курящих мужчин-77%. Среднее увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина в этих категориях пациентов составило соответственно 52% и 108%. У пациентов, принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2 (например,

Лекарственные взаимодействия, влияющие/не влияющие на биодоступность оланзапина. активированный уголь снижает абсорбцию оланзапина при пероральном приеме на 50-60%, поэтому его следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP450), однократная доза магний или алюминий содержащих антацидов или циметидин не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства Оланзапин может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофамина. В условиях in vitro оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). In vivo не было обнаружено угнетения метаболизма следующих активных веществ. трициклические антидепрессанты (CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) и диазепам (CYP3A4 и 2C19).

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг содержания вальпроевой кислоты в плазме показал, что при одновременном назначении с оланзапином изменений доз вальпроевой кислоты не требуется (см. раздел «Побочное действие»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия. Несмотря на то, что

однократная доза алкоголя (45 мг/70 кг) не оказывает фармакокинетического эффекта, прием алкоголя вместе с оланзапином может сопровождаться усилением угнетающего действия на центральную нервную систему.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента цитохрома Р450, проявляющих специфическую

активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина.

Оланзапин не является потенциальным ингибитором изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых изоферментом CYP1A2, не изменяется.

Однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождается подавлением метаболизма следующих лекарственных средств. имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изофермент CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с препаратами лития или биперидином.

На фоне равновесной концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако, приём этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации (Cmax) оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий указанных показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

Флувоксамин, ингибитор CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Cmax оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC (площади под кривой) оланзапина 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином.

В исследованиях in vitro c использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro . Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислоты маловероятно.

Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи.

Однократная доза алюминий-или магнийсодержащих антацидов или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременное применение активированного угля и оланзапина снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.

По данным исследований in vitro c использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.

Особые указания

Имеются очень редкие сообщения о развитии гипергликемии и/или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшаяся развитием кетоацидоза или кетоацидотическая комы, в том числе есть сообщения о нескольких фатальных случаях. В некоторых случаях отмечалось предшествующее декомпенсации увеличение массы тела, которое могло стать предрасполагающим фактором. У пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития этого заболевания рекомендован регулярный клинический контроль и контроль уровня глюкозы крови. При изменении уровня липидов требуется коррекция терапии.

При резком прекращении приема оланзапина очень редко (менее 0,01%) возможно развитие следующих симптомов потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Антихолинергическая активность. Поскольку клинический опыт применения оланзапина у людей с сопутствующими заболеваниями ограничен, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой.

Опыт применения оланзапина у больных с психозами при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Оланзапин не рекомендован для лечения психозов при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Усиливаются симптомы паркинсонизма и галлюцинации. При этом оланзапин по эффективности лечения психозов не превосходил плацебо.

Дофаминергический антагонизм. В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотики (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов.

Оланзапин не рекомендован для лечения психозов и/или поведенческих расстройств при деменции, в связи с повышенной смертностью и увеличением риска цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Увеличение смертности не зависит от дозы оланзапина или длительности терапии. К факторам риска, предрасполагающим к увеличению смертности, относятся. возраст старше 75 лет, дисфагия, седация, недостаточное питание и обезвоживание, заболевания легких (например, пневмония, в т.ч. аспирационная), одновременный прием бензодиазепинов.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт у пожилых пациентов с деменцией. У пожилых людей нечасто наблюдается постуральная артериальная гипотензия. У пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать артериальное давление (AД). Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с установленным увеличением интервала QTc, особенно пожилым, с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Все пациенты с церебро-васкулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития церебро-васкулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай церебро-васкулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, гипертония, курение), а также сопутствующие заболевания по времени связанные с церебро-васкулярными нежелательными явлениями.

При терапии антипсихотиками улучшение клинического состояния пациента наступает в период от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода пациент нуждается в тщательном наблюдении.

Нарушения функции печени. В начале терапии возможно бессимптомное повышение трансаминаз печени ^ЛТ и ACT), отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. У пациентов с изначально повышенными уровнями ACT и/или AЛT, с печеночной недостаточностью и состояниями, потенциально ограничивающими функциональные возможности печени, а также принимающих гепатотоксические лекарственные препараты, следует соблюдать особую осторожность при назначении оланзапина. При повышении AЛT и/или ACT на фоне терапии препаратом рекомендуется медицинское наблюдение за пациентом и, возможно, уменьшение дозы препарата. При диагностировании гепатита (в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного) оланзапин необходимо отменить.

Гематологические изменения. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов лейкопенией и/или нейтропенией любого генеза, миелосупрессией лекарственного генеза, а также на фоне радиационной или химиотерапии, вследствие сопутствующих заболеваний, у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения часто отмечалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты (см. раздел «Побочное действие»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС-потенциально угрожающее жизни состояние, связанное с терапией антипсихотическими средствами (нейролептиками), в т.ч. оланзапином. Клинические проявления ЗНС. лихорадка, ригидность мышц, нарушение сознания, вегетативные нарушения (нестабильный пульс или лабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение, аритмии). Дополнительные симптомы ЗНС. повышение КФК, миоглобинурия (на фоне рабдомиолиза) и острая почечная недостаточность. При развитии симптомов ЗНС, а также повышении температуры тела без видимых причин, необходимо отменить все нейролептики, в т.ч. оланзапин.

Судорожный синдром. Оланзапин следует осторожно назначать пациентам с судорогами в анамнезе или наличием факторов, снижающих порог судорожной готовности. На фоне приема оланзапина судороги регистрировались редко.

Поздняя дискинезия. Терапия оланзапином сопровождалась значительно меньшей частотой развития поздней дискинезии, в сравнении с галоперидолом. Риск развития поздней дискинезии повышается при увеличении продолжительности лечения. При появлении признаков этого состояния у пациента, принимающего оланзапин, следует отменить препарат или уменьшить его дозу. Симптомы дискинезии могут временно нарастать после отмены препарата.

Общая активность в отношении ЦНС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия и не допускать употребление алкоголя.

При приеме оланзапина очень редко (менее 0,01%) зарегистрированы случаи развития тромбоэмболий вен. Причинно-следственная связь между терапией оланзапином и тромбозом вен не установлена. Поскольку у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозных тромбозов, следует выявлять все возможные другие факторы (например, иммобилизацию) и принимать профилактические меры.

Беременность, период лактации

В связи с ограниченным опытом применения препарата у беременных, оланзапин следует применять при беременности, только если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины должны быть проинформированы о необходимости сообщить врачу о наступившей или планируемой беременности на фоне терапии оланзапином. Имеются единичные сообщения о треморе, артериальной гипертонии, летаргии и сонливости у детей, рожденных от матерей, принимавших оланзапин в третьем триместре беременности.

В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется в грудное молоко. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребенком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью на фоне терапии оланзапином.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и особо опасными механизмами

Пациентам, принимающим оланзапин, в период лечения, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы : очень частыми (>10%) при передозировке оланзапином являются тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы, снижение уровня сознания от заторможенности до комы; менее чем в 2% случаев возникают делирий, конвульсии, кома, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, повышение или снижение артериального давления, сердечные аритмии; в очень редких случаях сердечно-легочная недостаточность. Минимальная доза оланзапина при острой передозировке с летальным исходом-450 мг, зарегистрирована максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание)-1500 мг.

Лечение: специфического антидота не существует. Не рекомендуется провоцировать рвоту. Необходимо провести промывание желудка, прием активированного угля (снижает биодоступность оланзапина на 60%), симптоматическое лечение под контролем жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса, поддержание функции дыхания. Не рекомендуется применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметиков с бета-адреномиметической активностью, т.к. последние могут усугубить артериальную гипотензию.

Форма выпуска и упаковка