Биохимические изменения в соединительной ткани при старении. Лекция: Биохимические изменения в соединительной ткани в процессе старения и при некоторых патологических состояниях

Министерство здравоохнанения Республики Беларусь

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов

медицинский университет»

Кафедра Общей и клинической биохимии

Реферат на тему:

Изменение соединительной ткани при старении,коллагенозах и заживлении ран

Выполнила:

Студентка 37 группы 2 курса

Лечебного факультета

Минина Е.Г.

Проверил:

Гребенников И.Н.

Витебск, 2011

Введение.

Нарушения обмена веществ и энергии на:

Молекулярном уровне;

Клеточном уровне;

Органном и тканевом уровнях;

Уровне целостного организма.

Неравномерными, разнонаправленными изменениями обмена веществ и энергии - характеризуется старение.

Установление нарушения обмена веществ и энергии.

Лечение болезней обмена веществ и энергии.

Заключение.

Литература.

Введение.

Нарушение обмена веществ и энергии лежат в основе повреждений органов и тканей, ведущих к возникновению болезни . Происходящие при этом изменения в протекании химических реакций сопровождаются большими или меньшими сдвигами в энергообразующих и энергопоглощающих процессах. Различают 4 уровня, на которых могут происходить нарушения обмена веществ и энергии: молекулярный; клеточный; органный и тканевой; целостный организм. Нарушения обмена веществ и энергии на любом из этих уровней могут носить первичный или вторичный характер. Во всех случаях они реализуются на молекулярном уровне, на котором изменения обмена веществ и энергии приводят к патологическим нарушениям функций организма.

Нормальное протекание метаболических реакций на молекулярном уровне обусловлено гармоничным сочетанием процессов катаболизма и анаболизма. При нарушении катаболических процессов прежде всего возникают энергетические трудности, нарушаются регенерация АТФ, а также поступление необходимых для биосинтетических процессов исходных субстратов анаболизма. В свою очередь, первичное или связанное с изменениями процессов катаболизма повреждение анаболических процессов ведет к нарушению воспроизведения функционально важных соединений - ферментов, гормонов и др. Нарушение различных звеньев метаболических цепей неравнозначно по своим последствиям. Наиболее существенные, глубокие патологические изменения катаболизма происходят при повреждении системы биологического окисления при блокаде ферментов тканевого дыхания, гипоксии и др. или повреждении механизмов сопряжения тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (например, разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования при тиреотоксикозе). В этих случаях клетки лишаются основного источника энергии, почти все окислительные реакции катаболизма блокируются или теряют способность аккумулировать освобождающуюся энергию в молекулах АТФ. При ингибировании реакций цикла трикарбоновых кислот выработка энергии в процессе катаболизма сокращается примерно на две трети. При нарушении нормального течения гликолитических процессов (гликолиза, гликогенолиза) организм лишается способностиадаптироваться к гипоксии, что особенно отражается на функционировании мышечной ткани. Нарушение использования углеводов, уникальных метаболических источников энергии в условиях недостатка кислорода, является одной из причин существенного снижения мышечной силы у больных сахарным диабетом. Ослабление гликолитических процессов затрудняет метаболическое использование углеводов, ведет к гипергликемии, переключению биоэнергетики на липидные и белковые субстраты, к угнетению цикла трикарбоновых кислот в результате недостатка щавелево-уксусной кислоты. Возникают условия для накопления недоокисленных метаболитов - кетоновых тел, усиливается распад белков, интенсифицируется глюконеогенез. Развиваются ацетонемия, азотемия, ацидоз .

Рост, развитие и наступающий затем процесс старения сопровождаются значительными изменениями в соединительной ткани. В биохимическом аспекте они сводятся к следующему:

2. Количество основного вещества с возрастом уменьшается, а содержание коллагеновых волокон - увеличивается.

3. Снижается количество поперечных связей в эластине и уменьшается эластичность соединительно-тканных образований.

4. Количество поперечных связей в коллагене, напротив, увеличивается, вследствие чего увеличивается прочность коллагенового волокна и умень-шается доступность его коллагеназе.

5. В процессе старения замедляется интенсивность метаболизма компонентов соединительной ткани.

6. Уменьшается концентрация гидроксипролина в сыворотке крови и суточная экскреция его с мочой.

7. В составе коллагеновых и эластических волокон увеличивается содержание кальция, что ведёт к ригидности некоторых видов соединительной ткани.

8. Количество связанной воды уменьшается, что приводит к снижению тургора тканей.

Структура и функции соединительной ткани могут нарушаться в патологии, в частности, при мукополисахаридозах и коллагенозах.

Мукополисахаридозы - группа тяжёлых наследственных заболеваний, связанных с генетически обусловленным отсутствием одного из ферментов, участвующих в катаболизме ГАГ или протеогликанов, которые при этом накапливаются в лизосомах, что приводит к развитию тяжёлых клинических проявлений. При некоторых видах мукополисахаридозов происходит выделение с мочой нерасщеплённых фрагментов ГАГ. Клиническая симптоматика различных видов мукополисахаридозов имеет свои особенности, но всех их объединяет нарушение умственного и физического развития ребёнка, деформации скелета, помутнение роговицы, нарушение структуры и функций различных соединительнотканных структур, сокращение продолжительности жизни. В настоящее время эти заболевания не поддаются лечению, но они могут быть диагностированы в период беременности путём определения активности соответствующих ферментов в клетках амниотической жидкости.

Коллагенозы - группа заболеваний, при которых повреждаются все структурные компоненты соединительной ткани: клетки, волокна, основное вещество. К коллагенозам относятся ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит. Коллагенозы являются следствием не только генетических нарушений, но и могут иметь приобретённый характер.

Рубцовоизменённая соединительная ткань (рубец) - особый вид соединительной ткани, образующейся в ответ на повреждение любых тканей в результате травмы или воспалительного процесса. В заживающей ране фибробласты интенсивно синтезируют коллаген, неколлагеновые белки, холестерин, триацилглицерины, фосфолипиды, гликозаминогликаны, протеогликаны, гликопротеины. Затем происходит формирование рубцовой ткани, в процессе которого уменьшается количество клеток, почти полностью расщепляются липиды, неколлагеновые белки, протеогликаны, а также избыток коллагена и формируется рубец. Рубец - это плотная соединительная ткань, полностью воспроизводящая конфигурацию дефекта ткани, которую он заполняет. Сформировавшийся рубец состоит, главным образом, из коллагеновых волокон, структура которых не имеет регулярного строения, а также очень небольшого количества нерасщеплённых липидов, гликозаминогликанов, неколлагеновых белков. Коллаген вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов, что способствует образованию защитной плёнки на поверхности раны и её заживлению. Иногда могут формироваться гипертрофические обезображивающие рубцы келлоидного характера, содержащие в своём составе много липидов, ГАГ и продуктов их деградации при пониженном содержании коллагена. Кортикотропный гормон гипофиза, глюкокортикоиды, паратгормон, ионизирующее излучение, стресс, дефицит полноценного белка и витамина С в диете замедляют заживление ран. К гормонам, стимулирующим синтез коллагена и способствующим заживлению ран, относятся соматотропин, тироксин, инсулин, половые гормоны.

Структурная организация межклеточного матрикса. Изменения соединительной ткани при старении, коллагенозах. Роль коллагеназы при заживлении ран. Оксипролинурия

Биология и генетика

Роль коллагеназы при заживлении ран. Коллаген IX типа антипараллельно присоединяется к фибриллам коллагена II типа. Его глобулярный НК4домен основный он не связан с фибриллами коллагена II типа и поэтому к нему может присоединяться такой компонент матрикса как гиалуроновая кислота. Микрофибриллы которые образуются тетрамерами коллагена VI типа присоединяются к фибриллам коллагена II типа и к гиалуроновой кислоте.

Структурная организация межклеточного матрикса. Изменения соединительной ткани при старении, коллагенозах. Роль коллагеназы при заживлении ран. Оксипролинурия.

Как уже говорилось, межклеточный матрикс представляет собой супрамолекулярный комплекс, образованный сложной сетью связанных между собой макромолекул. В организме человека межклеточный матрикс формирует такие высокоспециализированные структуры, как хрящ, сухожилия, базальные мембраны, а также (при вторичном отложении фосфата кальция) кости и зубы. Эти структуры различаются между собой как по молекулярному составу, так и по способам организации основных компонентов (белков и полисахаридов) в различных формах межклеточного матрикса.

Межклеточный матрикс костной и зубной ткани. Костная и зубная ткань - специализированный тип соединительной ткани. Эти ткани выполняют в организме человека следующие важные функции:

1. из костей образуется скелет организма;
2. кости защищают и поддерживают внутренние органы;
3. кости служат местом депонирования кальция и неорганического фосфата;
4. костный мозг входит в состав кроветворной и иммунной систем;
5. зубы как часть жевательного аппарата входят в состав пищеварительной системы;
6. зубы - часть речевого аппарата человека.

Замечательным свойством костей является сочетание в них таких качеств, как высокая прочность на разрыв с очень лёгким весом. Костная и зубная ткань отличаются высокой минерализацией (или кальцификацией) межклеточного матрикса и содержат по массе -50% неорганических соединений, 25% органических компонентов и 25% воды.

Неорганическая часть. В состав костей входит 99% всего кальция организма, 87% фосфора, ~ 60% магния и -25% натрия. Кальций в костях находится в форме минерала гидроксиапатита, примерный состав которого Са10(РО4)6(ОН)2. Гидроксиапатит образует кристаллы, имеющие обычно размер 20 × 5 × 1,5 нм. В костной ткани содержится много микроэлементов, таких как медь, стронций, барий, цинк, фтор и др., которые играют важную роль в обмене веществ в организме. Минеральная часть костей включает также карбонаты, гидроксиды и цитраты. Минеральный состав зуба различен в разных его частях. Твёрдые части зуба (эмаль, дентин и цемент) содержат от 70% (цемент и дентин) до 96 - 97% (эмаль) неорганических веществ. Основную часть этих веществ составляют фосфат кальция, входящий в состав кристаллов гидроксиапатита (75%), а также карбонат и фторид кальция. Мягкие части зуба (пульпа и периодонт) не относят к тканям с высокой степенью минерализации. Пульпа состоит из рыхлой волокнистой соединительной ткани (такая ткань находится практически во всех органах и образует их строму, или каркас), а периодонт образован плотной волокнистой соединительной тканью, которая также входит в состав сухожилий и связок.

Органическая часть. Органические вещества костного матрикса представлены белками, липидами и небольшим количеством протеогликанов. Основной белок костной ткани - коллаген I типа (90 - 95%). Кроме него, в матриксе костей присутствуют такие белки, как коллаген V типа, остеонектин, остеокальцин, так называемые морфогенетические белки кости (BMP) и ферменты - щелочная фосфатаза (в остеобластах) и кислая фосфатаза (в остеокластах). Оба эти фермента служат маркёрами соответствующих клеток костной ткани. Углеводная часть протеогликанов костного матрикса представлена дерматан- и кератансульфатами. Главный компонент органических веществ зубной ткани - коллаген I типа. Углеводы и липиды присутствуют в небольших количествах. Содержание органических веществ в твёрдых частях зуба варьирует от 2% (эмаль) до 30% (дентин и цемент). Содержание органических веществ в мягких частях зуба такое же, как в соответствующих видах соединительной ткани.

Mежклеточный матрикс суставного хряща. Основные компоненты межклеточного хрящевого матрикса - коллаген II типа, агрекан, гиалуроновая кислота и вода. Кроме них, в мат-риксе находятся малые протеогликаны, коллагены VI, IX, XI типов, связывающий белок, другие неколлагеновые белки (фибронектин, анкорин, хрящевой олигомерный белок, хонд-роадгерин), разнообразные ростовые факторы. "Эндоскелет" хрящевого матрикса образован фибриллярной сетью, которая состоит из коллагенов II, IX и XI типов и придаёт хрящу прочность. Коллаген XI типа находится внутри фибрилл, образованных коллагеном II типа, он играет определённую роль в сборке этих фибрилл. Коллаген IX типа антипараллельно присоединяется к фибриллам коллагена II типа. Его глобулярный НК4-домен - основный, он не связан с фибриллами коллагена II типа, и поэтому к нему может присоединяться такой компонент матрикса, как гиалуроновая кислота. Микрофибриллы, которые образуются тетрамерами коллагена VI типа, присоединяются к фибриллам коллагена II типа и к гиалуроновой кислоте. Кроме того, они могут присоединяться к клеткам, поэтому коллаген VI типа называют "мостовой" молекулой между поверхностью клетки и фибриллами коллагена во внеклеточном матриксе. Высокомолекулярные агрегаты, состоящие из агрекана и гиалуроновой кислоты, являются полианионами, так как содержат большое количество кислых групп. Это способствует высокой гидратации хрящевого матрикса и обеспечивает выполнение им рессорных функций. Содержание воды в суставном хряще непостоянно: при нагрузке жидкость вытесняется, пока давление набухания не уравновесит внешнюю нагрузку. Когда нагрузка прекращается, вода вновь возвращается в хрящ. Очень наглядно это проявляется в межпозвоночных дисках. Утром, после ночного сна, на долю воды приходится около 75% массы диска. При внешней нагрузке на диски в течение дня содержание воды уменьшается примерно на 20%. Вследствие того рост человека к вечеру на 1-2 см меньше, чем утром. У космонавтов в условиях невесомости отмечается увеличение роста даже на 5 см. Малые протеогликаны, например, декорин, присоединяются к фибриллам коллагена II типа; они влияют на фибриллогенез, так как ограничивают диаметр этих фибрилл. Важную роль в организации хрящевого межклеточного матрикса играет также фибронек-тин. Биологическое значение этих и других минорных компонентов хрящевого матрикса заключается в том, что они участвуют в сборке и организации высокомолекулярных компонентов межклеточного вещества и в регуляции функции хондроцитов.

Mежклеточный матрикс кожной ткани. Основной организующий компонент матрикса кожной ткани - коллаген VII типа. Пучки фибрилл, образованные димерами этого коллагена, своими С-концами могут присоединяться к lamina densa базальной мембраны (как бы "заякориваться" в ней) и образовывать петли в субэпидермисе. Такие "заякоренные" фибриллы могут соединять lamina densa базальной мембраны с "якорными дисками", которые находятся в более глубоких субэпителиальных слоях и по своему составу похожи на базальные мембраны (содержат коллаген IV типа). "Заякоренные" фибриллы также захватывают фибриллы коллагена I и III типов. Таким способом "заякоренные" фибриллы коллагена VII типа обеспечивают присоединение эпидермиса к дерме.

Базальные мембраны. Базальные мембраны - специализированная форма межклеточного матрикса. Они синтезируются различными клетками: эндотелиальными, эпителиальными, мышечными, нервными, жировыми. Базальные мембраны представляют собой тонкие слои, которые обычно отделяют клетки и клеточные слои от окружающей соединительной ткани. Например, они окружают отдельные мышечные волокна, жировые и шванновские клетки. В таких структурах, как почечные клубочки и лёгочные альвеолы, ба-зальные мембраны расположены между двумя различными слоями клеток и играют роль высокоселективного фильтрационного барьера. С помощью электронной микроскопии выявлена двухслойная структура базальных мембран:lamina mm, которая находится со стороны клеточной мембраны, и lamina densa, которая соединена с подлежащей соединительной тканью. Основными компонентами базальных мембран являются коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфатсодержащие протеогликаны (ГСПГ). Нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, которые организуются в специальную опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. Ламинин взаимодействует практически со всеми структурными компонентами базальных мембран: коллагеном IV типа, нидогеном, ГСПГ.Нидоген формирует с ламинином нековалентно связанный комплекс. Кроме этого, нидоген имеет центр связывания коллагена IV типа и, таким образом, может играть роль "мостовой" молекулы между различными компонентами базальной мембраны.ГСПГ базальных мембран могут образовывать олигомеры, соединяясь концевыми доменами белкового ядра, а также связываться с ламинином и коллагеном IV типа. Базальные мембраны выполняют разнообразные и сложные функции. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу. Большое значение в этом процессе имеет высокий отрицательный заряд протеогликанов, который препятствует прохождению через базальную мембрану других отрицательно заряженных молекул (например, белков), а также отрицательно заряженных эритроцитов. Кроме этого, базальные мембраны играют важную роль в прикреплении и ориентации клеток в пространстве, в процессах эмбрионального развития и тканевой регенерации.

Известны 2 типа коллагеназ:

Тканевая коллагеназа присутствует у человека в различных органах и тканях. В норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробластами и макрофагами. Тканевая коллагеназа - металлозависимый фермент, который содержит Zn2+ в активном центре. В настоящее время известно 4 изоформы этого фермента. Активность коллагеназы зависит от соотношения в межклеточном матриксе её активаторов и ингибиторов. Среди активаторов особую роль играют плазмин, калликреин и катепсин В (см. раздел 14). Тканевая коллагеназа обладает высокой специфичностью, она перерезает тройную спираль коллагена в определённом месте, примерно на 1/4 расстояния от С-конца, между остатками глицина и лейцина (или изолейцина). Образующиеся фрагменты коллагена растворимы в воде, при температуре тела они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протеолитических ферментов. Нарушение катаболизма коллагена ведёт к фиброзу органов и тканей (в основном печени и лёгких). А усиление распада коллагена происходит при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в результате избыточного синтеза коллагеназы при иммунном ответе.

Бактериальная коллагеназа синтезируется некоторыми микроорганизмами. Например,Clostridium histolyticum (возбудитель газовой гангрены) выделяет коллагеназу, расщепляющую пептидную цепь коллагена более чем в 200 местах. Этот фермент гидролизует следующую связь -X-Гли-Про-У- между звеньями X и Гли. Таким образом разрушаются соединительнотканные барьеры в организме человека, что обеспечивает проникновение (или инвазию) этого микроорганизма и способствует возникновению и развитию газовой гангрены. Сам возбудитель не содержит коллагена и поэтому не подвержен действию коллагеназы.

Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена

Согласно наиболее общей оценке морфологические симптомы старости, так же как и клинико-физиологические, по времени, по месту и по степени их развития «не допускают строгой регламентации и не поддаются предвидению». Сказанное отражает одну из принципиальных характеристик старения - его «ассиметричность» относительно различных систем, соответствие принципам гетерохронии (разновременность), гетеротопии (разноместность) и гетерометрии (разномерность). Вместе с тем, если брать организм как таковой, остается справедливым представление о синхронности появления разнообразных признаков старения (оформление фенотипа пожилого и старого человека), что отражает закономерность и целостность соответствующего процесса, его связь с определенным возрастным периодом онтогенеза. Все это было отмечено еще классической геронтологией, в основе формирования представлений которой лидирующая роль принадлежала морфологии.

При анализе морфологических изменений в стареющем организме обнаруживаются признаки практически всех общепатологических процессов, причем на разных структурных уровнях - в макромолекулах и их комплексах, мембранах, органеллах, клетках, тканях, органах и системах.

Наиболее заметны из них атрофические, инволютивные изменения («физиологическая атрофия» - специфический геронтологический термин), альтеративные изменения - разного рода повреждения (дегенеративные и дистрофические изменения, гибель клеток, разрушение и уменьшение количества структурно-функциональных единиц и межклеточных структур), а также адаптивные изменения (регенераторные, гипертрофические, компенсаторные).

Наличие во внешнем облике старых пациентов атрофических изменений, квалифицируемых относительно «старческого комплекса признаков» как ведущих, обращает на себя внимание в определенном возрасте уже при жизни. Они же доминируют в общей картине макроскопических изменений на секции умерших пожилых людей и долгожителей. Атрофические процессы, распространяясь в той или иной мере на все органы и структуры, охватывают кожу и ее придатки, подкожную жировую клетчатку, молочные железы, слизистые оболочки (желудок, кишечник, мочевыводящие пути), костно-суставной аппарат, половые органы, лимфатические узлы, костный мозг, экзокринные и эндокринные железы, нервные образования и др.

Одна из составляющих процесса сенильной (старческой) атрофии - общее уменьшение количества клеток паренхимы органов.

В отличие от несенильной атрофии, наступающей, например, вследствие голодания, при возрастной атрофии на фоне суммарного обеднения клеточными элементами нередко отмечается неравномерный рост объемов клеток. При типичной старческой атрофии не происходит увеличения массы соединительной ткани.

При морфологическом анализе органов и тканей стареющих людей выявляются варианты сочетания инволютивных, деструктивных и адаптивных изменений. При этом за счет последних, как правило, достаточно длительное время обеспечивается уровень адаптации, требуемый для поддержания гомеостаза и осуществления всего комплекса процессов жизнедеятельности, сохраняющего жизнь. Конечно, с возрастом полнота компенсации утрачиваемых функций снижается. Тем не менее продолжительное время морфологическое обеспечение такой компенсации в целом соответствует объему функций, выполняемых органами стареющего живущего человека, особенно при физиологическом течении возрастного процесса.

Функционально (и клинически) это проявляется в прогрессивно нарастающей «старческой недужности» (одряхление организма или «frailty»). Темпы одряхления подвержены индивидуальной вариабильности, что находит отражение в различии морфологических картин, выявляемых в органах и тканях в сравнительных исследованиях. Один из «парадоксов» процесса старения заключается в том, что, с одной стороны, наблюдается разнообразие, в частности, от особи к особи, от индивидуума к индивидууму возрастных морфологических изменений, а с другой - развертывается достаточно стереотипная унифицированная картина финала возрастной перестройки в виде генерализованной атрофии, которая сопровождается потерей структур и дряхлостью.

Современные методы исследования выявляют сложный, многоаспектный, нередко противоречивый по своему конкретному выражению морфологический субстрат возрастной динамики количества (интенсивности) функций на субклеточном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Отношение геронтологов к вкладу в возрастной процесс событий на клеточном уровне морфофункциональной организации до сих пор неоднозначно. Одна группа исследователей ведущую роль отводит изменениям в популяциях пролиферирующих клеток, тогда как другая - изменениям в так называемых постмитотических непролиферирующих клетках, длительность жизни которых сопоставима с продолжительностью жизни организма - для человека десятки и даже более сотни лет. Именно в долгоживущих клетках обнаруживаются признанные цитоморфологические корреляты старения. Что касается изменений со стороны клеток, пролиферирующих в зрелом организме, то старение организма ассоциируют с замедлением темпов и/или прекращением клеточного размножения, а также с исходом в малигнизацию.

В непролиферирующих стареющих клетках накапливаются изменения, которые патологи квалифицируют нередко как сублетальные, что в итоге приводит либо к клеточной гибели, либо к снижению способности клеток адекватно отвечать на функциональные запросы и/или действие повреждающих агентов. В упомянутые выше изменения вовлекаются механизмы, обеспечивающие пластические и энергетические процессы, а также специфические относительно повреждающего внутриклеточные структуры агента (антиоксидантные системы) или более общие (белки теплового шока или, что более точно отражает их функциональный профиль, белки клеточного стресса) цитопротекторные эффекты. С возрастом растет вероятность онкотрансформации клеток, что может иметь в своей основе разные причины - нестабильность клеточных геномов в связи, например, с дисфункцией теломер хромосом, мутациями в супрессорных генах или онкогенах и др.

Возрастным изменениям в той или иной степени подвержено большинство внутриклеточных структур долгоживущих клеток. Известно, что длительность существования некоторых из таких структур меньше продолжительности жизни клетки. Предполагается, что средняя продолжительность жизни митохондрий в печеночных клетках составляет 10 дней. Таким образом, можно говорить, с одной стороны, о старении соответствующих внутриклеточных структур как таковых, а с другой - о состоянии конкретного класса органелл в связи со старением клеток, особенно долгоживущих, например нервных, в стареющем организме.Старение клетки, и это убедительно демонстрирует метод электронной микроскопии, нередко сопровождается изменением ее контуров за счет образования выростов.

Из общеклеточных органелл к категории стареющих относятся митохондрии. Морфологически в старых митохондриях отмечаются набухание, просветление матрикса, различные варианты вакуолизации, разрушение крист. В последнее время обращается внимание на мутации в митохондриальной ДНК, типичным итогом которых является большая или меньшая биоэнергетическая недостаточность клеток, а следовательно, и дефицит функции органов. Так, описана возрастзависимая делеция фрагмента между 8470 и 13549 п. н. (парами нуклеотидов), где расположены гены субъединиц аденозинтрифосфатазы, оксидазного и коэнзим-0-редуктазного комплексов. В целом структура митохондрий становится лабильной, снижается их устойчивость к гипоксическим воздействиям, функционально падает эффективность окислительного фосфорилирования. Изменения со стороны клеточных ядер морфологически часто проявляются в виде их дольчатости. Нередко они становятся гиперхромными.

Функциональный смысл этого до сих пор - предмет дискуссии. Цитогенетический анализ указывает на рост числа хромосомных аб-бераций. По крайней мере для некоторых типов клеток (гепатоциты) характерна возрастная по-липлоидизация. Одним из проявлений старения долгоживущих клеток является обеднение цитоплазмы мембранными структурами. Так, выполненное нами электронномикроскопическое исследование симпатических нейронов старых мышей и крыс выявляет сокращение объемов гранулярного эндоплазматического ретикулума. Соответственно, преобладающей в этих клетках становится субпопуляция свободных полисом. Последнее может свидетельствовать о смещении приоритетов в сторону синтеза так называемых белков «домашнего хозяйства», т. е. предназначенных для внутриклеточного использования и поддержания жизнеспособности собственно клетки.

Уменьшается также ошосительныгй объем структур пластинчатого комплекса Гольджи, который выглядит как совокупность отдельных диктиосом, разбросанных по цитоплазме. Частой находкой при электронномикроскопических наблюдениях являются скопления фибриллярного материала, особенно в некоторых типах долгоживущих клеток, например в нейронах. Одновременно происходит накопление продуктов деградации внутриклеточных структур - остаточных телец. Специфическим признаком старения долго-живущих клеток являются внутрицитоплазматические отложения липофусцина (пигмент изнашивания или старения в терминах классической морфологии). Гранулы липофусцина в цитоплазме гепатоцитов, кардиомиоцитов, нейронов пожилых и старых индивидуумов образуют скопления, приводящие к функционально значимому сокращению рабочего объема клеток. При массивных скоплениях пигмента клетка гибнет. Благодаря тому, что липофус-циновые гранулы имеют желто-коричневую окраску, а их конгломераты объемны, изменяется цвет органов старых людей: бурая атрофия сердца, бурая атрофия печени.

Расположение липофусцина в клетке в основном соответствует очагам внутриклеточного лизиса или локализации аутофагосом. Следовательно, оправдано мнение, что отложения липофусцина - это признак имевших место внутриклеточных альтеративных процессов, протекающих с участием лизосом или непосредственно в цитозоле. Известна точка зрения, согласно которой образование с возрастом внутриклеточных отложений липофусцина следует рассматривать как один из факторов морфогенеза (патоморфоза) клеточного старения. Во всяком случае, эти отложения, как уже отмечалось, существенно сокращают рабочий объем клеток. Липофусцин обычно появляется в тех участках клетки, где имеется непереваренный мембранный материал или липидный детрит, оказавшиеся устойчивыми к ферментативной деградации при воздействии лизосомальных гидролаз. Накопление липофусцина закономерно наблюдается при свободно-радикальных повреждениях клеточных структур. Однако сам по себе пигмент для клеток не токсичен.

Вплоть до настоящего времени нет полной ясности не только относительно происхождения липофусциновых гранул, но и того, не решаются ли с участием липофусцина в специфических условиях, характеризующих стареющие постми-тотические клетки (нейроны, кардиомиоциты), какие-либо позитивные функциональные или цитокомпенсаторные задачи. Замечено, что липофусциногенез усиливается при стрессе и особенно при дистрессе, когда нарушаются корреляции между внутриклеточными, прежде всего окислительно-восстановительными, процессами и образованием аутофагосом. Фокальная аутофагия - частая и типичная реакция клеток на сублетальные повреждения. Предполагается, что она служит одним из механизмов поддержания клеточного гомеостаза в неблагоприятных для жизнедеятельности клеток условиях.
Несколько особняком стоят данные о бесспорно позитивном значении накопления с возрастом (для людей - 50 лет и далее) липофусцина в хрусталике глаза. Известно, что свет, проникающий в глаз, с одной стороны, вызывает формирование зрительных образов и, таким образом, обеспечивает важнейшую функцию - зрение. С другой - он же, особенно в синей и фиолетовой областях спектра, оказывает деструктивное действие на структуры зрительного анализатора. «Возрастное пожелтение» в связи с отложениями в хрусталике липофусцина, выполняющего роль светофильтра, снижает неблагоприятные эффекты света. Отмеченное обстоятельство учитывается в производстве очковой оптики для пожилых.

Выше говорилось, что возрастному процессу присущи явления диспротеиноза, связанного, в частности, с аутоиммунными механизмами. В качестве примера приводился амилоидоз с формированием отложений амилоида внутри клеток. Более частыми находками в цитоплазме стареющих долгоживущих клеток являются отложения липидов.

Высшая степень повреждения клеток, в том числе при старении, - клеточная смерть, в соответствие с современными представлениями, может быть представлена двумя морфологическими вариантами - некрозом и апоптозом. При некрозе наблюдается сочетание дезинтеграционных процессов в ядре и цитоплазме клеток. Одновременно обращают внимание на набухание (онкоз) и дегенерацию плазматической мембраны и внутриклеточных ультраструктур. Если некроз возникает при повреждающих воздействиях, в том числе под влиянием свободных радикалов, то апоптоз типичен для инволютивных процессов. В частности, при старении организма возникают атрофические процессы в органах, функционирование которых регулируется гормонами (предстательная железа, молочная железа).

В условиях возрастного ослабления эндокринного стимулирования развивается атрофия органов с характерными признаками апоптоза. Апоптоз начинается, по-видимому, с изменений ядра: происходят конденсация хроматина, фрагментация внутриядерной ДНК, активация или инактивация специфических функций генетического аппарата клетки. Сами клетки уменьшаются в объеме, сморщиваются, образуются выпячивания, содержащие фрагменты цитоплазмы. Далее ядро и цитоплазма фрагментируются, образуются апоптозные тельца. Важным признаком апоптоза является интактность (сохранность) лизосом и других внутриклеточных органелл. Апоптозные тельца захватываются макрофагами, где происходит их переваривание. По-видимому, роль апоптоза в потере клеток при старении не ограничивается его участием только в процессах физиологической атрофии. Иммуногистохимическими методами установлено, что важную роль апоптоз играет в развитии повреждений при умеренной ишемии, а также при действии неблагоприятных физических и химических факторов. Отличительные черты некроза и апоптоза подробно рассмотрены Т.П. Денисовой и Л.И. Малининой.

По-видимому, старение все же не следует отождествлять с программируемой смертью клеток (апоптозом), поскольку значительное число стареющих клеток долго сохраняют жизнеспособность, теряя лишь способность к репродукции ДНК. Важно другое: при старении наряду с пролиферативной активностью снижается и синтетическая функция клеток, что существенно ограничивает процессы самообновления клеток и тканей, репаративные процессы при повреждениях, адекватную реакцию на стресс. Нарушается регуляция содержания макромоле-кулярных соединений в клетке, особенно это относится к быстрому разрушению дефектных макромолекул и их удалению из клетки.

Важная роль в процессе старения принадлежит стволовым клеткам. Стволовые мезенхимальные клетки костного мозга, например, характеризуются плюрипотентностью. В соответствующих случаях они покидают костный мозг и концентрируются в патологически измененных областях организма (зоны воспаления, инсульта), где выполняют заместительную, организационно-индуцирующую, трофическую (в широком смысле) функции. Допускается, что именно стволовые клетки разного продуктивного потенциала и разной локализации в организме составляют основу физиологической и в ряде ситуаций репаративной регенерации тканей и органов. Есть мнение, что с возрастом количество стволовых клеток уменьшается, что может быть важным звеном морфогенеза инволютивных изменений. Сокращение популяции стволовых клеток следует рассматривать как морфологическую основу ослабления регенераторных процессов у лиц пожилого и старческого возраста.В процессе старения существенно изменяются структурная организация и свойства внеклеточного матрикса, в том числе вследствие посттрансляционной модификации белков и накопления деградированных молекул.

Указанные изменения распространяются на соединительную ткань. Так, в коллагене с возрастом происходит образование межмакромолекулярных ковалент-ных сшивок. В связи с этим он становится менее растворимым, менее доступным для действия коллагеназы, приобретает большую термостабильность, а соединительная ткань теряет присущие ей плотность и элластичность. Продукты неферментативного гликозилирования могут стимулировать макрофаги и другие клетки к выработке протеаз и некоторых цитокинов, играющих важную роль в деструкции тканей. В эксперименте показано, что подавление реакций гликозилирования уменьшает возрастные дегенеративные изменения в соединительной ткани, в частности в стенках сосудов. У больных сахарным диабетом подобные изменения особенно выражены и приводят к микроангиопатиям с нарушениями кровоснабжения тканей в микроциркуляторном звене.

Накопление во внеклеточном матриксе протеогликанов связано с нарушениями протеолитических процессов и с ослаблением кровоснабжения в микроциркуляторном русле органов и тканей стареющих людей. Происходит прогрессирующая дегенерация коллагеновых волокон. Деградированные макромолекулы ухудшают метаболическую ситуацию, пластические процессы и качественные характеристики матрикса. Накопление продуктов неферментативного гликозилирования белков хрусталика и деградация белковых молекул его матрикса лежат в основе развития старческой катаракты.

Представленные выше сведения относятся к общепатологическим процессам, выявляемым при старении организма. Их следует дополнить данными о тканевых и органных изменениях. Кроме того, полезно остановиться на некоторых общих вопросах, важных для полноценной прижизненной и посмертной клинико-анатомической оценки старения, состояния старости, болезней и недугов соответствующего возрастного периода у конкретных людей.

Бесспорно, все органы и системы определенным образом изменяются с возрастом у всех людей, включая и тех, кто дожил без болезней до старческой дряхлости. Столь же очевидно (и это отмечалось выше), что возрастные атрофические изменения различаются по времени возникновения, темпам развития, выраженности в разных органах одного и того же человка, индивидуальным особенностям (влияние возраста, пола, наследственности на регенераторные и инволютивные процессы). Недоучет этого положения может стать причиной заблуждений или даже ошибок в умах и действиях практикующих врачей. В частности, речь идет о достаточно типичной гипердиагностике болезней у пожилых и старых людей, громоздких клинических диагнозах с перечислением впечатляющего списка нозологических единиц.

С другой стороны, существует тенденция объяснять жалобы пожилых пациентов их возрастом, причем с оттенком неизбежности и, следовательно, неподконтрольности этих жалоб. По мере старения у пожилого человека как бы «ожидается» все большее число хронических расстройств и болезней. В такой ситуации при догматическом отношении специалист может априорно отнестись к любому стареющему человеку как к старому, а к любому старому человеку как к заведомо больному. Как показывают клинико-патологоанатомические разборы, отмеченное действительно нередко дезориентирует врача, вследствие чего больной обследуется недостаточно, а основное заболевание или его серьезные осложнения остаются нераспознанными.Старость действительно сопровождается повышенной частотой болезней, но не является их причиной.

Вместе с тем необходимо учитывать влияние ряда хронических болезней на прогрессирова-ние возрастных изменений у лиц молодого и среднего возраста, что в качестве одной из ведущих причин имеет, по-видимому, длительные гипоксические состояния.

Клинико-патологоанатомический анализ убеждает в необходимости дифференцированного отношения к болезням, которые часто обнаруживаются у лиц пожилого и старческого возраста. Перечень «недугов старости», приведенный, в частности, в известной монографии И.В. Давыдовского и отражающий классические представления, включает в себя расстройства памяти и поведения, слабоумие, атонические, паретические, невротические состояния, старческий катар бронхов и другие нарушения. Автор считает специфическим для старости недугом общего значения одряхление (старческий маразм в классической терминологии) - закономерный финал старения.

Таким старым людям, которые не могут существовать без посторонней помощи, присущи пять «гериатрических гигантов»: спутанное сознание, травмы в связи с падениями, малоподвижность или неподвижность, недержание мочи, пролежни. В наше время однако есть основания оценивать состояние старости более оптимистично. Современная медицина выработала подходы и располагает фармакологическими и иными средствами более или менее эффективной коррекции составляющих комплекса «недугов старости». Перед фундаментальной наукой и практической медициной сегодняшнего дня поставлена задача найти средства снижения скорости (темпов) старения.В экономически развитых странах наиболее частыми причинами смерти старых людей, обусловленными патологией, являются болезни сердца и сосудов, злокачественные новообразования, цереброваскулярная патология, в том числе инсульты, грипп, пневмонии.

В настоящее время осознана проблема риска развития патологических проявлений в связи с приемом пожилыми и старыми пациентами лекарств. Клинико-патологоанатомические сопоставления убеждают в необходимости учитывать все многообразие и вариабильность, прежде всего индивидуальную, морфофункциональных возрастных изменений (возрастной фон) при проведении лекарственной терапии. Задача, которую приходится решать, сложна, поскольку она требует комплексной оценки состояния организма пожилого и старого человека. Одновременно должны быть учтены и возможные «нетипичные» клинические проявления (бессимптомное течение, маски болезней). Прогресс в диагностике и лечении болезней у пожилых и старых людей и в уменьшении числа расхождений клинического и патолого-анатомического диагнозов возможен на основе комплексного анализа морфофункциональных особенностей стареющего и старого организма и клинико-морфологических вариантов течения болезней у пожилых и старых пациентов.

В большинстве органов при старении происходит увеличение количества соединительной ткани. Морфологические изменения при старении наблюдаются во всех частях соединительной ткани: клеточных элементах, волокнистых структурах и в аморфном компоненте межклеточного вещества.

Коллагеновые волокна при старении характеризуются пониженной оксифилией и появлением очаговой пикринофилии и базофилии. Одновременно коллагеновые волокна приобретают способность окрашиваться подобно эластину (эластоподобная дистрофия). Часть коллагеновых волокон становится грубее, утрачивает четкие контуры, гомогенизируется и гиалинизируется. Наряду с утолщенными волокнами наблюдаются истонченные, иногда происходит их фрагментация. Отмечается резистентность коллагеновых волокон к воздействию трипсина, пепсина и коллагеназы и нарастает способность их связывать липиды. Качественные изменения свойств коллагена являются следствием образования между цепями макромолекулы коллагена ковалентных сшивок, например, между их аминокислотами - лизином и тирозином. Из биохимических изменений коллагена наиболее существенными является увеличение содержания оксипролина и оксилизина.

Эластические волокна при старении характеризуются набуханием, разволокнением, очаговой фрагментацией, зернистым распадом, появлением повышенного сродства к солям (так называемый эластокальциноз). В эластических волокнах возрастает чувствительность к эластазе, трипсину. По мере старения увеличиваются участки лизиса в эластических волокнах и исчезает фибриллярный компонент. В возрасте старше 100 лет у человека отмечается полный распад эластических волокон с образованием на их месте аморфных масс.

В соединительной ткани при старении уменьшается аморфный компонент межклеточного вещества. В основном веществе сокращается содержание гиалуроновой кислоты и увеличивается количество сульфатированных гликозамино-гликанов и нейтральных мукополисахаридов. Количество клеток соединительной ткани и их функциональная способность при старении уменьшается. Возрастные изменения структуры клеток соединительной ткани не отличаются принципиально от таковых в других тканях.

У людей в возрасте 112-114 лет в соединительной ткани кожи часто встречаются разрушенные клетки, характеризующиеся почти полным отсутствием цитоплазмы («голые ядра»).

Возрастные перестройки соединительной ткани приводят к склерозу внутренних органов. Это явление некоторые исследователи обозначили как «физиосклероз». Морфологические изменения соединительной ткани в органах нарушают межтканевые и межклеточные взаимодействия и влияют на уровень метаболических процессов в специализированных клетках.