Тиенам - официальная* инструкция по применению. Тиенам: инструкция по применению

Фармакологическое действие

Антибиотик широкого спектра действия, состоящий из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков - тиенамицинов; и 2) циластатина натрия - специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.

Тиенам ® ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, аэробных и анаэробных.

Устойчивость Тиенама к расщеплению бактериальными β-лактамазами, включая продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями пенициллиназы и цефалоспориназы, обеспечивает его эффективность. Особенность препарата заключается в сохранении высокой активности в отношении нечувствительных к другим антибиотикам групп грамположительных аэробных кокков (Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis), грамотрицательных Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Enterobacter spp. и других устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков, а также анаэробов (Bacteroides fragilis).

Тиенам ® активен in vitro, а также по данным клинических исследований in vivo при в/в введении у пациентов с различными инфекционными заболеваниями в отношении грамположительных аэробных бактерий: Enterococcus faecalis (имипенем неактивен in vitro в отношении Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу, Staphylococcus epidermidis, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу (метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к имипенему), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробных бактерий : Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa (имипенем не активен in vitro в отношении Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia и некоторых штаммов P. cepacia), Serratia spp., включая S. marcescens; грамположительных анаэробных бактерий: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.; грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.

Имипенем активен in vitro при значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) 4 мкг/мл и менее в отношении большинства (≥90%) из нижеследующих штаммов микроорганизмов; однако клиническая безопасность и эффективность имипенема при в/м введении в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не была подтверждена в клинических исследованиях.

Грамположительные аэробные бактерии: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus prophyticus, Streptococcus группы C, Streptococcus группы G, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробные бактерии: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу, Pasteurella spp., Providencia stuartii; грамотрицательные анаэробные бактерии: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Тесты in vitro свидетельствуют о синергизме при взаимодействии имипенема и антибиотиков группы аминогликозидов в отношении некоторых клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa

Фармакокинетика

Распределение

После в/в введения раствора Тиенама (500 мг имипенема+500 мг циластатина) T max в плазме составляет 20 мин для обоих компонентов. При этом С max в плазме крови имипенема достигает значений от 21 до 58 мкг/мл, циластатина - от 31 до 49 мкг/мл. После введения препарата С max снижается до значения 1 мкг/мл и ниже в течение 4-6 ч.

Связывание с белками плазмы имипенема составляет 20%, циластатина - 40%.

После в/в введения Тиенама в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентрации имипенема (определение проводили через 1 ч после введения) в следующих тканях и средах организма человека:

При в/в введении Тиенама добровольцам с нормальной функцией почек через каждые 6 ч кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.

Выведение

T 1/2 для каждого из компонентов составляет 1 ч. Примерно 70% введенного в/в имипенема выводится почками в течение 10 ч. Концентрация антибиотика в моче более 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 ч после в/в введения Тиенама. Около 70% циластатина выводится почками в течение 10 ч после в/в введения препарата (500 мг имипенема+500 мг циластатина).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-75 лет с нормальной возрастной функцией почек) фармакокинетические параметры через 20 мин после однократного в/в введения 500 мг имипенема и 500 мг циластатина соответствовали параметрам у лиц с почечной недостаточностью легкой степени.

Тиенам ® интенсивно выводится из организма с помощью процедуры гемодиализа, однако целесообразность проведения этой процедуры в случае передозировки препарата в настоящее время не установлена.

Показания

Лечение тяжелых инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами, а также для эмпирической терапии инфекционного процесса до определения бактериальных возбудителей:

— инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;

— инфекции мочевыводящих путей (осложненных и неосложненных), вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;

— интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis, Fusobacterium spp.;

— гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli; Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis;

— бактериальная септицемия, вызванная Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Serratia spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis, Pseudomonas aeruginosa;

— инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;

— инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B.fragilis, Fusobacterium spp.;

— инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

Для профилактики послеоперационных инфекций у пациентов группы риска с высокой вероятностью развития послеоперационного инфекционного осложнения, а также у пациентов с высоким риском интраоперационного инфицирования в ходе хирургического вмешательства.

Режим дозирования

Тиенам ® вводят в/в в виде инфузии. Препарат не предназначен для в/м введения.

Расчет общей суточной дозы Тиенама производится с учетом степени тяжести инфекции, степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов, функции почек и массы тела. Суточная доза распределяется на несколько инфузий в равных дозах.

С целью лечения

У (таблица 2)

*У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение дозы.

Гемодиализ. При лечении

У пациентов пожилого возраста

С целью профилактики послеоперационных инфекций Тиенам ® вводят взрослым в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через 3 ч. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например, при операциях на толстой и прямой кишке) следует вводить 2 дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 ч после вводного наркоза.

Дети в возрасте 3 месяцев и старше

Детям с массой тела ≥ 40 кг

< 40 кг

Правила приготовления раствора для инфузий

Раствор Тиенама для инфузий нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

Лекарственная форма Тиенама для инфузий обладает химической несовместимостью с молочной кислотой (лактатом), поэтому для приготовления инфузионного раствора не используются растворители, содержащие лактат. Однако раствор Тиенама для инфузий можно вводить через ту же инфузионную систему, что и раствор, содержащий лактат.

Раствор Тиенама для инфузий готовят в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 4. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Варианты окрашенности раствора от желтого до бесцветного не влияют на активность препарата.

Таблица 4. Приготовление раствора Тиенама для инфузий.

Содержимое флакона объемом 20 мл необходимо предварительно растворить в 10 мл соответствующего растворителя. Полученный раствор нельзя использовать для введения. Этот раствор хорошо встряхивают, а затем переносят во флакон или контейнер с остальной частью растворителя (90 мл). Общий объем растворителя – 100 мл.

Для полного растворения препарата: во флакон объемом 20 мл добавляют 10 мл полученного ранее раствора. Полученный раствор хорошо встряхивают, затем оба полученных раствора объединяют. Тщательно перемешивают полученный раствор. Общий объем растворителя – 100 мл.

Таблица 5. Сроки использования раствора Тиенама для инфузий, приготовленного на основе ряда инфузионных растворов и хранящегося при комнатной температуре или в холодильнике.

Побочное действие

Тиенам ® обычно хорошо переносится. В ходе клинических исследований переносимость Тиенама была такой же как переносимость цефазолина, цефалотина и цефатоксима. Побочные эффекты, как правило, не требуют прекращения терапии и обычно являются слабо выраженными и преходящими. Тяжелые побочные эффекты встречаются редко.

Ниже перечислены побочные эффекты Тиенама, которые отмечаются наиболее часто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея. Риск развития псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile (как и в случае применения других антибактериальных препаратов широкого спектра действия) как во время, так и после завершения лечения. Возможны геморрагический колит, гепатит (включая фульминантный), печеночная недостаточность, желтуха, гастроэнтерит, глоссит, гипертрофия сосочков языка, боль в животе, пигментация зубов и языка, изжога, гиперсаливация, повышение сывороточных трансаминаз, билирубина и/или ЩФ.

Со стороны ЦНС: энцефалопатия, тремор, спутанность сознания, миоклония, парестезии, вертиго, головная боль, психические расстройства, включая галлюцинации.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, звон в ушах, извращение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция, боль в грудном отделе позвоночника.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз, цианоз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), многоформная эритема, лихорадка, в т.ч. и лекарственная, анафилактические реакции.

Со стороны электролитного баланса: снижение сывороточной концентрации натрия и хлора, повышение концентрации калия.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия/анурия, полиурия, протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия и цилиндрурия, повышение концентрации билирубина и изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Повышение сывороточной концентрации мочевины и креатинина, острая почечная недостаточность (редко). Роль Тиенама в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

Изменение лабораторных показателей: панцитопения, угнетение функции красного ростка костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, увеличение количества базофилов, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, агранулоцитоз, увеличение протромбинового времени. У некоторых больных может быть отмечен положительный прямой тест Кумбса. На фоне гранулоцитопении отмечали более частые эпизоды тошноты и рвоты во время лечения Тиенамом.

Местные реакции: флебит/тромбофлебит, боль, эритема, уплотнения вены, инфицирование в месте введения препарата.

Прочие: боль в горле, кандидоз, повышение содержание ЛПНП.

Противопоказания к применению

— пациенты с КК < 5 мл/мин/1.73 м 2 ;

— детский возраст до 3 месяцев;

— дети с нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с псевдомембранозным колитом, заболеваниями ЖКТ в анамнезе, при КК < 70 мл/мин/1.73 м 2 , у пациентов, находящихся на гемодиализе, при заболеваниях ЦНС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований препарата у беременных женщин не проводилось. Тиенам ® следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Имипенем обнаруживается в грудном молоке у человека. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей

Противопоказания: детский возраст до 3 месяцев; дети с нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).

Детям с массой тела ≥ 40 кг препарат назначают в таких же дозах, как и взрослым.

Детям старше 3 месяцев с массой тела < 40 кг препарат следует назначать в дозе 15 мг/кг с интервалами 6 ч.

Максимальная суточная доза - 2 г.

Передозировка

Имипенем и циластатин натрия выводятся при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и Тиенам ® в виде инфузий, наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты не следует назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Одновременное введение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и T 1/2 Тиенама, поэтому применение пробенецида в период лечения антибиотиком не рекомендуется.

При введении Тиенама происходит уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается риском повышения судорожной активности (случаи, зарегистрированные в клинической практике), поэтому в период лечения Тиенамом рекомендуется мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Тиенам ® не следует смешивать в одном шприце с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное изолированное введение с другими антибиотиками (аминогликозидами).

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции почек

С целью лечения взрослым с нормальной функцией почек (КК более 70 мл/мин/1.73 м 2) и массой тела ≥ 70 кг препарат вводят в дозах, приведенных в таблице 1.

Средняя терапевтическая суточная доза составляет 1-2 г, разделенная на 3-4 введения в сут (таблица 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат также можно применять по 1 г 2 раза/сут.

В случае инфекций, вызванных менее чувствительными микроорганизмами, суточная доза препарата для в/в инфузий может быть увеличена до максимальной - 4 г/сут или 50 мг/кг/сут в зависимости от того, какая доза будет меньше.

Тиенам ® в разовой дозе 500 мг или менее следует вводить в/в в виде инфузии в течение 20-30 мин. Препарат в разовой дозе более 500 мг следует вводить в/в в виде инфузии в течение 40-60 мин. Если во время инфузии появляется тошнота, то следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования Тиенама для в/в инфузий у взрослых с нормальной функцией почек и массой тела ≥ 70 кг

*У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение дозы.

В связи с высокой антибактериальной активностью Тиенама рекомендуется, чтобы его общая суточная доза не превышала 50 мг/кг или 4 г/сут. Однако больные муковисцидозом с нормальной функцией почек получали Тиенам ® в дозе до 90 мг/кг/сут, разделенной на несколько приемов, при этом общая доза не превышала 4 г/сут.

Тиенам ® успешно применялся в качестве монотерапии у онкологических больных с ослабленным иммунитетом в случае подтвержденных или предполагаемых инфекций, например сепсиса.

Взрослые с нарушением функции почек

У пациентов с КК ≤ 70 мл/мин/1.73 м 2 (таблица 2) и/или массой тела менее 70 кг (таблица 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех больных, у которых масса значительно ниже 70 кг, и/или имеется почечная недостаточность средней или тяжелой степени.

Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:

— основываясь на характеристиках инфекции выбрать из таблицы 1 общую суточную дозу препарата;

— из таблицы 2 выбрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (таблица 1) и КК у данного пациента. Время инфузии рассчитывают в соответствии с режимом дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

Таблица 2. Режим дозирования Тиенама для в/в инфузий взрослым с нарушением функции почек и массой тела ≥ 70 кг

*У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение дозы.

Таблица 3. Режим дозирования Тиенама для в/в инфузий взрослым с массой тела менее 70 кг

Максимальная суточная доза 1 г

Максимальная суточная доза 1.5 г

Максимальная суточная доза 2 г

Максимальная суточная доза 3 г

Максимальная суточная доза 4 г

При введении препарата в дозе в 500 мг у пациентов с КК 6-20 мл/мин/1.73 м 2 возможно увеличение риска развития судорог.

Тиенам ® не следует применять у пациентов с КК менее 5 мл/мин/1.73 м 2 за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии Тиенама будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ. При лечении пациентов с КК менее 5 мл/мин/1.73 м 2 , находящихся на гемодиализе , следует применять рекомендации по режиму дозирования Тиенама для пациентов с КК 6-20 мл/мин/1.73 м 2 (как указано выше).

Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим Тиенам ® следует вводить после гемодиализа и затем с интервалами 12 ч с момента завершения процедуры. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, находящимися на гемодиализе, особенно с заболеваниями ЦНС. Назначение Тиенама пациентам, находящимся на гемодиализе рекомендовано только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск развития судорог.

В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать Тиенам ® для лечения больных, находящихся на перитонеальном диализе.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста состояние почек не может быть в полной мере оценено только на основании определения уровня остаточного азота крови или креатинина. Для подбора дозы у этой категории пациентов рекомендуется определение КК.

Особые указания

Тиенам ® вводят в виде в/в инфузий, поэтому его предпочтительнее применять на начальных этапах лечения бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжелых или угрожающих жизни инфекций, в т.ч. инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае значительных физиологических нарушений, например, шока.

На фоне лечения Тиенамом возможно развитие угрожающих жизни состояний, требующих особого внимания медперсонала и обеспечения возможности оказания неотложной медицинской помощи. К таким состояниям относятся анафилаксия, судороги и тяжелые клинические формы псевдомембранозного колита, вызванные Clostridium difficile.

Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к Тиенаму в процессе лечения. Поэтому в процессе лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности Тиенама в клинической практике препарат следует применять только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.

Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении Тиенама и других бета-лактамных антибиотиков - пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства бета-лактамных антибиотиков сообщалось о возможности развития при их использовании тяжелых реакций (включая анафилаксию). Развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи обусловлено агрессивным ростом популяции C.difficile в условиях подавления нормальной флоры в толстой кишке с накоплением продуцируемых микроорганизмом токсинов А и В. Штаммы, способные к гиперпродукции токсинов, вызывают наиболее тяжелые случаи, рефрактерные к любой антибактериальной терапии и иногда требующие колэктомии. Поэтому при возникновении у пациента диареи на фоне лечения Тиенамом следует прежде всего исключить C.difficile-ассоциированную этиологию, учитывая описанные в клинической практике поздние (через 2 месяца после завершения антибактериальной терапии) случаи развития этого осложнения. В случае подозрения/подтверждения C.difficile-ассоциированной диареи, возможно, потребуется отмена Тиенама с одновременным назначением терапии для поддержания водно-электролитного баланса, параметров белкового обмена, подавления инфекции C.difficile, а также консультация хирурга.

Следует учитывать, что лекарственная форма Тиенама 500 мг для инфузий содержит 37.5 мг натрия (1.6 мэкв).

По данным клинических исследований эффективность и безопасность Тиенама при в/в введении у пациентов пожилого возраста старше 65 лет не отличается от таковых у лиц более молодого возраста. Однако, учитывая характерные для этой возрастной группы нарушения функций сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также наличие сопутствующих заболеваний и сопутствующей медикаментозной терапии, требуется осторожность при выборе дозы. Для этой категории пациентов следует придерживаться нижней границы рекомендуемых доз. Целесообразно проводить мониторинг выделительной функции почек.

Использование в педиатрии

У детей старше 3 месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.

Данных по эффективности и безопасности применения Тиенама для в/в инфузий у детей в возрасте до 3 месяцев и с нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) недостаточно.

Латинское название: Tienam
Код АТХ: J01DH51
Действующее вещество: Имипенем,
Циластатин натрия
Производитель: Merck Sharp & Dohme B.V.
Нидерланды
Условие отпуска из аптеки: По рецепту

Тиенам — лекарственный препарат, используемый для подавления инфекций, вызванных бактериями. В его состав входит два вещества: имипинем и циластатин натрия. Имипинем — антибиотик, а циластатин — ингибитор ферментов, вызывающих распад имипинема в почках. Благодаря наличию в составе Тиенама циластатина, концентрация его в крови остаётся высокой по прошествии немалого времени после приёма.

Показания к применению

Тиенам применяют в случаях появления тяжёлых инфекций, в частности, когда возбудитель ещё не выяснен (это возможно благодаря широкому спектру воздействия препарата).

Также лечение Тиенамом может быть назначено в следующих случаях:

• Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные пневмококком, золотистым стафилококком (здесь и дальше имеются в виду штаммы, синтезирующие пенициллиназу – фермент, расщепляющий многие антибиотики класса пенициллинов), кишечной палочкой, представителями родов аницеробактер, энтеробактер и клебсиелла, гемофильной палочки, Serratia marcescens
• Бактериальная септицемия, вызванная возбудителями предыдущего пункта (кроме аницеробактер и гемофильной палочки), а также фекальным энтерококком и синегнойной палочкой
• Инфекции мочевыводящих путей, вызванные фекальным энтерококком, золотистым стафилококком, бактериями рода энтеробактер и клебсиелла, синегнойной палочкой, а также бактериями Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
• Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные возбудителями предыдущего пункта (кроме Providencia rettgeri ), а также эпидермальным стафилококком, кишечной палочкой, бифидобактериями, представителями родов клостридии, эубактериями, пептококками, пептострептококками, пропионовокислыми бактериями и фузобактериями
• Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные возбудителями предыдущего пункта (кроме клостридий, эубактерий и пропионовокислых бактерий), а также представителями родов аницетобактер, цитробактер и Serratia, Streptococcus pyogenes и Providencia rettgeri
• гинекологические инфекции, вызванные возбудителями инфекций желудочно-кишечного тракта (кроме клостридий, эубактерий, фузобактерий и Morganella morganii ), а также стрептококками группы B и Gardnerella vaginalis
• Инфекции костей и суставов, вызванные фекальным энтерококком, золотистым стафилококком, эпидермальным стафилококком, бактериями рода энтеробактер и синегнойной палочкой
• Инфекционный эндокардит, вызванный золотистым стафилококком (штаммами, синтезирующими пенициллиназу).

Лекарство также используется для профилактики заражения внутренних органов бактериями после хирургических операций.

Состав препарата

Цена за 10 флаконов — 5500 руб

Флакон объёмом 120 мл содержит 500 мг имипенема и 500 мг циластатина натрия. Флакон объмом 60 мл — по 250 мг этих веществ.

Лечебные свойства

Тиенам содержащит два активных вещества. Первое, имипенем, как и многие другие антибиотики, нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Второе, циластатин натрия, препятствует выведению почками из организма имипенема, что обеспечивает длительное пребывание лекарства в организме, а следственно, повышение его эффективности.
Тиенам применим по отношению к большинству бактерий, поскольку все из них имеют клеточную стенку. Некоторые бактерии синтезируют ферменты β-лактамазы, расщепляющие антибиотики группы имипенема, однако он сам этим ферментам не подвержен. Кроме того, имипенем активен по отношению ко многим бактериям, не подверженным действию антибиотиков группы, к которой он принадлежит (β-лактамам), таким как золотистый стафилококк, фекальный стрептококк, синегнойная палочка, а также представителям родов энтеробактер, Serratia и многим другим.

При внутривенном введении максимальная концентрация обоих компонентов препарата достигается через 20 минут (21-58 мкг/мл для имипенема и 31-49 мкг/мл для циластатина). Связывание белками плазмы крови – 20% для имипенема и 40% для циластина. Период полураспада обоих веществ составляет 1 час. 70% имипенема и циластина выводятся почками в течение 10 часов после введения.

Формы выпуска

Тиенам выпускается в порошках для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения. Порошок во флаконе от белого до светло-жёлтого цвета.
Для внутривенного:

• Флакон объёмом 60 мл, масса имипенема и циластатина – по 250 мг
• Флакон объёмом 120 мл, масса имипенема и циластатина – по 500 мг.

Для внутримышечного:

• Флакон содержит по 500 мг имипенема и циластатина.

Способ применения

Порошок для внутривенного введения:
В каждом случае дозировка определяется врачом. Обычно взрослым назначают 1-2 г имипенема в день. Иногда дозу увеличивают, но не более чем до 4 г в сутки. Если у пациента есть нарушение очищения крови почками, её уменьшают до 250-500 мг в день.

Дозировка для детей массой более 40 кг не отличается от таковой для взрослых. Для детей же массой менее 40 кг доза составляет 15 мг/кг массы. Перерыв между приёмами – 6 часов.Порошок массой 250 мг разводят в 50 мл растворителя, а массой 500 мг – в 100 мл. Вводить медленно, 20-30 минут (при дозе в 1 г – 40-60 минут).

Порошок для внутримышечного введения:
Взрослые обычно принимают 500-750 мг имипенема с перерывами в 12 часов. Если доза составляет 500 мг, вводить препарат следует в течение 20-30 минут, если 750 мг — 40-60 минут. При воспалении мочеиспускательного канала или шейки матки назначают 500 мг препарата однократно. Препарат разводят 2-3 мл раствора с добавлением лидокаина. Препарат растворяется не до конца: образуется суспензия белого цвета.

При беременности и грудном вскармливании

Влияние активных веществ Тиенама на кормящихи беременных не изучено. Имипенем, к примеру, обнаружен в молоке в период лактации. Поэтому препарат назначают в этих случаях только при крайней необходимости, а кормление грудью в этих случаях прекращают.

Противопоказания

При гиперчувствительности к имипенему или циластатину препарат применять нельзя. Если растворитель — лидокаин, нельзя вводить препарат внутримышечно людям с повышенной чувствительностью к амидным анестетикам. При назначении препарата людям с патологиями центральной нервной системы необходима консультация специалистов узкого профиля. Детям, не достигшим трёхмесячного возраста, употреблять Тиенам также не рекомендуется.
С осторожностью препарат следует назначать следующим группам пациентов:

• Имевшим в прошлом заболевания желудочно-кишечного тракта
• С низким клиренсом (коэффициентом выведения из организма) креатинина
• Болеющим псевдомембранозным колитом.

Взаимодействие с другими лекарствами

При применении Тиенама вместе с другими лекарствами могут проявляться негативные эффекты.

• Внутривенный приём Тиенама одновременно с ганцикловиром может вызвать судороги по всему телу
• При приёме вместе с цефалоспоринами и пенициллинами (классы антибиотиков) возможны проявления аллергических реакций
• При применении вместе с другими β-лактамами (группа антибиотиков) наблюдается противоположное влияние на организм (другими словами, их действия нейтрализуют друг друга)
• Препараты, подавляющие канальцевую секрецию в почках увеличивают концентрацию имипенема в крови и время его выведения
• Имипенем инактивируется молочной кислотой и её солями.

Зато при взаимодействии с антибиотиками группы аминогликозидов имипенем усиливает свою активность.

Побочные эффекты

Имипенем может вызывать следующие побочные действия:

• Затруднения пищеварения
• Уменьшение концентрации эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в крови
• Увеличенная активность ферментов печени
• Увеличение, уменьшение количества мочи или даже её длительное отсутствие
• Нарушение работы почек
• Эпилептические припадки
• Внезапные сокращение одной или группы мышц
• Спутанное сознание
• Нарушение восприятия вкуса
• Псевдомембранозный колит
• Аллергические реакции.

Тяжелые побочные эффекты крайне редки. Обычно они кратковременны и умеренны.

Передозировка

Лечение передозировки симптоматическое. Приём препарата же нужно прекратить.

Условия и срок хранения

Порошок для инфузий хранится 2 года, порошок для инъёкций — 3. Хранить препараты нужно в месте, защищённом от детей, при температуре 15-25°C.

Аналоги

Все аналоги Тиенама используют одни и те же активные вещества, поэтому их описания полностью совпадают с описанием Тиенама. Вот некоторые из них:

Гримипенем

ООО АБОЛмед, Россия
Цена: около 500 рублей за 1 флакон объёмом 125 мл

Порошок для приготовления растворов для инфузий (флаконы объёмом 30 и 125 мл). Порошок для приготовления растворов для инъекций (флаконы объёмом 30 и 125 мл).

Плюсы:

• Низкая цена
• Возможность выбора объёма флакона.

Минусы:

• Короткий срок годности
• Нельзя держать в освещённом месте.

Циласпен

SANJIVANI PARANTERAL, Ltd
Цена: около 500 рублей за 1 флакон

Порошок для приготовления растворов для инфузий (500 мг имипенема и циластатина в 1 флаконе). Порошок для приготовления растворов для инъекций (500 мг имипенема и циластатина в 1 флаконе).

Плюсы:

• Более хорошая изученность действия, дозировок и противопоказаний
• Возможность поштучной покупки флаконов
• Низкая цена.

Минусы:

• Нет возможности выбора объёма флакона
• Короткий срок годности.

Тиенам ® – высокоэффективное противомикробное средство для парентерального использования, которое применяется при особо тяжёлом протекании инфекций бактериального происхождения. Это препарат, производимый в США, отличается высокой стоимостью, но в некоторых случаях альтернативы ему нет, поскольку другие АБП не оказывают нужного терапевтического эффекта. В каких случаях назначается данное лекарство, кому и как его применять и что думают о нём врачи и пациенты – вся информация в статье.

Тиенам ® – инструкция по применению

Этот комбинированный препарат является антибиотиком. Тиенам ® – средство рецептурное и без врачебного назначения применяться не должен. Самолечение в данном случае может привести к необратимым последствиям.

Состав препарата

Бактерицидный эффект антибиотикотерапии достигается за счёт имипенема в составе ЛС, который препятствует формированию клеточной стенки. Этот антибиотик относится к бета-лактамам и характеризуется устойчивостью к разрушающему воздействию ферментов, вырабатываемых патогенными микроорганизмами.

Спектр антимикробной активности препарата чрезвычайно широк, поскольку в него входят почти все разновидности болезнетворных бактерий, имеющих клиническую значимость. Сюда входят самые распространённые штаммы грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. По отношению к грибам АБП неэффективен.

Основное действующее вещество – это имипенем, который относится к классу бета-лактамных антибиотиков-карбапенемов.

Второй компонент – это фермент циластатин, который не оказывает бактериостатического или бактерицидного эффекта, но усиливает действие лекарственного средства. Осуществляется это за счёт ингибирования дегидропептидазы, которая в почках метаболизирует имипенем. В результате антибиотик в неизменённом виде присутствует в высоких концентрациях в мочевыводящих путях и обеспечивает стойкий бактерицидный эффект.

Также циластатин препятствует разрушению антибиотика бактериальными ферментами.

Фармакологическая группа

Препарат относится к бета-лактамным антибиотикам (карбапенемам) в комбинации (ингибитор ферментов -циластатин).

Форма выпуска Тиенама ®

Производителем препарата является североамериканская фармацевтическая компания Merck Sharp & Dohme Corp. Антибиотик выпускается в виде порошка, из которого при разведении получается раствор для внутривенного либо лиофилизат для внутримышечного введения.

Порошкообразная субстанция белого цвета расфасована по флаконам, в каждом из которых находится по 500 мг антибиотика имипенема и фермента циластатина. Стеклянные флаконы продаются в картонных упаковках по 1, 5 или 10 штук. Перед непосредственным применением разводятся указанным в инструкции раствором.

Рецепт Тиенам ® на латинском языке

Приобрести данное лекарство в аптеке можно исключительно при наличии правильно заполненного врачом рецептурного бланка, заверенного подписью и личной печатью. Поскольку с начала 2017 года действуют правила отпуска антибиотиков, без этого документа ЛС не продадут.

Рецепт Тиенам ® на латинском должен иметь такой вид:

Rp.: Tienami 500 № 10

D. S. Содержимое флакона развести 2 мл раствора 1% лидокаина ® , вводить внутримышечно дважды в сутки с 12-часовым интервалом.

Показания

Широчайший спектр противомикробной активности позволяет эффективно применять медпрепарат при тяжёлых формах инфекционно-воспалительных процессов (включая стойкие внутрибольничные) различной локализации. Показаниями к назначению инфузий или уколов являются:

• заболевания нижних отделов дыхательных путей (включая гнойные осложнения муковисцидоза);
• инфекции мочевыводящих путей и половых органов;
• эндокардит и миокардит бактериальной этиологии;
• септицемия, септическое поражение внутренних органов, сепсис;
• перитонит;
• обширные гнойные поражения кожи, суставов, костей (остеомиелиты), подкожной клетчатки и мускулатуры;
• инфекции абдоминальные и смешанного типа;

Большое значение препарат имеет и как профилактическое средство при хирургических вмешательствах.

Противопоказания

Инъекции и инфузии Тиенама ® строго противопоказаны при установленной непереносимости компонентов данного лекарственного средства либо бета-лактамов в целом (антибиотиков цефалоспориновой и пенициллиновой групп). Запрещается также применять препарат для терапии детей, не достигших трёхмесячного возраста. Кормящим женщинам, беременным, пожилым и страдающим нарушениями деятельности ЦНС пациентам назначается с особой осторожностью.

Дозировки

Антибиотик Тиенам ® вводится внутривенно-капельно или внутримышечно. Внутривенное введение обычно применяется на ранних этапах антибиотикотерапии тяжёлых форм инфекции с последующим переходом на внутримышечные уколы (когда состояние стабилизируется). Кроме того, при помощи капельницы можно ввести больше действующего вещества. Дозы и способ применения определяются лечащим врачом в индивидуальном порядке, с учётом всех показаний, противопоказаний и особенностей протекания заболевания.

Внутривенно

Перед постановкой капельницы порошок во флаконе разводится одним из рекомендованных производителем раствором. Для этой цели подходят физраствор, 5% или 10% р-р декстрозы, а также их смесь в объёме 100 мл. В результате концентрация антибиотика составит оптимальные 5 мг/мл. Смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами в одной системе не рекомендуется. В зависимости от степени тяжести инфекционно-воспалительного процесса показаны следующие схемы приёма:

• лёгкая форма – по 250 мг антибиотика трижды в сутки, а при сниженном клиренсе креатинина – дважды;
• средняя – в той же разовой дозе, но уже с 6-часовым интервалом, при КК ниже нормы – с 8-часовым;
• тяжёлая – по 0,5 грамма каждые 8 часов, с соответствующим уменьшением дозировки и частоты введения при почечной недостаточности.

В среднем суточная доза не превышает 2 г препарата, а максимальная – 4. Если осуществляется профилактика послеоперационных инфекций, то на этапе анестезии вводится 1 грамм ЛС. Детям старше 12 лет рекомендованы те же дозировки, что и для взрослых, а самым маленьким пациентам назначается 15 мг/кг четырежды в день (но не более 2 граммов в сутки).

Внутримышечно

Если назначены инъекции Тиенама ® , порошок можно разводить водой для инъекций или анестетиком (1% раствор лидокаина) в объёме 2 мл. Детям младшего возраста (до 12 лет) такой способ введения не рекомендуется. Разовая доза колеблется в пределах 500-700 мг, а суточная не должна быть более 1,5 г. Уколы делаются дважды в день, с 12-часовым интервалом. Для лечения гонореи в неосложнённой форме достаточно однократной инъекции 500 мг препарата (для лечения гонореи препарат используется только при резистентности к другим антибиотикам).

Побочные эффекты

Тиенам ® – это антибиотик, который достаточно редко вызывает негативные реакции организма на его применение, однако в ряде случаев могут наблюдаться диспепсические расстройства, диарея, рвота и тошнота. Зарегистрированы жалобы на парестезии, спутанность сознания, изменения вкусовых ощущений. Возможны клонические судороги, эпилептические припадки, наблюдались также дефицитные изменения формулы крови.

Имеются данные об аллергических реакциях на лекарственное средство, которые выражались в виде лихорадки, кожных высыпаний, зуда, экссудативной эритемы, отёков и анафилаксии. Мочевыделительная система может отреагировать изменениями состава и объёмов мочи, а печень – повышением активности трансаминаз. Вероятно развитие кандидоза, а также местных побочных эффектов: покраснения в месте инъекции, образования инфильтрата, болезненности и тромбофлебита.

Применение при беременности и ГВ

Ввиду недостаточно полно изученного влияния имипенема на плод назначать Тиенам ® беременным не рекомендуется. Антибиотикотерапия данным препаратом может применяться только в критических ситуациях, когда альтернативы этому антибиотику нет. Если лекарственное средство используется во время лактации, то кормление грудью нужно обязательно приостановить на время, чтобы предотвратить сенсибилизацию у грудничка.

Совместимость с алкоголем

Употребление спиртных напитков в процессе лечения Тиенамом полностью исключено. Поскольку это лекарственное средство назначается чаще всего в особо тяжёлых случаях, возлияния могут существенно ухудшить состояние и без того ослабленного организма. Мочегонное действие этанола отрицательно сказывается на результатах антибиотикотерапии, поскольку лекарство выводится почками, не успевая достигнуть нужных терапевтических концентраций. Кроме того, на фоне алкогольной интоксикации усиливаются побочные негативные эффекты.

Также возможно развитие дисульфирамоподобного эффекта и тяжелого поражения ЦНС.

Тиенам ® – аналоги

Структурных аналогов у данного противомикробного лекарственного средства довольно много. Если в аптеке отсутствует оригинальный препарат, можно (после согласования с лечащим врачом) приобрести такие заменители отечественных и зарубежных производителей, как:

• +Циластатин ® ,
• Гримипенем ® ,
• Имипенем ® и Циластатин ® ,
• Циласпен ® ,
• Тиепенем ® ,
• Аквапенем ® и прочие.

Особого внимания заслуживает белорусское лекарство Цилапенем ® , стоимость которого позволяет немного сэкономить при покупке.

Тиенам ® – отзывы

Врачи различных специальностей подтверждают высочайшую эффективность данного комбинированного медпрепарата, однако рекомендуют использовать его только в серьёзных случаях, поскольку бесконтрольный приём приводит к необратимым последствиям. Пациенты оценивают антибиотик как наиболее мощный из применявшихся ранее: он помогает вылечить самые сложные хронические или острые инфекции, против которых другие АБП оказались бессильны.

Единственным недостатком Тиенама ® можно считать его высокую стоимость (от 5000 рублей за упаковку из 10 флаконов).

Механизм действия.

В состав препарата ТИЕНАМ входит 2 компонента: имипенем и циластатин натрия в соотношении 1:1 по весу.

Имипенем (N-формимидоил-тиенамицин) - это полусинтетическое производное тиенамицина, исходного вещества, продуцируемого нитевидной бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенки бактериальной клетки грамположительных и грамотрицательных бактерий вследствие связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

Циластатин натрия является конкурентным, обратимым и специфическим ингибитором дегидропептидазы-I (почечного фермента, который метаболизирует и инактивирует имипенем). Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Как и в отношении других бета-лактамных антибиотиков, время, когда концентрация имипенема превышала МИК (Т>МИК), лучше всего коррелировало с эффективностью. Механизм резистентности.

Резистентность к имипенему может наблюдаться вследствие следующего.

Снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (по причине снижения выработки поринов).

Имипенем может быть активно удален из клетки эффлюксной помпой.

Ослабление родства ПСБ с имипенемом.

Имипенем является устойчивым к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких бета- лактамаз, гидролизирующих карбапенемы. Виды, резистентные к другим карбапенемам, как правило, также резистентны к имипенему. Нет перекрестной резистентности, в зависимости от мишени, между имипенемом и препаратами класса хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов.

Пограничные концентрации.

Пограничные МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам) имипенема для определения чувствительных (Ч) патогенов и резистентных (Р) патогенов следующие (v 1,1 2010-04-27):

Enterobacteriaceae 1: Ч <2 мг/л, Р >8 мг/л

Виды Pseudomonas 2: Ч <4 мг/л, Р >8 мг/л

Виды Acinetobacter. Ч <2 мг/л, Р >8 мг/л

Виды Staphylococcus: делается вывод по чувствительности к цефокситину

Виды Enterococcus: Ч <4 мг/л, Р >8 мг/л

Streptococcus А, В, С, G: бета-лактамная чувствительность бета-гемолитического стрептококка групп А, В, С и G определяется по чувствительности к пенициллину.

Streptococcus pneumoniae 4: Ч <2 мг/л, Р >2 мг/л

Другие стрептококки 4: Ч <2 мг/л, Р >2 мг/л

Haemophilus influenzae 4: Ч <2 мг/л, Р >2 мг/л

Moraxella catarrhalis 4: Ч <2 мг/л, Р >2 мг/л

Neisseria gonorrhoeae: недостаточно доказательств эффективности имипенема относительно Neisseria gonorrhoeae.

Грамположительные анаэробы: Ч <2 мг/л, Р >8 мг/л

Грамотрицательные анаэробы: Ч <2 мг/л, Р >8 мг/л

Пограничные невидовые концентрации 5: Ч <2 мг/л, Р >8 мг/л

1 Proteus и Morganella species считаются плохими мишенями для имипенема.

2 Пограничные концентрации относительно Pseudomonas связаны с частым применением высоких доз (1 г каждые 6 часов).

3 Чувствительность стафилококка к карбапенемам определяется по чувствительности к цефокситину.

4 Штаммы с МИК выше пограничных концентраций чувствительности встречаются очень редко или до настоящего времени о них не сообщалось. Тесты идентификации и антимикробной чувствительности для любого такого изолята необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят следует переслать в справочную лабораторию. До тех пор, пока не будет подтверждения относительно клинического ответа для подтвержденных изолятов с МИК выше действующих пограничных точек резистентности, их следует считать резистентными.

5 Пограничные невидовые концентрации установлены, преимущественно, по данным фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от МИК специфических видов. Их следует использовать только для видов, не указанных в обзоре видовых пограничных концентраций или в сносках.

Чувствительность.

Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от географического положения и с течением времени, поэтому желательно располагать местными данными о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости, следует обратиться за рекомендациями к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна. Обычно чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)*

Staphylococcus coagulase negative (метициллин-чувствительный)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Группа Streptococcus viridans Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens**

Виды Peptostreptococcus **

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides fragilis Группа Bacteroides fragilis Виды Fusobacterium Porphyromonas asaccharolytica Виды Prevotella Виды Veillonella

Штаммы с приобретенной резистентностью Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa

Микроорганизмы, резистентные по своей природе Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium Грамотрицательные аэробы:

Некоторые штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia)

Виды Legionella

Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia)

Виды Chlamydia Виды Chlamydophila Виды Mycoplasma Ureoplasma urealyticum

*все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к имипенему/циластатину.

* *использованы невидовые пограничные концентрации (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам).

Фармакокинетика

Имипенем

Концентрации в плазме крови.

У здоровых добровольцев после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ в течение 20 минут максимальные плазменные концентрации имипенема составляли от 12 до 20 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл при применении дозы

500мг/500мг и от 41 до 83 мкг/мл при применении дозы Л ООО мг/1 ООО мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения имипенема в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1 ООО мг/1 ООО мг составляли 17, 39 и 66 мкг/мл, соответственно. При применении таких доз уровни имипенема в плазме крови снижались до 1 мкг/мл или ниже через 4—6 часов.

Распределение.

Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками сыворотки крови. Биотрансформация и выведение.

При монотерапии имипенем метаболизируется в почках посредством дегидропептидазы-1. Индивидуальное выведение с мочой варьирует от 5 до 40%, со средним показателем выведения 15 - 20% в нескольких исследованиях.

Циластатин является специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I и эффективно ингибирует метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина терапевтические антибактериальные уровни имипенема достигаются в моче и в плазме крови.

Период полувыведения имипенема из плазмы крови - 1 час. Приблизительно 70% применявшегося антибиотика выводилось в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов; после этого выведения имипенема с мочой не наблюдается. Концентрации имипенема в моче превышали 10 мкг/мл на протяжении 8 часов после применения препарата ТИЕНАМ в дозе 500 мг/500 мг. Остальная часть применявшейся дозы выводилась с мочой в виде метаболитов, не обладающих антибактериальной активностью, а количество имипенема, выводившееся с калом, практически равнялось нулю.

Не наблюдалось кумуляции имипенема в плазме крови или в моче при применении препарата ТИЕНАМ каждые 6 часов у пациентов с нормальной функцией почек. Циластатин

Концентрации в плазме крови.

Максимальные уровни циластатина в плазме крови после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ в течение 20 минут составляли от 21 до 26 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл при применении дозы 1 000 мг/1 000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения циластатина в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1 000 мг/1 000 мг составляли 22, 42 и 72 мкг/мл, соответственно.

Распределение.

Циластатин приблизительно на 40% связывается с белками сыворотки крови. Биотрансформация и выведение.

Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70 - 80% дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов после применения препарата ТИЕНАМ. После этого выведения циластатина с мочой не наблюдается. Приблизительно 10% выводится в виде N-ацетил-метаболита, обладающего ингибирующей активностью против дегидропептидазы, сопоставимой с активностью циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках возвращается к нормальным уровням вскоре после выведения циластатина из циркулирующей крови. Нарушение функции почек

После разового внутривенного введения препарата ТИЕНАМ в дозе 250 мг/250 мг

показатель площади под кривой (AUC) имипенема повышался в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у

пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина

2 2 (КК) 50-80 мл/минуту/1,73 м), умеренной степени тяжести (КК 30-<50 мл/минуту/1,73 м)

и тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/минуту/1,73 м 2), соответственно, по сравнению с

пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/минуту/1,73 м 2), а показатель AUC

циластатина повышался в 1,6; 2,0 и 6,2 раза у пациентов с нарушениями функции почек

легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с

пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата

ТИНАМ в разовой дозе 250 мг/250 мг через 24 часа после проведения гемодиализа, показатели AUC имипенема и циластатина были в 3,7 и 16,4 раза выше, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата ТИЕНАМ, выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижаются соответственно степени нарушения функции почек. Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика имипенема у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Поскольку метаболизм имипенема в печени ограничен, не ожидается, что при нарушении функции печени будет влияние на фармакокинетические свойства. Поэтому не рекомендована коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Средний клиренс и объем распределения (Vdss) имипенема был приблизительно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет), чем у взрослых. Показатель AUC имипенема после введения детям имипенема/циластатина в дозе 15/15 мг/кг массы тела был приблизительно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 500 мг/500 мг. При применении более высоких доз, экспозиция после применения имипенема/циластатина в дозе 25/25 мг/кг массы тела была на 9% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 1 000 мг/1 000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек согласно возрасту) фармакокинетика препарата ТИЕНАМ в разовой дозе 500 мг/500 мг (внутривенно в течение 20 минут) была сопоставима с таковой у пациентов с легким нарушением функции почек, при котором нет необходимости в коррекции дозы. Средний период полувыведения из плазмы крови имипенема и циластатина составляет 91 ±7,0 минут и 69±15 минут, соответственно. Многократное применение не влияет на фармакокинетику имипенема и циластатина; накопления этих препаратов не наблюдается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Доклинические данные по безопасности

Неклинические данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека, исходя из результатов исследований токсичности повторных доз и генотоксичности. Исследования на животных показали, что токсичность имипенема (как отдельного вещества) ограничивается почками. Одновременное применение циластатина с имипенемом в соотношении 1:1 предупреждало нефротоксичные эффекты имипенема у кролей и обезьян. Имеющиеся данные указывают на то, что циластатин предупреждает нефротоксичность, предотвращая вход имипенема в тубулярные клетки.

Тератологические исследования на беременных яванских макаках, которым вводили имипенем/циластатин в дозе 40/40 мг/кг/сутки (болюсная внутривенная инъекция), выявили материнскую токсичность, включающую рвоту, отсутствие аппетита, снижение массы тела, диарею, аборт и смерть в некоторых случаях. Когда имипенем/циластатин натрия (приблизительно 100/100 мг/кг/сутки или в 3 раза выше рекомендованной суточной дозы для человека, в/в) вводили беременным яванским макакам в виде внутривенной инфузии (подобно клиническому применению у человека), наблюдалась минимальная материнская непереносимость (редко рвота), без летальных исходов, без признаков тератогенности, но имело место повышение частоты эмбриональных потерь по сравнению с контрольной группой.

Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала имипенема/циластатина не проводились.

Показания к применению

ТИЕНАМ показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»):

Осложненные инфекции брюшной полости;

Тяжелая пневмония, включая госпитальную и ИВЛ-ассоциированную пневмонию;

Интранатальные и послеродовые инфекции;

Осложненные инфекции мочевыводящих путей;

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

ТИЕНАМ можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или предполагается, что связана с любой из перечисленных выше инфекций.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Беременность и период лактации

Беременность.

Надлежащие и хорошо контролированные исследования применения имипенема/циластатина у беременных женщин не проводились.

В исследованиях на беременных обезьянах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

ТИЕНАМ можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Имипенем и циластатин в небольших количествах выводятся с грудным молоком матери. После перорального применения наблюдается незначительная абсорбция каждого компонента. Поэтому маловероятно, что при кормлении грудью ребенок будет подвергаться экспозиции значительных количеств препарата. Если применение препарата ТИЕНАМ считается необходимым, следует сопоставить преимущества грудного вскармливания и возможный риск для ребенка.

Фертильность.

Нет данных относительно потенциального влияния лечения имипенемом/циластатином на фертильность у мужчин и женщин.

Способ применения и дозы

Суточная доза препарата ТИЕНАМ должна зависеть от типа и тяжести инфекции, выделенного(ых) возбудителя(ей), состояния функции почек у пациента и массы тела (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Взрослые и подростки

Для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >70 мл/минуту/1,73 м 2) рекомендованы следующие схемы применения:

500 мг/500 мг каждые 6 часов или

1 000 мг/1 000 мг каждые 8 часов или 6 часов.

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 1 000 мг/1 000 мг каждые 6 часов.

Снижение дозы может быть необходимым при:

Клиренсе креатинина <70 мл/минуту/1,73 м 2 (см. таблицу 1) или

Массе тела <70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по следующей формуле:

Фактическая масса тела (кг) х стандартная доза 70 (кг)

Максимальная общая суточная доза не должна превышать 4 000 мг/4 000 мг в сутки. Нарушение функции почек

Для определения сниженной дозы для взрослого пациента с нарушением функции почек необходимо:

1. определить общую суточную дозу (например, 2 000/2 000, 3 000/3 000 или 4 000/4 000 мг), которая обычно применяется при нормальной функции почек;

2. в таблице 1 найти соответствующую сниженную дозу в зависимости от показателя клиренса креатинина у пациента. Время проведения инфузии см. в подразделе «Способ применения».

Дополнительное снижение дозы необходимо для пациентов с массой тела <70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по формуле: фактическая масса тела пациента (кг) разделенная на 70 (кг) и умноженная на соответствующую рекомендованную дозу, указанную в таблице 1.

** При применении дозы 500 мг/500 мг у пациентов с клиренсом креатинина 6 - 20 мл/минуту/1,73 м 2 может повышаться риск возникновения судорожного припадка.

Пациенты с клиренсом креатинина <5 мл/минуту/1.73 м 2

У этих пациентов нельзя применять препарат ТИЕНАМ, если на протяжении 48 часов не проводился сеанс гемодиализа.

Пациенты, которым проволится гемодиализ

При лечении пациентов с клиренсом креатинина <5 мл/минуту/1,73 м 2 , которым проводится диализ, следует применять дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 6-20 мл/минуту/1,73 м 2 (см. таблицу 1).

Имипенем и циластатин выводятся из системы кровообращения при проведении гемодиализа. Пациенты должны получать ТИЕНАМ после проведения гемодиализа с 12- часовыми интервалами, начиная с момента окончания сеанса гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, которым проводятся сеансы диализа, особенно при имеющемся основном заболевании центральной нервной системы (ЦНС). Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат ТИЕНАМ рекомендован только в случае, если преимущества применения препарата превышают потенциальный риск возникновения судорожного припадка (см. раздел «Меры предосторожности»).

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение препарата ТИЕНАМ у пациентов, которым проводится перитонеальный диализ.

Нарушение функции печени

Пациенты пожилого возраста

Дети в возрасте >1 года

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети в возрасте <1 года

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей в возрасте младше 1 года.

Дети с нарушениями функции почек

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей с нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина >2 мг/дл). См. раздел «Меры предосторожности».

Способ применения.

Перед применением препарат ТИЕНАМ необходимо восстановить и затем развести (см. ниже). Дозу <500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии на протяжении 20 - 30 минут. Дозу >500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузйи в течение 40 - 60 минут. Пациентам, у которых возникает тошнота во время проведения инфузии, следует снизить скорость инфузии.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Восстановление

Содержимое каждого флакона следует перенести в 100 мл соответствующего инфузионного раствора (см. раздел «Несовместимость»): 0,9% раствор натрия хлорида. В исключительных обстоятельствах, когда 0,9% раствор натрия хлорида не может быть использован по клиническим причинам, можно использовать 5% раствор глюкозы. Приблизительно 10 мл соответствующего инфузионного раствора следует ввести во флакон. Хорошо перемешать и перенести получившуюся смесь в инфузионный мешок. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ПОЛУЧИВШУЮСЯ СМЕСЬ НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ

НЕПОСРЕДСТВЕННО ДЛЯ ИНФУЗИИ.

Следует повторно ввести 10 мл инфузионного раствора во флакон, чтобы гарантировать, что в инфузионный раствор было перенесено все содержимое флакона. Получившийся раствор следует перемешивать до получения прозрачного раствора.

Концентрация имипенема и циластатина в растворе, полученном после такой процедуры, составляет приблизительно по 5 мг/мл.

Вариации цвета от бесцветного до желтого не влияют на эффективность препарата. Восстановленный раствор не замораживать.

Неиспользованный препарат или отходные материалы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочное действие

В клинических исследованиях при участии 1 723 пациентов, получавших лечение имипенемом/циластатином (внутривенно), наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (как минимум, возможно связанных с проведением терапии): тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), гипотензия (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Меры предосторожности»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Подобным образом, наиболее часто сообщалось о следующих местных побочных реакциях: флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), эритема в месте инъекции (0,4%) и индурация вены (0,2%). Также часто сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

О следующих побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Все побочные реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии", редко - псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко - гастроэнтерит.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия; нечасто - панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко - агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия, угнетение костного мозга. Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны психики", нечасто - нарушения психики, включая галлюцинации и спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы", нечасто - судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко - энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, искажение вкусовых ощущений; очень редко - ухудшение миастении гравис, головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия-, редко - потеря слуха; очень редко - вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: очень редко - цианоз, тахикардия, пальпитация.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - гипотензия; очень редко - приливы крови.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - диспноэ, гипервентиляция, боль в глотке.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота (тошнота и рвота, связанные с применением препарата ТИЕНАМ, чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении); редко - окрашивание зубов и/или языка, геморрагический колит, абдоминальная боль, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенная саливация.

Нарушения со стороны гепатобшиарной системы: редко - печеночная недостаточность, гепатит; очень редко - фульминантный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто - сыпь (например, экзантематозная); нечасто - крапивница, зуд; редко - токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко - гипергидроз, изменение текстуры кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: редко - острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Трудно оценить влияние применения препарата ТИЕНАМ на изменение функции почек, поскольку, как правило, присутствуют предрасполагающие факторы для развития преренальной азотемии или нарушение функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - зуд вульвы.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: нечасто - лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко - дискомфорт в грудной клетке, астения/слабость.

Обследования: часто - повышение уровня сывороточных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто - положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Дети (в возрасте >3 месяцев)

В исследованиях, проводившихся при участии 178 детей в возрасте >3 месяцев, наблюдавшиеся побочные реакции были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Передозировка

Симптомы передозировки сопоставимы с профилем побочных реакций; симптомы могут включать: судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, гипотензию, брадикардию. Нет специфической информации относительно лечения передозировки препаратом ТИЕНАМ. Имипенем и циластатина натрий выводятся из организма при проведении гемодиализа. Однако эффективность такой процедуры при передозировке неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Сообщалось о возникновении генерализированных судорожных припадков у пациентов, получающих ганцикловир и ТИЕНАМ. Эти препараты нельзя применять одновременно, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риски.

Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты (возможно снижение ниже терапевтического уровня) при одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов группы карбапенемов. Снижение уровней вальпроевой кислоты может приводить к недостаточному контролю возникновения судорог. По этой причине не рекомендовано одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата; следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных антибиотиков или противосудорожных препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Антикоагулянты для перорального применения

Одновременное применение антибиотиков и варфарина может усиливать антикоагулянтные свойства последнего. Получено много сообщений об усилении антикоагулянтных эффектов перорально применяющихся антикоагулянтов (включая варфарин) у пациентов, которые одновременно получают антибиотики. Этот риск может зависеть от основного инфекционного заболевания, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибактериального препарата в повышении показателя МНО (международного нормализированного отношения). Рекомендовано часто проверять показатель МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных коагулянтов.

Одновременное применение препарата ТИЕНАМ и пробенецида приводило к минимальным повышениям уровней имипенема в плазме крови и периода полувыведения из плазмы крови. Выведение с мочой активного (не метаболизированного) имипенема снижалось приблизительно до 60% от дозы препарата ТИЕНАМ, применявшейся

одновременно с пробенецидом. При одновременном применении препарата ТИЕНАМ и пробенецида уровни циластатина в плазме крови и его период полувыведения увеличивались в 2 раза, но не наблюдалось влияния на выведение циластатина с мочой.

Этот препарат химически несовместим с лактатом, и поэтому его нельзя восстанавливать растворителями, содержащими лактат. Однако препарат можно вводить через капельницу, которая использовалась для инфузии лактатного раствора.

Этот препарат нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозировка».

Особенности применения

Общая информация

При выборе имипенема/циластатина для проведения лечения следует, для каждого отдельного пациента, принимать во внимание целесообразность применения антибиотика группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим антибиотикам и риск выделения карбапенемрезистентного возбудителя.

Г иперчувствительность

Сообщалось о развитии серьезных и иногда фатальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получающих лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции с большей вероятностью могут возникать у пациентов с чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом лечения препаратом ТИЕНАМ следует тщательно расспросить пациента относительно ранее возникавших реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»), Если возникает аллергическая реакция на препарат ТИЕНАМ, следует немедленно прекратить лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного проведения неотложной терапии.

Функция печени

В период лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку существует риск гепатотоксичности (например, повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный гепатит).

Применение у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения

имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Г ематология

В период лечения имипенемом/циластатином может быть положительным прямой или непрямой тест Кумбса.

Антибактериальный спектр

Следует принимать во внимание антибактериальный спектр имипенема/циластатина (особенно при угрожающих жизни состояниях) перед началом проведения эмпирической терапии. Кроме того, по причине ограниченной чувствительности к

имипенему/циластатину специфических возбудителей, например, при бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей, следует соблюдать меры предосторожности. Применение имипенема/циластатина не подходит для лечения таких типов инфекций, за исключением случаев, когда подтверждено и известно, что возбудитель чувствителен к препарату, или если есть высокая вероятность, что такое лечение будет подходящим при предполагаемых возбудителях. Если подозревается или подтверждено, что вовлечен метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (МРЗС), может быть показано одновременное применение соответствующего антибиотика против МРЗС. Если

подозревается или подтверждено, что вовлечен возбудитель Pseudomonas aeruginosa, может быть показано одновременное применение аминогликозида (см. раздел «Показания для применения»).

Взаимодействие с вальпроевой кислотой:

Clostridium difficile

Сообщалось о развитии колита, связанного с применением антибиотика, и псевдомембранозного колита (от легкой тяжести до угрожающей жизни) при лечении имипенемом/циластатином и практически всеми антибиотиками. Важно учитывать этот диагноз у пациентов с диареей, возникшей во время или после применения имипенема/циластатина (см. раздел «Побочное действие»). Следует рассмотреть вопрос об отмене имипенема/циластатина и назначении специфического лечения при Clostridium difficile. Не следует назначать препараты, ингибирующие перистальтику кишечника. Менингит

Почечная недостаточность

Имипенем - циластатин накапливается у больных со сниженной функцией почек. Побочные реакции со стороны ЦНС могут возникнуть в случае отсутствия коррекции дозы с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка» и подраздел «Центральная нервная система» в этом разделе).

Центральная нервная система

Сообщалось о таких реакциях со стороны ЦНС, как миоклоническая активность, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, установленных исходя из состояния функции почек и массы тела. О таких реакциях сообщалось чаще всего у пациентов с нарушениями функции ЦНС (например, повреждение мозга или судороги в анамнезе) и/или с нарушениями функции почек, при которых может происходить накопление применяющихся веществ. Поэтому необходимо строго придерживаться рекомендованной дозы, особенно у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Следует продолжать противосудорожную терапию у пациентов с эпилепсией.

Особенное внимание следует обращать на неврологические симптомы или судороги у детей с известными факторами риска возникновения судорог или при одновременном применении препаратов, снижающих судорожный порог.

Если возникает фокальный тремор, миоклонус или судороги, следует провести неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию, если таковая еще не проводится. Если симптоматика со стороны ЦНС сохраняется, дозу препарата ТИЕНАМ следует снизить или отменить препарат.

Не следует применять препарат ТИЕНАМ у пациентов с клиренсом креатинина <5 мл/минуту/1,73 м 2 если в течение 48 часов не проводился сеанс гемодиализа. Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат ТИЕНАМ рекомендован только в случае, если преимущества его применения превышают потенциальный риск возникновения судорог (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Применение у детей

Недостаточно клинических данных, чтобы сделать рекомендации о применении препарата ТИЕНАМ у детей в возрасте до 1 года или у детей с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови >2 мг/дл). См. также выше подраздел «Центральная нервная система».

В состав препарата ТИЕНАМ 500 мг/500 мг входит 37,6 мг натрия (1,6 мЭкв), что следует принимать во внимание при применении у пациентов, придерживающихся диеты с контролированным содержанием натрия.

Меры предосторожности

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследования по изучению влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять автотранспортом и механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Полимикробной и смешанные аэробно-анаэробные инфекции, первичная терапия, предшествует определению микроорганизма-возбудителя.

Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• внутрибрюшного инфекций;
• инфекции нижних дыхательных путей
• гинекологические инфекции;
• инфекции мочеполовой системы;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей.

профилактика

Для предотвращения возникновения некоторых послеоперационных инфекций у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству, которое сопровождается инфицированием или его риском, или же тогда, когда эти инфекции приводят к особенно тяжелым последствиям.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Тиен ® не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина £ 20 мл / мин / 1,73 м 2 за исключением тех случаев, когда через 48 часов должна проводиться гемодиализ. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, Тиен ® рекомендуется только в тех случаях, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог.

Если у больного имеется гиперчувствительность к местным анестетикам амидного типа или больной находится в шоковом состоянии или с сердечными блокадами запрещается использовать лидокаин гидрохлорид как растворитель для приготовления раствора для инъекций Тиен ® .

Тиен ® для внутримышечного применения нельзя назначать больным, у которых клиренс креатинина менее 20 мл / мин / 1,73 м 2 .

Способ применения и дозы

Тиен ® в виде раствора для инъекций предназначен для внутримышечного введения.

Перед применением необходимо провести кожные пробы на переносимость антибиотика и лидокаина.

Суточную дозу и способ введения препарата определяют в пересчете на имипенем, принимая во внимание тип и степень тяжести инфекции; дозу делят на несколько равных введений, учитывая степень чувствительности возбудителя (-ов), функцию почек и массу тела.

Лекарственная форма препарата Тиен ® для введения может применяться как альтернатива лекарственной форме препарата для внутривенного введения при тех инфекциях, лечение которых может осуществляться путем введения препарата.

При лечении уретрита или цервицита, вызванных пенициллиназой-непродукуючимы Neisseria gonorrhoeae, достаточным однократное введение 500 мг препарата.

Вводить Тиен ® для внутримышечного применения нужно медленно глубоко в толщу крупных мышц (как ягодичные, или мышцы боковой поверхности бедра).

Тиен ® для внутримышечного применения можно назначать без снижения обычных доз больным, у которых клиренс креатинина не менее 20 мл / мин / 1,73 м 2 . У больных с показателями клиренса креатинина ниже этого уровня применения препарата не исследовалось.

Приготовление раствора для внутримышечного введения.

Тиен ® для введения выпускается в виде стерильного порошка во флаконах, содержащих после разведения 500 мг имипенема и циластатина в эквивалентах дозах, содержащиеся в готовом для применения растворе. Тиен ® внутримышечно 500 мг содержит 32 мг натрия (1,4 мэкв).

Раствор Тиен ® для внутримышечного применения следует готовить из стерильного порошка, разводя его в 1% растворе лидокаина гидрохлорида (без добавления адреналина), водой для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида, как это показано в таблице 1. Готовый раствор для внутримышечного введения бесцветный или слегка желтоватый.

Тиен ® для внутримышечных инъекций не применяют для внутривенного введения.

Таблица 1.

Приготовление раствора Тиен ® для внутримышечного введения.

Приготовленный раствор необходимо использовать в течение одного часа.

Побочные реакции

Тиен ® в целом хорошо переносится. Побочные реакции редко требуют прекращения лечения и, как правило, являются умеренными и преходящими; тяжелые побочные эффекты встречаются редко. Среди известных побочных эффектов чаще всего наблюдаются местные.

Местные проявления (одинаковые для разных путей введения)

Эритема, боль и инфильтраты в месте введения препарата, тромбофлебиты.

Аллергические реакции / кожные проявления

Анафилактические реакции, сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), кандидоз, лихорадка (включая лихорадку, вызванную медикаментами).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, понос, окрашивание зубов и / или языка. Как и при применении многих других антибиотиков широкого спектра, изредка может возникать псевдомембранозный колит.

Кровь

Эозинофилия, лейкопения, нейтропения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, панцитопения и увеличение протромбинового времени. В некоторых лиц может отмечаться прямая положительная реакция Кумбса.

Функция печени

Повышение уровня трансаминаз, билирубина и / или щелочной фосфатазы сыворотки; печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко) и фульминантной гепатит (очень редко).

Функция почек

Олигурия / анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко). Трудно оценить, влияет Тиен ®на функцию почек, поскольку одновременно существуют, как правило, и другие факторы, способствующие нарушению их функции и развития азотемии.

Наблюдались повышение уровня креатинина сыворотки и азота мочевины крови. Отмечалась изменение цвета мочи. Это не представляет какой-либо угрозы, и его не следует путать с гематурией.

Со стороны нервной системы

При применении препарата, как и при применении других b-лактамных антибиотиков, встречаются побочные эффекты, такие как миоклония, психические отклонения (включая галлюцинации), спутанность сознания и судороги. Парестезии, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств

Снижение слуха, искажение вкусовых ощущений.

Больные с гранулоцитопенией

Вызванные применением препарата Тиен ® тошнота и / или рвота возникают чаще у больных с гранулоцитопенией, чем без нее.

Передозировка

Не существует достаточной информации по лечению передозировки препарата. Удаляется путем гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение - симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Применение препарата Тиен ® для лечения беременных женщин должным образом не изучено, поэтому назначать его во время беременности следует только в случае, если ожидаемый эффект оправдывает возможный риск для плода.

Период кормления грудью.

Имипенем был обнаружен в грудном молоке. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Дети

Применение препарата внутримышечно у детей не изучалось, поэтому его не рекомендуется применять этой группе пациентов.

Особенности применения

Известны некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную перекрестную аллергенность препарата Тиен ® и других b-лактамных антибиотиков, пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжелые реакции (включая анафилаксии) встречаются при применении большинства b-лактамным антибиотикам. Перед началом терапии препарата следует тщательно изучить анамнез больного на наличие реакций гиперчувствительности к b-лактамным антибиотикам. Если во время лечения Тиен ® развилась аллергическая реакция, введение препарата следует отменить и принять соответствующие меры.

Развитие псевдомембранозного колита был зарегистрирован как осложнение при применении почти всех антибиотиков; формы его могут быть от легких к таким, которые угрожают жизни больного. Поэтому антибиотики необходимо с осторожностью назначать больным, в анамнезе которых оказываются желудочно-кишечные заболевания, особенно колиты. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита, когда у больного во время лечения антибиотиками развивается диарея. Несмотря на существующие данные исследований, которые указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является первоочередной причиной колита, связанного с применением антибиотиков, не следует упускать из виду и другие возможные факторы.

Центральная нервная система

Как и при терапии антибиотиками группы b-лактамов, при применении препарата описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены рекомендованные дозы в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или случаями судорог в анамнезе) и / или у пациентов с нарушенной функцией почек, в которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно у подобных больных, крайне необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз и лечебного режима (см. " Способ применения и дозы »). Терапия противосудорожными препаратами должна быть продолжена в больных с подтвержденным судорожными расстройствами.

Если в процессе лечения возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные припадки, пациенты должны пройти неврологическое обстеженння с назначением противосудорожной терапии, если к этому она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, то доза или должна быть уменьшена или препарат должен быть совсем отменен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая риск возникновения побочных явлений, как миоклония, галлюцинации, спутанность сознания и судороги, следует избегать управления автотранспортом и работы с механизмами при применении препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при одновременном применении с карбапенемами, а также в некоторых случаях сообщалось о внезапных судороги. При совместном применении имипенема с вальпроевой кислотой нужно тщательно контролировать уровень вальпроановои кислоты в плазме крови.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Тиен ® показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Большинство из этих смешанных инфекций связаны с заражением фекальной флорой или флорой, происходит из влагалища, из кожи или из ротовой полости. Bacteroides fragilis - анаэробный патоген, что чаще всего встречается при таких смешанных инфекциях и есть конечно устойчивым к аминогликозидам, цефалоспоринам и пенициллинам. Однако Bacteroides fragilisявляются, как правило, чувствительным к препарату Тиен ® .

Тиен ® обнаружил свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолина, цефоперазона, цефалотину, цефокситина, цефотаксима, моксалактаму, цефамандола, цефтазидима и цефтриаксона. Большое количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицин, амикацина, тобрамицину) и / или пенициллинов (ампициллин, карбенициллина, пенициллина-G, тикарциллину, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллином) возбудителями, также поддается лечению препаратом.

Тиен ® не показан для лечения менингита.

Тиен ® состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса b-лактамных антибиотиков-тиенамицина, и циластатина натрия, особого ингибитора фермента, блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Соотношение имипенема и циластатина натрия в препарате составляет 1: 1.

Класс тиенамицинових антибиотиков, к которому принадлежит имипенем, характеризуется широким спектром мощной бактерицидного действия, чем тот, что обеспечивается любым из изученных антибиотиков.

Тиен ® является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.

Тиен ® вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия видностно грамотрицательных видов, но характерной его чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, ранее наблюдалась лишь в b-лактамные антибиотиков узкого спектра. Спектр активности препарата охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis , разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.

Тиен ® устойчив к разрушению b-лактамаз бактерий, за счет чего он эффективен в отношении большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству b-лактамным антибиотикам.

Антибактериальный спектр препарата Тиен ® шире, чем любого другого из уже известных антибиотиков, и охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, по которым Тиен ® обычно эффективен in vitro , относятся:

Грамотрицательные аэробные бактерии:

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

виды Campylobacter

виды Capnocytophaga

виды Citrobacter

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая b-лактамазопродуцирующие штаммы)

Haemophilus parainfluenzae

виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

виды Moraxella

Morganella morganii (ранее Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Neisseria meningitidis

виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas *

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas pseudomallei

Pseudomonas putida

Pseudomonas stutzeri

виды Salmonella

Salmonella typhi

виды Serratia

Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

виды Shigella

Виды Yersinia (ранее Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

* Xanthomas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и штаммы Pseudomonas cepacia в целом нечувствительны относительно препарата Тиен ® .

Грамположительные аэробные бактерии:

виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

виды Nocardia

виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus группы С

Streptococcus группы G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая α и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату Тиен ® .

Грамотрицательные анаэробные бактерии:

виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus)

Грамположительные анаэробные бактерии:

виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

виды Clostridium

Clostridium perfringens

виды Eubacterium

виды Lactoballus

виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

виды Peptococcus

виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium smegmatis

Испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика.

После введения препарата по 500 мг с лидокаином (1%) пиковые уровни в плазме имипенема наблюдались через 2:00 и в среднем составляли 10 мкг / мл. По сравнению с внутривенной формой препарата Тиен ® , имипенем был биодоступным примерно на 75%. Абсорбция имипенема с места инъекции длилась 6-8 часов и обеспечивала уровне в плазме имипенема более 2 мкг / мл в течение по крайней мере 6:00 после введения. Применение препарата Тиен ® по 500 мг каждые 12:00 приводило к незначительному аккумуляции имипенема. Уровни имипенема в моче были более 10 мкг / мл в течение 12:00 после внутримышечного введения препарата. Экскреция имипенема с мочой в среднем составила 50% дозы.

Пиковые уровни в плазме циластатина после применения препарата в дозе 500 мг в среднем составляли 24 мкг / мл и достигались в течение 1:00. По сравнению с внутривенным применением препарата Тиен ® , циластатин был биодоступным примерно на 95%. Абсорбция циластатина с места инъекции практически заканчивалась в течение 4:00. Не наблюдали аккумуляции циластатина после применения препарата Тиен ® 500 мг дважды в день. Экскреция циластатина с мочой в среднем составляла 75%.

Циластатин - специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме. Пиковые уровни в плазме циластатина через 20 мин после инъекции препарата Тиен ® в дозе 500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг / мл. Период полувыведения в плазме циластатина составляет примерно один час. Примерно 70 - 80% дозы циластатина течение

10:00 после применения препарата Тиен ® выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не обнаруживался в моче. Примерно 10% проявляли в виде метаболита N-ацетил, которое оказывает угнетающее действие по дегидропептидазы, сравнимую с такой материнского препарата. Совместное применение препарата Тиен ® и пробенецида приводит к увеличению вдвое уровня в плазме и периода полувыведения циластатина, но не имело эффекта на восстановление с мочой циластатина. Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет примерно 40%.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре ниже 25 ° С

Упаковка

1 г порошка (500 мг имипенема и 500 мг циластатина натрия) в стеклянном флаконе из стекла типа I по USP, что закупорен пробкой из резины типа бутил (по USP), которая Обжимные колпачком алюминиевым и пластиковой крышечкой типа «Флиппи-офф».

1 флакон в картонной коробке.