Иммунотропные средства классификация фармакологическая характеристика. Классификация иммунотропных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИММУНОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ПО ПРОИСХОЖДЕНИЮ

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ТИМУСА

Фармакологическая характеристика иммуномодуляторов костномозгового происхождения

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ЦИТОКИНОВ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ ЦИТОКИНОВ

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЦИТОКИНОВ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ХИМИЧЕСКИ ЧИСТЫХ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

ИНТЕРФЕРОНЫ

ИНТЕРФЕРОНЫ

Характеристика препаратов интерферонов

Побочные и нежелательные эффекты при использовании препаратов интерферона

ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНОВ

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ (ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ) СРЕДСТВА

МЕХАНИЗМ ИММУНОДЕПРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОСТАТИКОВ

ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОСТАТИКОВ

ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

БИОСТИМУЛЯТОРЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ БИОСТИМУЛЯТОРОВ (по происхождению)

Действие биостимуляторов на организм

Средства, влияющие на иммунные процессы (иммунотропные средства)

Иммуностимуляторы - средства, повышающие иммунитет.

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) - средства, которые подавляют иммунную систему).

Иммунотропные средства - это препараты природного, синтетического происхождения или полученные методом генной инженерии, усиливают (иммуностимуляторы) или ослабляют (иммунодепрессанты, иммуносупрессоры) иммунную систему организма.

Иммунная система человека обеспечивает защиту при инфекциях, опухолях, действия токсинов и в известной степени при травмах и включает специфическую и неспецифическую части.

Специфическая иммунная система представлена иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоциты), которые содержатся в вилочковой (вилочковой) железе (тимус), лимфатических узлах, костном мозге и селезенке. Она обеспечивает защиту организма при будущем контакте с микроорганизмами, их токсинами и др.

Неспецифическая иммунная система включает микро- и макрофаги и гуморальные защитные факторы (интерферон, лизоцим и т.п.) и обеспечивает немедленный ответ на вторжение конкретного микроогранизму.

Угнетение иммунной системы усиливает развитие патологического процесса, поскольку защитные механизмы не могут противостоять повреждению; на фоне сниженного иммунитета могут возникать суперинфекции и опухоли.

Примером такого состояния является синдром приобретенного иммунодефицита (СШД).

Повышение иммунного ответа может спровоцировать развитие гипериммунных болезней (автоалергийни и аутоиммунные) и отторжение трансплантатов.

Аутоиммунные расстройства возникают, когда организм вырабатывает антитела не против внешних факторов, а против собственных тканей. Ошибочная реакция может быть направлена на отдельные органы (например, на щитовидную железу - аутоиммунный тиреоидит) или вызвать генерализованное повреждение (миастения, системная красная волчанка, рассеянный склероз и т.д.).

Иммуностимуляторы - средства, повышающие иммунитет

Классификация иммуностимуляторов

Тималин - иммуностимулирующее средство, которое получают С вилочковой железы животных.

Стимулирует реакцию клеточного иммунитета, регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, усиливает фагоцитоз.

Показания к применению: острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, ожоги, трофические язвы, угнетение иммунитета после сеансов лучевой и химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и на фоне других болезней.

Побочные эффекты: аллергические реакции.

Пирогенал - иммуностимулятор, продукт жизнедеятельности микроорганизмов. После его введения повышается температура тела, стимулируется лейкопоэз, подавляется развитие рубцов, улучшается восстановление нервной ткани и др. Активность препарата измеряется в минимальных пирогенных дозах (МПД). 1 МПД - количество вещества ", которая при введении кроликам повышает температуру тела на 0,6 градусов и более.

Показания к применению: стимуляция восстановительных процессов после поражений и заболеваний ЦНС и периферической нервной системы, рассасывания патологических рубцов после ожогов, травм, спаек, в составе комплексной терапии пациентов с тяжелыми и затяжными инфекционными болезнями, хроническими воспалительными болезнями женских половых органов, комплексное лечение сифилиса и аллергических болезней.

Побочные эффекты: головная боль, рвота, боль в пояснице.

Противопоказания: острая лихорадка при любых болезнях, период беременности.

Больным сахарным диабетом и артериальной гипертензией препарат назначают в сниженных дозах и повышают ее постепенно в зависимости от реакции.

Продигиозан - иммуностимулятор бактериального происхождения, стимулирует специфическую и неспецифическую устойчивость организма, активирует образование Т-лимфоцитов и интерферона, функцию коры надпочечников.

Показания к применению: угнетение иммунитета на фоне хронических воспалительных процессов, ожогов, лучевой болезни и тому подобное.

Побочные эффекты: головная боль, боль в пояснице, слабость.

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунную систему

Подавляют иммунную систему цитостатики (см. "Противоопухолевые препараты»), глюкокортикоиды (см. "Гормоны коры надпочечников"), антагонисты пурина (азатиоприн, меркаптопурин).

Азатиоприн (имуран, азамун, азанин, азапрес, имурель, тиоприн) - иммунодепрессант, который обнаруживает цитостатическое действие. В высоких дозах угнетает функцию костного мозга.

Показания к применению: профилактика реакции отторжения трансплантата (пересаженной ткани или органа), тяжелое течение ревматоидного артрита, гепатит, системная красная волчанка и другие коллагенозы.

Побочные эффекты: вторичные инфекции, анемия, лейкопения, тошнота, рвота, боль в суставах и мышцах и тому подобное.

Иммунотропные средства

1. Механизмы иммунного ответа и нарушений иммунитета. Первичные и вторичные иммунодефициты, аутоиммунные реакции, реакции отторжения при пересадке органов и тканей, аллергические реакции.
2. Иммуностимуляторы:

иммуностимуляторы бактериальногопроисхождения – продигиозан, рибомунил, ликопид, имудон;

иммуностимуляторы животного происхождения – тималин, тактивин, миелопид, спленин;

иммуностимуляторы эндогенного происхождения – пентаглобин, сандоглобулин, гамимун Н;

Рекомбинантные цитокины — беталейкин, ронколейкин, интерферон – альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма;

синтетические иммуностимуляторы – имунофан, тимоген, левамизол, циклоферон, амиксин.

Механизм влияния препаратов на иммунитет. Фармакологические свойства. Показания к применению. Особенности режима дозирования препаратов. Побочные эффекты и противопоказания к применению.

1. Иммуносупрессоры:

Циклоспорин, такролимус, пимекролимус, метотрексат, циклофосфамид, базиликсимаб, антилимфоцитарный глобулин, Rh-D- иммуноглобулин, преднизолон, беклометазон , дексаметазон.

Фармакодинамика и фармакокинетика препаратов. Особенности действия на аутоиммунные реакции и реакции отторжения органов и тканей. Показания к применению. Побочные эффекты и противопоказания. Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антиаллергические средства

1. Механизмы возникновения аллергических реакций. Принципы действия антиаллергических средств.
2. Антиаллергические препараты:

— антагонисты Н1- гистаминовых рецепторов или антигистамины –

супрастин, тавегил, фенкарол, терфенадин, лоратадин, эриус, ;

— средства, препятствующие синтезу и высвобождению медиаторов аллергии – преднизолон, беклометазон , флутиказон;

— средства, угнетающие высвобождение медиаторов аллергии – кромолин-натрия, недокромил-натрия, кетотифен.

— антагонисты лейкотриеновых рецепторов – зафирлукаст, монтелукаст, зилеутин.

— средства, препятствующие образованию и выделению медиаторов аллергии и воспаления (глюкокортикостероиды) — преднизолон, будесонид, флутиказон, триамцинолон, дексаметазон. Механизмы антиаллергического действия. Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов. Показания и противопоказания к применению.

1. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций (адреналина гидрохлорид, беклометазон и др.). Механизм действия. Фармакологические эффекты. Показания к применению.

Составить таблицы по фармакологической и клинической эффективности препаратов и оценке безопасности их применения. Включить в таблицы препараты: тимоген, имунофан, миелопид, левамизол, циклофосфамид, циклоспорин, Rh-D-иммуноглобулин, хлоропирамин, лоратадин, недокромил-натрия, беклометазон.

Фармако-клиническая эффективность препаратов

Характеристика безопасности применения препаратов

Выбрать препарат для лечения патологии иммунной системы, выписать в рецепте : левамизол, тимоген, тактивин, миелопид, кромолин-натрий, кетотифен, циклоспорин, хлоропирамин, лоратадин, беклометазон.

Аудиторная работа

1. Выполнить тестовые задания
2. К иммуностимуляторам микробного происхождения относится:

А. Продигиозан Б. Тималин В. Левамизол Г. Пентаглобин Д. Миелопид.

1. К иммуностимуляторам тимического происхождения относится:

А. Миелопид Б. Пентаглобин В. Левамизол Г. Тималин Д. Имунофан

1. Основное показание для назначения тактивина:

А. Профилактика рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей на фоне вторичного иммунодефицита

Б. Лечение инфекций нижних дыхательных путей В. Лечение аутоиммунных заболеваний Г. Профилактика реакции отторжения после пересадки почки Д. Первичный Т-клеточный иммудефицит

1. Основное показание для назначения миелопида:

А. Ожоги, при которых у больного содержание Т-лимфоцитов менее 300 в мкл Б. Вирусные заболевания, при которых содержание Т-лимфоцитов более 800 в мкл В. Ожоги с недостаточностью антителопродукции и лейкопенией Г. Инфекции ЛОР-органов

1. Укажите препарат, обладающий иммуносупрессивными свойствами:

А. Левамизол Б. Индометацин В. Миелопид Г. Циклоспорин Д. Тималин

1. Заполнить таблицы

1. Решить задачи на выбор препарата

З адача №1

Больной К., 38 лет, с диагнозом частые повторные респираторные заболевания. Лабораторные исследования выявили недостаточность Т-клеточного звена иммунитета. Какой препарат предпочтительнее?

З адача №2

Больной Т., 14 лет, с диагнозом частые повторные респираторные заболевания. Лабораторные исследования выявили недостаточность В-клеточного звена иммунитета. Какой препарат предпочтительнее?

1. Тималин 2. Имукин 3. Препараты иммуноглобулинов 4. Миелопид 5. Продигиозан

Задача №3

Больной М., 42 лет, с диагнозом бруцеллез. Лабораторно установлена недостаточность естественного иммунитета и антителопродукции. Какой препарат предпочтительнее?

1. Тималин 2. Имунофан 3. Пентаглобин 4. Миелопид 5. Продигиозан

Задача №4

Больному произведена операция пересадки почек. Укажите препарат для угнетения реакции ее отторжения:

Задача №5

Больному произведена пересадка костного мозга. Укажите препарат для угнетения реакции отторжения:

1. Базиликсимаб 2. Такролимус 3. Циклоспорин 4. Преднизолон 5. Циклофосфамид

З адача №6

Основным показанием к назначению кромолина-натрия является наличие у больного:

1. Аллергического ринита 2. Бронхиальной астмы 3. Рецидивирующей крапивницы 4. Пищевой аллергии.

1. Решить ситуационные задачи на выбор фармакотехнологии для лечения различных форм заболеваний

З адача №7

Выберите технологию профилактического назначения тималина для предупреждения повторных ОРВИ у часто болеющих пациентов:

З адача №8

Выберите технологию назначения левамизола для предупреждения повторных ОРВИ у часто болеющих пациентов:

1. 4-5 инъекций через день 2. 10 инъекций каждый день 3. 15 инъекций каждый день 4. 3 инъекции через день

З адача №9

Выберите технологию назначения тактивина для лечения вторичного иммунодефицита при деструктивной пневмонии:

1. 4-5 инъекций через день 2. 10 инъекций каждый день 3. 15 инъекций каждый день 4. 3 инъекции через день

1. Решить ситуационные задачи на выбор лекарственного средства с учетом состояния органов и систем организма больного, побочных и токсических эффектов лекарств.

З адача №10

Назначение циклоспорина противопоказано при:

1. Патологии сердечно-сосудистой системы 2. Поражеиях печени 3. Бронхиальной астме 4. Аутоиммунных болезнях

Задача №11

Назначение димедрола противопоказано при:

1. Аденоме предстательной железы 2. Глаукоме 3. Бронхиальной астме 4. Язвенной болезни желудка

Иммуномодуляторы.

О Эндогенные:

Пептиды тимуса (тимозин, тималин4, тактивин4, тимоптин\ тимо- ген4 и др.);

Пептиды костного мозга (миелопид4);

Цитокины: ИЛ-2 (ронколейкин4), ИФН-а(3 [реаферон4 (интер­ферон альфа-2Ь), виферон4, роферон4 (интерферон альфа-2а) и др.], ИЛ-1 (бетаферон4), колониестимулирующий фактор (лей- костим4), естественный комплекс цитокинов (суперлимф4) и др.;

Иммуноглобулины внутривенные (пентаглобин4, имбиоглобин^, октагам4, сандоглобулин4® и др.).

о Экзогенные:

Препараты на основе бактерий, вирусов, грибов, растений и т.п. (бронхомунал, рибомунил4, бестим4, имудон4 и др.).

о Синтетические (аналоги эндогенных иммуномодуляторов, иммуно­модуляторы направленного синтеза, известные препараты со свой­ствами иммуномодуляторов): полиоксидоний* (Ы-оксидированное производное полиэтиленпиперазина), ликопид* (глюкозаминил- мурамилдипептид - ГМДП), иммунофан*" (гексопептид: Ащ-а- А$р-Ьу$-Уа1-Туг-Аг§), натрия нуклеинат (производное дрожжевой РНК), синтетические пептиды, полученные на основе миелопептида (фракции МП-1, МП-2, МП-3, МП-4, МП-5, МП-6 и др.).

О Другие: агонисты ТЬК и других рецепторов врожденного имму­нитета, интерфероногены (пирогенал*, продигиозан*, полудан* и др.), витамины (С, А, Д), адаптогены, препараты, содержащие цинк, селен, и многие другие микроэлементы.

Иммуносупрессоры, о Антиметаболиты (торможение синтеза РНК и ДНК вследствие включения в обмен нуклеотидов) - азатиоприн\ метотрексат, 6-меркаптоэтанол. о- Алкилирующие соединения (присоединение алкилирующих групп к ДНК, нарушение репликации) - циклофосфамид, циклофосфан\

Алкалоиды (блок митоза, нарушение цитоскелета опухолевых кле­ток) - винбластин, винкристин.

Антибиотики (связываются с ДНК, образуя стойкий комплекс, вызывают фрагментацию ДНК) - блеомицин, дактиномицин.

Глюкокортикоиды (вызывают множественные эффекты) - предни- золон, дексаметазон и др.

Циклоспорины:

Обратимо блокирующие кальцийзависимый белок кальцийнев- рин - циклоспорин А, сандиммун неорал*;

Обратимо блокирующие кальцийзависимый белок циклофил- лин - такролимус (элидел*);

Рапамицин^.

Антитела и их конструкты (химерные антитела, антитело + токсин, гуманизированные антитела и др.) - анти-СБЗ, анти-С08, анти- СБ40 и др. Антитимоцитарная сыворотка и др. Антитела к ФНО-а, растворимые рецепторы ФНО-а.

Новые подходы к иммунотерапии: генотерапия, трансплантация, цитокинотерапия

Генотерапия как новый подход в иммунотерапии Генная терапия - перспективное направление в лечении иммунодефи­цитов. С помощью специального вектора можно ввести нормальный ген пациенту или перенести нормальный ген в предварительно изолированные от пациента стволовые клетки, а затем провести аутологичную трансплан­тацию этих клеток (таким образом удается добиться приживления клеток
с восстановленной иммунологической функцией). Например, у больных ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы (АДА) присутствует мутация гена АДА в положении 304 (замена лейцина на аргинин), что приводит к инак­тивации фермента. В дефектный по репликации ретровирус встраивают нормальный ген АДА и переносят в клетки костного мозга больного ТКИД, начинающие продуцировать нормальный фермент. Отмечен положитель­ный лечебный эффект от трансфекции нормального гена АДА. Генная тера­пия разработана для некоторых форм ТКИД. Перспективно применение генной терапии и при других иммунодефицитных синдромах.

Трансплантация костного мозга, обогащенного фракцией стволо­вых клеток (из периферической или пуповинной крови). Применяют при ТКИД, в онкогематологии, при апластической анемии, лучевой болезни, отдельных формах аутоиммунной патологии и др. Донорами чаще стано­вятся родственники. Тщательный подбор донора и реципиента осущест­вляют по типированию НЬА и в последнее время по минорным антигенам гистосовместимости (шНА§). Клетки костного мозга вводят внутривенно. До операции пересадки проводят элиминацию Т-клеток у реципиента, а после пересадки для профилактики отторжения или реакции «трансплан­тат против хозяина» назначают иммуносупрессивную терапию (например, цикл оспоринами).

Цитокинотерапия. В лечении могут использовать монопрепараты цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-8, ИЛ-12, КСФ, интерфероны, ТФР-р и др.) для системного применения; топической цитокинотерапии (суперлимф4); антагонисты цитокинов (антагонист рецептора ИЛ-1, растворимые рецеп­торы ФНО-а и др.); антитела против цитокинов или их рецепторов (анти- СБ25, анти-ИЛ-1, анти-ФНО-а).

Вакцины лечебные и профилактические

* Классические (с адъювантами или без них).

Микроорганизмы: убитые и живые, ослабленные.

Ф Фрагменты микроорганизмов, синтетические пептидные эпитопы.

Рекомбинантные формы.

Форсифицированные вакцины.

Природные или синтетические аналоги в комбинации с иммуномо­дуляторами, например вакцина гриппол, состоящая из антигенов вируса гриппа и полиоксидония; комплекс антигена с цитокинами.

ДНК-вакцины. Получение и перенос гена в экспрессионную систему, продуцирующую антиген.

* Вакцины на основе дендритных клеток (ДК): получение фракций ДК путем культивирования гп уНго моноцитов периферической крови нагрузка их антигеном (чаще связанным с опухолью), введение нагру­женных антигеном ДК аутологичному больному.

Классификация иммуномодуляторов (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2005)

» По происхождению.

❖ Микробные.

Естественные (рибомунил4, бронхомунал^, иммудон4, ИРС-19®).

Синтетические (ликопид4).

❖ Тимические.

Естественные (тактивин, тимоптин, тимостимулин®).

Синтетические (тимоген4, имунофан4).

❖ Костномозговые.

Естественные (миелопид4).

Синтетические (серамил^).

Цитокины.

Естественные (суперлимф4).

Рекомбинантные (ронколейкин, беталейкин, лейкомакс®, нейпо- ген4).

Нуклеиновые кислоты.

Естественные (натрия нуклеинат, деринат4).

Синтетические (полудан4).

Растительные (иммунал4).

❖ Химически чистые.

Низкомолекулярные (галавит4, гепон4, глутоксим4, диуцифон*\ аллоферон4).

Высокомолекулярные (полиоксидоний4).

Интерфероны и индукторы интерферона.

Интерфероны.

Естественные (интерферон лейкоцитарный из донорской крови человека).

Рекомбинантные а-2в (реальдирон4, интрон4, бетаферон4, вифе- рон4), а-2а (роферон-А4).

О Индукторы интерферонов (амиксин4, арбидол4, циклоферон4, полу­дан4, неовир4, курантил; полифенолы растительного происхожде­ния мегасин^, кагоцел4, рагосин^, газолидон*7).

В связи с успехами в области биотехнологии и клеточных технологий авторы предлагают и другие варианты классификаций, созданные на осно­ве указанного выше принципа деления препаратов по их происхождению с добавлением вновь разработанных лекарственных средств.

Главные мишени действия иммуномодуляторов

Фармакологическое действие иммуномодуляторов

Микробного происхождения. Мишень - фагоциты. Под действием иммуномодуляторов происходит усиление фагоцитоза и внутрикле­точного киллинга поглощенных бактерий, усиление образования про­воспалительных цитокинов, участвующих в инициации клеточного и
гуморального иммунитета, и, как результат, - усиление синтеза анти­тел и активация антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

Тимического происхождения. Мишень - Т-лимфоциты. Стимуля­ция дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые Т-лимфоциты, нормализация иммунорегуляторного индекса СБ4/СБ8, усиление образования цитокинов. Опосредованно проис­ходит повышение функциональной активности клеток врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, ИК-клеток).

Костномозгового происхождения. Мишень - В-лимфоциты. Усиление митотической активности клеток костного мозга и диффе­ренцировка их в зрелые В-лимфоциты.

Цитокины. Оказывают многогранный эффект на клетки, участвую­щие в воспалении, регенерации, иммунном ответе (врожденном и при­обретенном).

Химически чистые. Воздействуют на все звенья иммунной системы.

Основные механизмы действия иммунотропных средств:

Стимулирование дифференцировки иммунных клеток за счет влияния на систему гемопоэза (колониестимулирующие факторы);

Взаимодействие иммунотропных средств с рецепторами иммунных клеток;

Стимулирование или угнетение секреции цитокинов;

Формирование специфического противоинфекционного иммунитета: активного (вакцины), пассивного (сыворотки, иммуноглобулины);

Заместительная терапия (препараты тимуса);

Сочетанное иммунокорригирующее действие и прямое воздействие на антиген (противовирусное действие).

Опыт использования иммунотропных препаратов в медицинской прак­тике насчитывает несколько десятков лет. За этот период шло накопление информации о клинико-иммунологической эффективности, показаниях и противопоказаниях к их назначению, возможности монотерапии либо сочетания в комплексе с другими лекарственными средствами и т.д. До настоящего времени не сформулированы общепризнанные рекомендации по использованию ряда иммунотропных средств. Более того, активно про­должаются дискуссии по критериям, согласно которым препарат можно считать иммунотропным. В связи с этим при назначении препаратов, воз­действующих на иммунную систему человека, необходимо руководство­ваться принципами применения иммунотропных средств.

Лекция №23. Иммунотропные средства

ИММУНОАКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация иммуноактивных средств:

А: Иммуностимулирующие средства:

I ИС бактериального происхождения

1. Вакцины (BCG, CP)

2. Микробные липополисахариды Гр-отрицательных бактерий (продигиозан, пирогенал и др.
Размещено на реф.рф
)

3. Низкомолекулярные иммунокорректоры

II Препараты животного происхождения

1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги (тималин, тактивин, тимоген, вилозен, миелопид и др.
Размещено на реф.рф
)

2. Интерфероны (альфа, бета͵ гамма)

3. Интерлейкины (ИЛ-2)

III Препараты растительного происхождения

1. Дрожжевые полисахариды (зимозан, декстраны, глюканы)

IV Синтетические иммуноактивные средства

1. Производные пиримидинов (метилурацил, пентоксил, оротовая кислота͵ диуцифон)

2. Производные имидазола (левамизол, дибазол)

3. Микроэлементы (Соединœения Zn, Cu и др.
Размещено на реф.рф
)

V Регуляторные пептиды (тафцин, доларгин)

VI Другие иммуноактивные средства (витамины, адаптогены)

В: Иммуносупрессирующие средства

I Глюкокортикоиды

II Цитостатики

1. Антиметаболиты

а) антогонисты пурина;

б) антогонисты пиримидина;

в) антогонисты аминокислот;

г) антогонисты фолиевой кислоты.

2. Алкилирующие средства

3. Антибиотики

4. Алкалоиды

5. Ферменты и ингибиторы ферментов

Наряду с вышеперичисленными средствами выделяют физические и биологические методы воздействия на иммунитет:

1. Ионизирующее излучение

2. Плазмоферез

3. Дренаж грудного лимфатического протока

4. Антилимфоцитарная сыворотка

5: Моноклональные антитела

Патология иммунных процессов встречается очень часто. По далеко неполным данным - участие, в какой-либо степени, иммунной системы в патогенезе заболеваний внутренних органов доказано для 25% больных, находящихся в терапевтических поликлиниках страны.

Стремительное развитие экспериментальной и клинической иммунологии, углубление знаний о патогенезе иммунных нарушений при различных заболеваниях, определили крайне важно сть разработки методов иммунокоррекции, развития экспериментальной и клинической иммунофармакологии. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, сформировалась особая наука - иммунофармакология, новая медицинская дисциплина, основной задачей которой является выработка фармакологической регуляции нарушенных функций иммунной системы с применением иммуноактивных (иммунотропных) средств. Действие этих средств направлено на нормализацию функций клеток, участвующих в иммунном ответе. Здесь возможна модуляция двух состояний, встречающихся в клинике, а именно иммуносупресии или иммуностимуляции, что существенно зависит от особенностей иммунного ответа больного. В связи с этим возникает проблема проведения оптимальной иммунотерапии, модулирующей иммунитет в клинически крайне важно м направлении. Таким образом главная цель иммунотерапии - направленное воздействие на способность организма больного к иммунному ответу.

Исходя из этого, а также учитывая то, что в клинической практике врача может возникнуть крайне важно сть в проведении как иммуносупрессии, так и иммуностимуляции, - всœе иммуноактивные средства разделœены на иммунодепрессанты и иммуностимуляторы.

Иммуностимуляторами называют, как правило, лекарственные средства, интегрально, в целом увеличивающие гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Ввиду сложности выбора конкретного средства, схемы и продолжительности терапии следует более подробно остановиться на характеристиках и клиническом применении наиболее перспективных иммуностимулирующих препаратов, прошедших опробацию в клинике.

Необходимость стимулирования иммунной системы возникает при развитии вторичных иммунодефицитов, то есть при снижении функции эффекторных клеток иммунной системы, вызванном опухолевым процессом, инфекционными, ревматическими, бронхолегочными заболеваниями, пиелонефритом. что в итоге приводит к хронизации заболевания, развитию оппортунистической инфекции, резистентности к антибактериальному лечению.

Главной особенностью иммуностимуляторов является то, что их действие направлено не на патологический очаг или возбудителя болезни, а на неспецифическую стимуляцию популяций моноцитов (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций).

По типу воздействия существуют два способа усиления иммунного ответа:

1. Активный

2. Пассивный

Активный способ, как и пассивный бывает специфическим и неспецифическим.

Активный специфический способ усиления иммунного ответа включает в себя применение методов оптимизации схемы введения антигена и антигенной модификации.

Активный неспецифический способ усиления иммунного ответа включает в свою очередь использование адьювантов (Фрейнда, БЦЖ, и др.
Размещено на реф.рф
), а также химических и других препаратов.

Пассивный специфический способ усиления иммунного ответа включает использование специфических антител, в т.ч. моноклональных антител.

Пассивный неспецифический способ включает введение гамма-глобулина плазмы донора, трансплантацию костного мозга, использование аллогенных препаратов (тимических факторов, лимфокинов).

Поскольку в клинических условиях существуют определœенные ограничения, основным подходом к иммунокоррекции является неспецифическая терапия.

Сегодня количество иммуностимулирующих средств, используемых в клинике, достаточно велико. Все существующие иммуноактивные средства используются как препараты патогенетической терапии, способные влиять на различные звенья иммунного ответа͵ а потому эти средства можно рассматривать как гомеостатические агенты.

По химической структуре, способу получения, механизму действия эти средства представляют разнородную группу, в связи с этим единой классификации не существует. Наиболее удобной представляется классификация иммуностимуляторов по происхождению:

1. ИС бактериального происхождения

2. ИС животного происхождения

3. ИС растительного происхождения

4. Синтетические ИС различной химической структуры

5. Регуляторные пептиды

6. Другие иммуноактивные средства

Иммуностимуляторы бактериального происхождения включают в себя вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры.

Кроме индукции специфического иммунного ответа͵ всœе вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. Наиболее изучены вакцины БЦЖ (содержащая непатогенную бациллу Кальметта-Герена) и СР (Corynobacterium parvum) - псевдодифтероидные бактерии. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация В-лимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.

В клинической практике вацкины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя. Обычно начало такой терапии должно на неделю опережать другие методы лечения. Для введения БЦЖ, к примеру, можно использовать следующую схему: за 7 суток до операции, через 14 суток после нее и далее 2 раз в месяц в течение двух лет.

Побочные эффекты включают множество осложнений местного и системного характера:

Изъязвление в месте введения;

Длительная персистенция микобактерий в месте введения;

Регионарная лимфоаденопатия;

Боли в сердце;

Коллапс;

Лейкотромбоцитопения;

Синдром ДВС;

Гепатит;

При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции.

Наиболее серьезная опасность при применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.

В связи с этими осложнениями, их высокой частотой, вакцины как иммуностимуляторы находят всœе меньшее применение.

Бактериальные (микробные) липополисахариды

Частота использования бактериальных липополисахаридов в клинике стремительно нарастает. Особенно интенсивно используются ЛПС грамнегативных бактерий. ЛПС представляют из себяструктурные компаненты бактериальной стенки. Наиболее часто используют продигиозан, получаемый из Bac. prodigiosum и пирогенал, получаемый из Pseudomonas auroginosa. Оба препарата повышают устойчивость к инфекции, что достигается в первую очередь стимуляцией неспецифических факторов защиты. Препараты также увеличивают число лейкоцитов и макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность, активность лизосомальных ферментов, продукцию интерлейкина-1. Вероятно в связи с этим ЛПС являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и индукторами интерферонов, и в отсутствии последних могут использоваться как их индукторы.

Продигиозан (Sol. Prodigiosanum; по 1 мл 0,005% раствора) вводится внутримышечно. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 5-0, 6 мл, детям 0, 2-0, 4 мл. Вводят с интервалом 4-7 дней. Курс лечения - 3-6 иньекций.

Пирогенал (Pyrogenalum в амп. по 1 мл (100; 250; 500; 1000 МПДминимальных пирогенных доз)) Доза препарата подбирается индивидуально каждому больному. Вводят внутримышечно однократно в сутки (через день). Начальная доза 25-50 МПД, температура тела при этом повышается до 37, 5-38 градусов. Либо вводят по 50 МПД, ежедневно увеличивая дозу на 50 МПД доведя до 400-500 МПД затем постепенно уменьшают ее по 50 МПД. Курс лечения до 10-30 иньекций, всœего 2-3 курса с перерывом не менее 2-3 месяцев.

Показания к применению:

При затяжных пневмониях,

Некоторые варианты туберкулеза легких,

Хронический остиомиелит,

Для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме),

Для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).

Пирогенал показан также:

Для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС,

Для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни,

При псориазе, эпидимите, простатите,

При некоторых упорных дерматитах (крапивница),

При хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (долгое вяло текущее воспаление придатков),

Как дополнительное средство в комплексной терапии сифилиса.

Среди побочных эффектов отмечаются:

Лейкопения

Обострение хронических заболеваний кишечника, поносы.

Продигиозан противопоказан при инфаркте миокарда, центральных нарушениях: озноб, головная боль, лихорадка, боль в суставах и пояснице.

Низкомолекулярные иммунокорректоры

Это принципиально новый класс имунностимулирующих препаратов бактериального происхождения. Это пептиды с небольшой молекулярной массой. Известны много препаратов: бестатин, амастатин, ферфенецин, мурамилдипептид, биостим и др.
Размещено на реф.рф
Многие из них находятся на стадии клинического испытания.

Наиболее изучен бестатин, который особенно хорошо показал себя при лечении больных с ревматоидным артритом.

Во Франции в 1975 году получен низкомолекулярный пептид - мурамилдипептид (МДП), представляющий собой минимальный структурный компонент клеточной стенки микобактерий (сочетание пептида и полисахарида).

В клинике сейчас широко используется биостим - очень активный гликопротеид, выделœенный из Klebsiellae pneumoniae. Это поликлональный В-лимфоцитарный активатор, индуцирует продукцию макрофагами интерлейкина-1 активирует продукцию нуклеиновых кислот, повышает макрофагальную цитотоксичность, увеличивает активность клеточных факторов неспецифической защиты.

Показан больным с бронхо-легочной патологией. Иммуностимулирующий эффект биостима достигается введением дозы 1-2 мг/сут. Действие стойкое, длительность - 3 месяца после прекращения введения препарата.

Побочных эффектов практически нет.

Говоря о иммуностимуляторах бактериального, но не корпускулярного происхождения в целом, следует выделить три базовых этапа, а по сути три поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения:

Создание очищенных бактериальных лизатов, они обладают специфическими свойствами вакцин и являются неспецифическими иммуностимуляторами. Лучшим представителœем этого поколения является препарат Бронхомунал (Bronchomunalum; капсулы по 0, 007; 0, 0035) лизат восьми наиболее патогенных бактерий. Оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, повышает число макрофагов в перитонеальной жидкости, а также число лимфоцитов и антител. Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При приеме бронхомунала возможны побочные эффекты в виде диспепсий и аллергических реакций. Основной недостаток данного поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения в слабой и нестойкой активности.

Создание фракций клеточных оболочек бактерий, которые оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, но не обладают свойствами вакцин, то есть не вызывают образование специфических антител.

Сочетание бактериальных рибосом и фракций клеточных оболочек представляет собой препараты нового поколения. Типичным представителœем его является Рибомунал (Ribomunalum; в таб. по 0,00025 и аэрозоль 10 мл) - препарат, содержащий рибосомы 4 базовых возбудителœей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes A, Haemophillus influenzae) и мембранные протеогликаны Klebsiella pneumoniae. Используется в качестве вакцины для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффект достигается путем повышения активности натуральных киллеров, В-лимфоцитов, повышения уровня ИЛ-1, ИЛ-6, альфа-интерферона, секреторного иммуноглобулина А, а также путем повышения активности В-лимфоцитов и образования специфических сывороточных антител к 4 рибосомальным антигенам. Существует определœенный режим приема препарата: по 3 таблетки утром в течение 4 дней в неделю на протяжении 3 недель, а затем в течение

4 дней в месяц на протяжении 5 месяцев; подкожно: вводят 1 раз в неделю в течение 5 недель, а затем 1 раз в месяц на протяжении 5 месяцев.

Препарат снижает число обострений, длительность эпизодов инфекций, частоту назначения антибиотиков (на 70%) и вызывает повышение гуморального ответа.

Наибольшая эффективность препарата проявляется при его парентеральном введении.

При подкожном введении возможны местные реакции, а при ингаляционном - переходящий ринит.

Иммуноактивные препараты животного происхождения

Данная группа является наиболее широко и часто используемой. Наибольший интерес в ней представляют:

1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги;

2. Новая группа стимуляторов В-лимфоцитов:

Интерфероны;

Интерлейкины.

Препараты тимуса

С каждым годом увеличивается число соединœений, получаемых из тимуса и различающихся по химическому составу, биологическим свойствам. Действие их таково, что в итоге происходит индукция созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов, обеспечивается дифференцировка и пролиферация зрелых Т-клеток, экспрессия на них рецепторов, также происходит усиление противоопухолевой резистентности и стимуляция репарационных процессов.

Наиболее часто в клинике применяются следующие препраты вилочковой желœезы:

Тималин;

Тимоген;

Тактивин;

Вилозен;

Тимоптин.

Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделœенных из тимуса крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах в виде лиофилизированного порошка.

Применяется в качестве иммуностимулятора при:

Заболеваниях, сопровождающихся понижениемклеточного иммунитета;

При острых и хонических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях;

При ожоговой болезни;

При трофических язвах;

При угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.

Вводят препрат внутримышечно по 10-30 мг ежедневнов течение 5-20 дней. При крайне важно сти курс повторяют через 2-3 месяца.

Аналогичный препарат - тимоптин (в отличие от тималина не действует на В-клетки).

Тактивин - также имеет гетерогенный состав, то есть состоит из нескольких термостабильных фракций. Является более активным нежели тималин. Обладает следующим действием:

Восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных с их низким содержанием (особенно Т-супрессорного звена);

Повышает активность натуральных киллеров, а также киллерную активность лимфоцитов;

В низких дозах стимулирует синтез интерферонов.

Тимоген (в виде раствора для иньекций и раствора для инстилляции в нос) - еще более очищенный и более активный препарат. Возможно получение его синтетическим путем. Значительно превосходит по активности тактивин.

Хороший эффект при приеме перечисленных препаратов достигается при:

Терапии больных ревматоидным артритом;

При ювенильном ревматоидном артрите;

При рецидивирующем герепетическом поражении;

У детей с лимфопролиферативными заболеваниями;

У больных с первичным иммунодефицитом;

При кожно-слизистом кандидозе.

Существенным условием успешного использования препаратов тимуса является изначально измененные показатели функции Т-лимфоцитов.

Вилозен - небелковый низкомолекулярный экстракт тимуса крупного рогатого скота - стимулирует у людей пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, подавляет образование реагинов и развитие ГЗТ. Наилучший эффект достигается при лечении больных аллергическим ринитом, риносинуситом, поллинозами.

Препараты тимуса, по сути являсь факторами центрального органа клеточного иммунитета͵ коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма.

В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На базе низкомолекулярных пептидов, выделœенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета.

Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие.

Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всœего при:

Гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинœемия, миелома);

Заболеваниях сопровождающихся потерей белка;

Ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии;

Бронхолегочных заболеваниях.

Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов.

Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 иньекции через день, повторные 2 курса через 10 дней.

Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов.

Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в какой-либо степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за данный феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток:

известно три типа интерферонов:

JFN-альфа - из В-лимфоцитов;

JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов;

JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.

Сегодня всœе три типа бывают получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии.

ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов.

Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всœех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом, ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия.

Медицинские препраты ИФ по составу делятся на альфа, бета и гамма, а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение).

I Природные интерфероны:

Альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия);

Бета- фероны - торайферон (Япония).

II Рекомбинантные интерфероны:

Альфа-2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария);

Альфа-2В - интрон-А (США), инрек (Куба);

Альфа-2С - берофер (Австрия);

Бета - бетасерон (США), фрон (Германия);

Гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).

Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы:

1. Вирусные инфекции:

Наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения;

Менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты;

Еще менее изучены грипп и др.
Размещено на реф.рф
респираторные заболевания.

2. Онкологические заболевания:

Волосатоклеточный лейкоз;

Ювенильная папиллома;

Саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание);

Меланома;

Неходжкинские лимфомы.

Важным приемуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты: анорексия, тошнота͵ рвота͵ диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний.

Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез ИЛ создают вместе с ними цитокиновую сеть.

В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ1-8) имеющих определœенные эффекты:

ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов;

ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д.

Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2:

Существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов.

С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота͵ диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинœемия, - идет выработка схем лечения, осуществляется подбор доз.

Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителœем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов.

Основные эффекты:

Стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови;

Быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки);

Ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга;

Обладает иммунотропной активностью;

Стимулирует рост Т-лимфоцитов;

Специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство).

Препараты растительного происхождения

В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. При этом они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов. Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки.

Дрожжевые полисахариды - прежде всœего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающихпри радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме: в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 иньекций.

Используется также дрожевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности: ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность, а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты.

Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным приемуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.

Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневионии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных.

Препарат применяют по схеме: внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0, 8 г - курсовая доза - до 60 ᴦ.

Синтетические иммуноактивные средства разных групп

1. Производные пиримидина:

Метилурацил, оротовая кислота͵ пентоксил, диуцифон, оксиметацил.

Препараты данной группы по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Помимо этого препараты этой группы стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента.

Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации.

Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях.

2. Производные имидазола:

Левамизол, дибазол.

Левамизол (Levomisolum; в таблетках по 0, 05; 0, 15) или декарис - гетероциклическое соединœение первоначально было разработано как антигельминтный препарат, также доказано усиление им противоинфекционного иммунитета. Левамизол нормализуетмногие функции макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов (супрессоров). На В-клетки препарат прямого действия не оказывает. Отличительной особенностью левамизола является способность его восстанавливать нарушенную функцию иммунитета.

Наиболее эффективно применение данного препарата при следующих состояниях:

Рецидивирующий язвенный стоматит;

Ревматоидный артрит;

Болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ);

Аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит);

Болезнь Крона;

Лимфогранулематоз, саркоидоз;

Дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожно-слизистый кандидоз);

Хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра,

вирусный гепатит, герпес);

Опухолевые процессы.

Ранее левамизол назначали в дозе 100-150 мг/сутки. Новые данные показали, что желаемого эффекта можно достичь при 1-3 разовом введении 150 мг/нед, при этом нежелательные эффекты снижаются.

Среди побочных эффектов (частота 60-75%) отмечают следующие:

Гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%;

Индивидуальная непереносимость (тошнота͵ снижение аппетита͵ рвота) - до 15%;

Аллергические реакции - до 20% случаев.

Дибазол - производное имидазола, в основном используемое как спазмолитик и антигипертензивное средство, но обладающее иммуностимулирующим действием путем увеличения синтеза нуклеиновых кислот, белков. Таким образом препарат стимулирует продукцию антител, усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, макрофагов, улучшает синтез интерферона, но действует медленно, в связи с этим используется для профилактики инфекционных заболеваний (грипп, ОРВИ). С этой целью дибазол принимают 1 раз в день ежедневно в течение 3-4 недель.

Существует ряд противопоказаний к применению, таковыми являются тяжелые заболевания печени и почек, а также беременность.

Регуляторные пептиды

Практическое использование регуляторных пептидов дает возможность наиболее физиологически и целœенаправлено воздействовть на организм, в т.ч. на иммунную систему.

Наиболее всœесторонне изучен Тафцин - тетрапептид из участка тяжелой цепи иммуноглобулина-G. Он стимулирует выработку антител, повышает активность макрофагов, цитотоксичесих Т-лимфоцитов, натуральных ктллеров. В клинике тафцин используется с целью стимуляции противоопухолевой активности.

Из группы олигопептидов интерес представляет Доларгин (Dolarginum; порошок в амп. или во флак. по 1 мг - разводят в 1 мл физ. раствора; по 1 мг 1-2 раза в день, 15-20 дней) - синтетический аналог энкефалинов (биологически активные вещества класса эндогенных опиоидных пептидов, выделœены в 1975 году).

Доларгин применятся как противоязвенный препарат, но как показали исследования, он обладает положительным действием на иммунную систему, причем более мощным чем циметидин.

Доларгин нормализует пролиферативный ответ лимфоцитов больных ревматическими заболеваниями, стимулирует активность нуклеиновых кислот; в целом стимулирует заживление ран, снижает экзокринную функцию поджелудочной желœезы.

Группа регуляторных пептидов имеет большие перспективы на рынке иммунноактивных препаратов.

Для выбора избирательной иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций с последующий формулировкой иммунологического диагноза и выбором иммуноактивных средств селœективного действия.

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинœетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначного ответа на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата͵ схем и продолжительности лечения.

При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующимим объективными предпосылками:

Структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в базе индивидуализации лечения;

Типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях.

Таким образом у больных у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картинœе обнаруживаются различия в изменении функций иммунной системы, патогенетическая разнородность заболеваний.

В связи сразнородностью патогенетических расстройств в системе иммунитета целœесособразно выделœение клинико иммунологических вриантов болезни для избирательной иммуноактивной терапии. До настоящего времени нет единой классификации иммуностимулирующих средств.

Так как для клинических врачей делœение иммуноактивных средств по происхождению, способам получения и химической структуре не очень удобно, представляетсяболее удобнойклассификация этих средств по избирательности действия на популяции и субпопуляции моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. При этом попытка такого разделœения осложняется отсутствием селœективности действия существующих иммуноактивных препаратов.

Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременной ингибицией или стимуляцией Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов и эффекторных лимфоцитов. Отсюда вытекают непредсказуемость непредсказуемость конечного эффекта препарата и большой риск нежелательных последствий.

По силе воздействия на клетки иммуностимуляторы также отличаются друг от друга. Так, вакцина BCG и C. parvum больше стимулирует функцию макрофагов и меньше влияют на В- и Т-лимфоциты, Тимомиметики (препараты тимуса, Zn, левамизол), напротив - оказывают большее действие на Т-лимфоциты, чем на макрофаги.

Пиримидиновые производные больше влияют на неспецифические факторы защиты, а миелопиды - на В-лимфоциты.

Кроме того существуют различия в активности влияния препаратов на определœенную популяцию клеток. К примеру действие левамизола на функцию макрофагов слабее, чем вакцины BCG. Эти свойства иммуностимулирующих препаратов бывают положены в основу их классификации по их относительной избирательности формакодинамического эффекта.

Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов:

1. Препараты, приемущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты:

Производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота);

Ретиноиды.

2. Препараты, приемущественно стимулирующие моноциты и макрофаги:

Нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги;

Вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды;

Липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан).

3. Препараты, приемущественно стимулирующие Т-лимфоциты:

Соединœения имидазола (левамизол, дибазол, иммунитиол);

Препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен);

Препараты Zn; - лобензарит Na;

Интерлейкин-2 - тиобутарит.

4. Препараты, приемущественно стимулирующие В-лимфоциты:

Миелопиды (В-активин);

Олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин);

Низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин, форфеницин).

5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры:

Интерфероны;

Противовирусные препараты (изопринозин, тилорон).

Несмотря на определœенную условность предложенной классификации, это разделœение крайне важно, так как позволяет назначать препараты на базе не клинического, а иммунологического диагноза. Отсутствие препаратов селœективного действия значительно затрудняет разработку методов комбинированной иммуностимуляции.

Таким образом для индивидуализации иммуноактивной терапии необходимы клинические и имммунологические критерии, прогнозирующие исход лечения.

Лекция №23. Иммунотропные средства - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Лекция №23. Иммунотропные средства" 2017, 2018.