Приобретенные (вторичные) иммунодефициты. Ярилин - иммунология

– это болезни иммунной системы, возникающие у детей и взрослых, не связанные с генетическими дефектами и характеризующиеся развитием повторных, затяжных инфекционно-воспалительных патологических процессов, плохо поддающихся этиотропному лечению. Выделяют приобретенную, индуцированную и спонтанную форму вторичных иммунодефицитов. Симптоматика обусловлена снижением иммунитета и отражает конкретное поражение того или иного органа (системы). Диагностика основана на анализе клинической картины и данных иммунологических исследований. В лечении используется вакцинация, заместительная терапия, иммуномодуляторы.

Общие сведения

Вторичные иммунодефициты – нарушения иммунитета, которые развиваются в поздний постнатальный период и не связаны с генетическими дефектами, возникают на фоне исходно нормальной реактивности организма и обусловлены конкретным причинным фактором, вызвавшим развитие дефекта иммунной системы.

Причинные факторы, приводящие к нарушению иммунитета, многообразны. Среди них - длительное неблагоприятное воздействие внешних факторов (экологических, инфекционных), отравления, токсическое действие лекарственных препаратов, хронические психоэмоциональные перегрузки, недоедание, травмы, оперативные вмешательства и тяжелые соматические заболевания, приводящие к нарушению работы иммунной системы, снижению сопротивляемости организма, развитию аутоиммунных расстройства и новообразований.

Течение заболевания может быть скрытым (жалобы и клиническая симптоматика отсутствует, наличие иммунодефицита выявляется только при лабораторном исследовании) или активным с наличием признаков воспалительного процесса на коже и в подкожной клетчатке, верхних дыхательных путях, легких, мочеполовой системе, пищеварительном тракте и в других органах. В отличие от преходящих сдвигов в иммунитете, при вторичном иммунодефиците патологические изменения сохраняются и после ликвидации возбудителя заболевания и купирования воспаления.

Причины

Привести к выраженному и стойкому снижению иммунной защиты организма могут самые разнообразные этиологические факторы – как внешние, так и внутренние. Вторичный иммунодефицит нередко развивается при общем истощении организма. Длительное недоедание с дефицитом в рационе белка, жирных кислот, витаминов и микроэлементов, нарушения всасывания и расщепления питательных веществ в пищеварительном тракте приводят к нарушению процессов созревания лимфоцитов и снижают сопротивляемость организма.

Тяжелые травматические повреждения опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, обширные ожоги, серьезные оперативные вмешательства, как правило, сопровождаются кровопотерей (наряду с плазмой теряются белки системы комплемента, иммуноглобулины, нейтрофилы и лимфоциты), а выброс кортикостероидных гормонов, предназначенных для поддержания жизненно-важных функций (кровообращения, дыхания и др.) еще больше угнетает работу иммунитета.

Выраженное нарушение обменных процессов в организме при соматических заболеваниях (хронические гломерулонефриты , почечная недостаточность) и эндокринных расстройствах (диабете, гипо- и гипертиреозе) приводит к угнетению хемотаксиса и фагоцитирующей активности нейтрофилов и, как следствие, к вторичному иммунодефициту с возникновением воспалительных очагов различной локализации (чаще это пиодермии , абсцессы и флегмоны).

Снижается иммунитет при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов, обладающих подавляющим действием на костный мозг и кроветворение, нарушающих формирование и функциональную активность лимфоцитов (цитостатики, глюкокортикоиды и пр.). Схожий эффект оказывает и лучевое воздействие.

При злокачественных новообразованиях происходит продукция опухолью иммуномодулирующих факторов и цитокинов, в результате чего снижается количество T-лимфоцитов, увеличивается активность клеток-супрессоров, угнетается фагоцитоз. Ситуация усугубляется при генерализации опухолевого процесса и метастазировании в костный мозг. Вторичные иммунодефициты нередко развиваются при аутоиммунных заболеваниях, острых и хронических отравлениях, у людей старческого возраста, при длительных физических и психоэмоциональных перегрузках.

Симптомы вторичных иммунодефицитов

Клинические проявления характеризуются наличием в организме затяжного, устойчивого к этиотропной терапии хронического инфекционного гнойно-воспалительного заболевания на фоне снижения иммунной защиты. При этом изменения могут быть преходящими, временными или имеют необратимый характер. Выделяют индуцированную, спонтанную и приобретенную формы вторичных иммунодефицитов.

К индуцированной форме относят нарушения, возникающие вследствие конкретных причинных факторов (рентгеновское излучение, длительный прием цитостатиков, кортикостероидных гормонов, тяжелые травмы и обширные хирургические операции с интоксикацией, кровопотерей), а также при тяжелой соматической патологии (сахарный диабет , гепатиты , циррозы , хроническая почечная недостаточность) и злокачественных опухолях.

При спонтанной форме видимый этиологический фактор, вызвавший нарушение иммунной защиты, не определяется. Клинически при этой форме отмечается наличие хронических, трудно поддающихся лечению и часто обостряющихся заболеваний верхних дыхательных путей и легких (синуситы , бронхоэктазы , пневмонии , абсцессы легких), пищеварительного тракта и мочевыводящих путей, кожи и подкожной клетчатки (фурункулы , карбункулы , абсцессы и флегмоны), которые вызваны условно-патогенными микроорганизмами. В отдельную – приобретенную форму выделен синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванный ВИЧ-инфекцией.

О наличии вторичного иммунодефицита при всех стадиях можно судить по общим клиническим проявлениям инфекционно-воспалительного процесса. Это может быть длительный субфебрилитет или лихорадка, увеличение лимфатических узлов и их воспаление, боли в мышцах и суставах, общая слабость и утомляемость, снижение работоспособности, частые простудные заболевания, повторные ангины , часто рецидивирующие хронические гаймориты , бронхиты , повторные пневмонии, септические состояния и т. п. При этом эффективность стандартной антибактериальной и противовоспалительной терапии невысока.

Диагностика

Выявление вторичных иммунодефицитов требует комплексного подхода и участия в процессе диагностики различных врачей-специалистов – аллерголога-иммунолога, гематолога, онколога , инфекциониста , оториноларинголога , уролога , гинеколога и др. При этом учитывается клиническая картина заболевания, свидетельствующая о наличии хронической инфекции, трудно поддающейся лечению, а также выявление оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами.

Необходимо изучение иммунного статуса организма с использованием всех доступных методик, применяемых в аллергологии и иммунологии. Диагностика основана на исследовании всех звеньев иммунитета, участвующих в защите организма от инфекционных агентов. При этом изучается фагоцитарная система, система комплемента, субпопуляции T- и B-лимфоцитов. Исследования выполняются путем проведения тестов первого (ориентировочного) уровня, позволяющего выявить грубые общие нарушения иммунитета и второго (дополнительного) уровня с идентификацией конкретного дефекта.

При проведении скрининговых исследований (тесты 1 уровня, которые можно выполнить в любой клинико-диагностической лаборатории) можно получить информацию об абсолютном количестве лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов (встречается как лейкопения, так и лейкоцитоз, относительный лимфоцитоз, повышенная СОЭ), уровне белка и сывороточных иммуноглобулинов G, A, M и E, гемолитической активности комплемента. Кроме того, можно выполнить необходимые кожные пробы для выявления гиперчувствительности замедленного типа.

При углубленном анализе вторичного иммунодефицита (тесты 2 уровня) определяется интенсивность хемотаксиса фагоцитов, завершенность фагоцитоза, субклассы иммуноглобулинов и специфические антитела к конкретным антигенам, продукция цитокинов, индукторов T-клеток и другие показатели. Анализ полученных данных должен проводиться только с учетом конкретного состояния данного пациента, сопутствующих заболеваний, возраста, наличия аллергических реакций, аутоиммунных расстройств и других факторов.

Лечение вторичных иммунодефицитов

Эффективность лечения вторичных иммунодефицитов зависит от правильности и своевременности выявления этиологического фактора, вызвавшего появление дефекта иммунной системы и возможности его устранения. Если нарушение иммунитета возникло на фоне хронической инфекции, применяются меры по ликвидации очагов воспаления с использованием антибактериальных препаратов с учетом чувствительности к ним возбудителя, проведением адекватной противовирусной терапии, использованием интерферонов и т. п. Если причинный фактор – недостаточное питание и авитаминоз, проводятся мероприятия по разработке правильного рациона питания со сбалансированным сочетанием белков, жиров, углеводов, микроэлементов и необходимой калорийности. Также устраняются имеющиеся нарушения обмена веществ, восстанавливается нормальный гормональный статус, проводится консервативное и оперативное лечение основного заболевания (эндокринная, соматическая патология, новообразования).

Важный компонент лечения больных вторичным иммунодефицитом – иммунотропная терапия с использованием активной иммунизации (вакцинации), заместительного лечения препаратами крови (внутривенное введение плазмы, лейкоцитарной массы, человеческого иммуноглобулина), а также использованием препаратов иммунотропного действия (иммуностимуляторов). Целесообразность назначения того или иного лечебного средства и подбор дозировки осуществляется врачом аллергологом-иммунологом с учетом конкретной ситуации. При преходящем характере иммунных нарушений, своевременном выявлении вторичного иммунодефицита и подборе правильного лечения, прогноз заболевания может быть благоприятным.

Возрастные особенности иммунологического статуса животных

В эмбриональный период иммунологический статус организма плода характеризуется синтезом собственных защитных факторов. При этом синтез факторов естественной резистентности опережает развитие механизмов специфического реагирования.

Из факторов естественной резистентности первыми появляются клеточные элементы: вначале моноциты, затем нейтрофилы и эозинофилы. В эмбриональный период они функционируют как фагоциты, обладая захватывающей и переваривающей способностью. Причем переваривающая способность преобладает и существенно не изменяется даже после приема новорожденными животными молозива. К концу эмбрионального периода в кровотоке плода накапливаются лизоцим, пропердин и в меньшей степени комплемент. По мере развития плода уровень этих факторов постепенно повышается. В предплодный и плодный периоды в фетальной сыворотке крови появляются иммуноглобулины в основном класса М и реже класса G . Они обладают функцией преимущественно неполных антител.

У новорожденных животных содержание всех факторов защиты повышается, но соответствует уровню материнского организма лишь лизоцим. После приема молозива в организме новорожденных и их матерей содержание всех факторов, за исключением комплемента, выравнивается. Концентрация комплемента не достигает уровня материнского организма даже в сыворотке 6-месячных телят.

Насыщение кровотока новорожденных животных иммунными факторами происходит лишь колостральным путем. В молозиве содержатся в убывающем количестве IgG 1, IgM , IgA , IgG 2. Иммуноглобулин Gl примерно за две недели до отела селективно переходит из кровотока коров и накапливается в вымени. Остальные молозивные иммуноглобулины синтезируются молочной железой. В ней же образуются лизоцим и лактоферрин, которые вместе с иммуноглобулинами представляют гуморальные факторы локального иммунитета вымени. Молозивные иммуноглобулины переходят в лимфо-, а затем кровоток новорожденного животного путем пиноцитоза. В криптах тонкого отдела кишечника специальные клетки избирательно транспортируют молекулы молозивных иммуноглобулинов. Иммуноглобулины активнее всего всасываются при выпаивании молозива телятам в первые 4..5 ч после рождения.

Механизм естественной резистентности изменяется в соответствии с общим физиологическим состоянием организма животных и с возрастом. У старых животных отмечается снижение иммунологической реактивности за счет аутоиммунных процессов, так как в этот период происходит накопление мутантных форм соматических клеток, при этом иммунокомпетентные клетки сами могут мутировать и становиться агрессивными против нормальных клеток своего организма. Установлено снижение гуморального ответа за счет уменьшения количества образующихся плазматических клеток в ответ на введенный антиген. Также снижается активность клеточного иммунитета. В частности, с возрастом количество Т-лимфоцитов в крови значительно меньше, наблюдается снижение реактивности на введенный антиген. В отношении поглотительной и переваривающей активности макрофагов не установлено различий между молодыми животными и старыми, хотя процесс освобождения крови от чужеродных субстанций и микроорганизмов у старых замедлен. Способность макрофагов кооперировать с другими клетками с возрастом не изменяется.

Иммунопатологические реакции.

Иммунопатология изучает патологические реакции и болезни, развитие которых обусловлено иммунологическими факторами и механизмами. Объектом иммунопатологии являются разнообразные нарушения способности иммунокомпетентных клеток организма различать «свое» и «чужое», собственные и чужеродные антигены.

Иммунопатология включает в себя три типа реакций: реакция на собственные антигены, когда иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные (аутоиммуногенные); патологически сильно выраженная иммунная реакция на аллерген снижение способности иммунокомпетентных клеток к развитию иммунного ответа на чужеродные вещества (иммунодефицитные заболевания и др.).

Аутоиммунитет. Установлено, что при некоторых болезнях наступает распад тканей, сопровождающийся образованием аутоантигенов. Аутоантигенами являются компоненты собственных тканей, возникающие в этих тканях под воздействием бактерий, вирусов, лекарственных веществ, ионизирующей радиации. Кроме того, причиной аутоиммунных реакций может служить введение в организм микробов, обладающих общими антигенами с тканями млекопитающих (перекрестные антигены). В этих случаях, организм животного, отражая атаку чужеродного антигена, попутно поражает компоненты собственных тканей (чаще сердца, синовиальных оболочек) в виду общности антигенных детерминант микро- и макроорганизмов.

Аллергия . Аллергия (от греч. alios - другой, ergon - действие) - измененная реактивность, или чувствительность, организма по отношению к тому или иному веществу, чаще при повторном поступлении его в организм. Все вещества, изменяющие реактивность организма, называют аллергенами. Аллергенами могут быть различные вещества животного или растительного происхождения, липоиды, сложные углеводы, лекарственные вещества и др. В зависимости от типа аллергенов различают инфекционную, пищевую (идиосинкразия), лекарственную и другие аллергии. Аллергические реакции проявляются благодаря включению факторов специфической защиты и развиваются, как и все другие иммунные реакции, в ответ на проникновение аллергена в организм. Реакции эти могут быть повышены по сравнению с нормой - гиперергия, могут быть понижены - гипоергия или полностью отсутствовать - анергия.

Аллергические реакции подразделяют по проявлению на гиперчувствительностьнемедленноготипа(ГНТ) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). ГНТ возникает после повторного введения антигена (аллергена) спустя несколько минут; ГЗТ проявляется спустя несколько часов (12...48), а иногда и дней. Оба типа аллергии отличаются не только быстротой клинического проявления, но и механизмом их развития. К ГНТ относят анафилаксию, атопические реакции и сывороточную болезнь.

Анафилаксия (от греч. ana - против, phylaxia - защита) - состояние повышенной чувствительности сенсибилизированного организма на повторное парентеральное введение чужеродного белка. Анафилаксия впервые была открыта Портье и Рише в 1902г. Первая доза антигена (белка), вызывающая повышенную чувствительность, называется сенсибилизирующей (лат. sensibilitas - чувствительность), вторую дозу, после введения которой развивается анафилаксия, - разрешающей, причем разрешающая доза должна в несколько раз превышать сенсибилизирующую.

Пассивная анафилаксия. Анафилаксию можно искусственно воспроизвести у здоровых животных пассивным путем, т. е. введением иммунной сыворотки сенсибилизированного животного. В результате у животного через несколько часов (4...24) развивается состояние сенсибилизации. При введении такому животному специфического антигена проявляется пассивная анафилаксия.

Атопии (греч. atopos - странный, необычный). К ГНТ относят атопии, которые представляют собой естественную сверхчувствительность, спонтанно возникающую у предрасположенных к аллергии людей и животных. Атопические заболевания более изучены у людей - это бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, пищевая аллергия к землянике, меду, яичному белку, цитрусовым и др.Пищевая аллергия описана у собак и кошек на рыбу, молоко и другие продукты, у крупного рогатого скота отмечена атопическая реакция типа сенной лихорадки при переводе на другие пастбища. В последние годы очень часто регистрируют атопические реакции, вызванные лекарственными препаратами - антибиотиками, сульфаниламидами и др.

Сывороточная болезнь . Сывороточная болезнь развивается через 8... 10 суток после однократного введения чужеродной сыворотки. Болезнь у людей характеризуется появлением сыпи, напоминающей крапивницу, и сопровождается сильным зудом, повышением температуры тела, нарушением сердечно-сосудистой деятельности, опуханием лимфатических узлов и протекает без смертельных исходов.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Впервые этот тип реакции обнаружил Р. Кох в 1890 г. у больного туберкулезом при подкожном введении туберкулина. В дальнейшем было установлено, что существует ряд антигенов, которые стимулируют преимущественно Т-лимфоциты и обусловливают главным образом формирование клеточного иммунитета. В организме, сенсибилизированном такими антигенами, на основе клеточного иммунитета формируется специфическая гиперчувствительность, которая проявляется в том, что через 12...48 ч на месте повторного введения антигена развивается воспалительная реакция. Ее типичным примером является туберкулиновая проба. Внутрикожное введение туберкулина больному туберкулезом животному вызывает на месте инъекции отечную болезненную припухлость, повышение местной температуры. Реакция достигает максимума к 48 ч.

Повышенную чувствительность к аллергенам (антигенам) патогенных микробов и продуктам их жизнедеятельности называют инфекционной аллергией. Она играет важную роль в патогенезе и развитии таких инфекционных болезней, как туберкулез, бруцеллез, сап, аспергиллез и др. При выздоровлении животного гиперергическое состояние еще долго сохраняется. Специфичность инфекционных аллергических реакций позволяет использовать их с диагностической целью. Промышленным способом на биофабриках готовят различные аллергены - туберкулин, маллеин, бруцеллогидролизат, тулярин и др.

Следует отметить, что в некоторых случаях аллергическая реакция отсутствует у больного (сенсибилизированного) животного, это явление получило название анергии (ареактивности). Анергия может быть положительной и отрицательной. Положительная анергия отмечается, когда иммунобиологические процессы в организме активированы и контакт организма с аллергеном быстро приводит к его элиминации без развития воспалительной реакции. Отрицательная анергия обусловливается ареактивностью клеток организма и возникает, когда защитные механизмы подавлены, что свидетельствует о беззащитности организма.

При диагностике инфекционных болезней, сопровождающихся аллергией, иногда отмечают явления парааллергии и псевдоаллергии. Парааллергия - явление, когда сенсибилизированный (больной) организм дает реакцию на аллергены, приготовленные из микробов, имеющих общие или родственные аллергены, например микобактерии туберкулеза и атипичные микобактерии.

Псевдоаллергия (гетероаллергия) - наличие неспецифической аллергической реакции в результате аутоаллергизации организма продуктами распада тканей при развитии патологического процесса. Например, аллергическая реакция на туберкулин у крупного рогатого скота, больного лейкозом, эхинококкозом или другими болезнями.

В развитии аллергических реакций выделены три стадии:

· иммунологическая - соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, эта стадия специфична;

· патохимическая - результат взаимодействия аллергена с антителами и сенсибилизированными клетками. Из клеток выделяются медиаторы, медленно реагирующая субстанция, а также лимфокины и монокины;

· патофизиологическая - результат действия различных биологически активных веществ на ткани. Характеризуется расстройством кровообращения, спазмом гладких мышц бронхов, кишечника, изменением проницаемости капилляров, отечностью, зудом и др.

Таким образом, при аллергических реакциях мы наблюдаем клинические проявления, характерные не для прямого действия антигена (микробов, чужеродных белков), а довольно однотипные, свойственные аллергическим реакциям симптомы.

Иммунодефициты

Иммунодефицитные состояния характеризуются тем, что иммунная система не способна реагировать полноценным иммунным ответом на различные антигены. Иммунный ответ – это не просто отсутствие или снижение иммунного ответа, а неспособность организма осуществлять то или иное звено иммунного реагирования. Проявляются иммунодефициты снижением или полным отсутствием иммунного ответа вследствие нарушения одного или нескольких звеньев иммунной системы.

Иммунодефициты могут быть первичными (врожденными) и вторичными (приобретенными).

Первичные иммунодефициты характеризуются дефектом клеточного и гуморального иммунитета (комбинированный иммунодефицит), либо только клеточного, либо только гуморального. Возникают первичные иммунодефициты в результате генетических дефектов, а также в результате неполноценного кормления матерей в период беременности первичные иммунодефициты могут наблюдаться у новорожденных животных. Такие животные рождаются с признаками гипотрофии и обычно нежизнеспособны. При комбинированном иммунодефиците отмечают отсутствие или гипоплазию тимуса, костного мозга, лимфоузлов, селезенки, лимфопению и низкое содержание иммуноглобулинов в крови. Клинически иммунодефициты могут проявляться в виде задержки физического развития, пневмонии, гастроэнтериты, сепсис, обусловленные условно-патогенной инфекцией.

Возрастные иммунодефициты наблюдаются у молодых и старых организмов. У молодых чаще встречаются дефицит гуморального иммунитета в результате недостаточной зрелости иммунной системы в период новорожденности и до второй-третьей недели жизни. У таких особей в крови отмечается недостаток иммуноглобулинов, В-лимфоцитов, слабая фагоцитарная активность микро- и макрофагов. В лимфатических узлах и селезенке мало вторичных лимфоидных фолликулов с крупными реактивными центрами и плазматических клеток. У животных возникают гастроэнтериты, бронхопневмонии, обусловленные действием условно-патогенной микрофлоры. Дефицит гуморального иммунитета в период новорожденности компенсируется полноценным молозивом матери, а в более позднее время – полноценным кормлением и хорошими условиями содержания.

У старых животных иммунодефицит обусловлен возрастной инволюцией тимуса, уменьшением в лимфоузлах и селезенке количества Т-лимфоцитов. У таких организмов часто возникают опухоли.

Вторичные иммунодефициты возникают в связи с болезнью или в результате лечения иммунодепрессантами. Развитие таких иммунодефицитов наблюдается при инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях, длительном применении антибиотиков, гомонов, неполноценном кормлении. Вторичные иммунодефициты обычно сопровождаются нарушением клеточного и гуморального иммунитета, т.е. являются комбинированными. Они проявляются инволюцией тимуса, опустошением лимфоузлов и селезенки, резким уменьшением количества лимфоцитов в крови. Вторичные дефициты, в отличие от первичных, при ликвидации основного заболевания могут полностью исчезать. На фоне вторичных и возрастных иммунодефицитов лекарственные препараты могут быть неэффективными, а вакцинация не создает напряженного иммунитета против заразных болезней. Таким образом, иммунодефицитные состояния необходимо учитывать при селекции, разработке лечебно-профилактических мероприятий в хозяйстве. Кроме того, на иммунную систему можно воздействовать с целью коррекции, стимуляции или угнетения определенных иммунных реакций. Такое воздействие возможно с помощью иммунодепрессантов и иммуностимуляторов.

К этой группе иммунологической недостаточности относятся состояния, обусловленные тяжелыми воспалительными и токсическими процессами, дефицитом белков, в том числе иммуноглобулинов, в результате обильных и длительных кровотечений; у новорожденных вследствие слабой активности иммунологической системы может возникнуть транзиторная иммунологическая недостаточность.

Выявлена аутосомно-рецессивная форма комбинированной иммунологической недостаточности (синдром Луи-Бар), при которой глубоко нарушены функции Т- и В-систем иммунитета; она сцеплена с полом (болеют мальчики) и является следствием нарушения белкового обмена.

Прт иммунологической недостаточности отмечено резкое повышение частоты злокачественных опухолей.

При частом введении антигена или при введении его в больших дозах может наступить иммунизаторное торможение, при котором организм не будет отвечать на действие антигена дальнейшей выработкой иммунитета. При одновременном введении в организм сильного и слабого антигенов может возникать угнетение ответа на слабый антиген.

При избытке антигена, введенного в организм, наступает иммунологический паралич. Организм утрачивает способность иммунизироваться заведомо вакцинирующими дозами. Предполагают, что иммунологический паралич обусловлен связыванием антител с антигеном, длительно сохраняющимся в организме. При этом наступает блокада лимфоидно-макрофагальной системы.

На образование антител большое влияние оказывают питание, ионизирующая радиация, продукция гормонов, охлаждение и перегревание, интоксикация. При голодании или неполноценном белковом питании продукция антител снижается. Состояние гиповитаминоза также задерживает синтез антител. Наиболее чувствительными к действию ионизирующей радиации являются клетки в индуктивной фазе продукции антител, т. е. в период фиксации клетками антигена. Состояние стресса обусловливает резкое снижение общей резистентности организма, включая и гуморальный иммунитет. Выработка антител к возбудителям инфекционных болезней в ряде случаев снижается под влиянием антибиотиков, вводимых с целью лечения больных в ранних стадиях заболевания.

Таким образом, для максимального развития иммунитета определенное значение имеют химический состав, физико-химические свойства, условия введения, интервалы и доза антигена, состояние организма и внешняя среда.

Существующие в настоящее время теории образования антител пытаются объяснить этот сложный процесс с различных точек зрения.

Рис. 1. Образование антител.

1 — под контролем антигена, выполняющего функцию матрицы; 2—под контролем генов клонов плазмоцитов.

Согласно теории прямой матрицы Гауровитца — Полита, антигены проникают в поле белкового синтеза клетки — в рибосомы (рис. 1). Контакт с новообразующимися молекулами иммуноглобулина приводит к изменению первичной и вторичной его структур, в результате чего он приобретает специфическое сродство к антигену и становится антителом.

Теория непрямой матрицы Бернета—Феннера предполагает, что антиген, действуя на ДНК или РНК, специфически изменяет саморегулирующиеся нуклеопротеидные структуры клетки. Антиген в данном случае, возможно, выполняет функцию индуктора при синтезе адаптивных ферментов, растормаживая естественно репрессированные иммунологические способности клетки.

По теории естественной селекции Ерне антитела образуются в результате селекции нормальных антител. Антиген соединяется в организме с соответствующими нормальными антителами, образующийся комплекс антиген — антитело поглощается клетками, которые и вызывают выработку антител.

Клоналъно-селекционная теория -Бернета предусматривает, что популяция лимфоидных клеток генетически гетерогенна, каждый клон клеток (В-лимфоцитов) обладает различным сродством к антигенам. Вследствие контакта с антигеном клоны клеток, обладающие наибольшим сродством к нему, интенсивно пролиферируют, трансформируясь в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Согласно этой теории, под влиянием антигенов происходит селекция иммунокомпетентных клеток. В результате иммунизации могут возникнуть мутации данного клона с последующей их пролиферацией. Эта теория в большей степени объясняет ранее неизвестные явления в иммунологии, однако она не в состоянии раскрыть механизм предсуществования многочисленных клеточных клонов, заранее готовых продуцировать иммуноглобулины.

Таким образом, образование антител подчиняется закономерностям биосинтеза белков, происходит в рибосомах плазматических клеток и контролируется системой ДНК — РНК клетки. Антиген, вероятно, выполняет пусковую функцию, не принимая затем участия в образовании антител.

В общем комплексе механизмов невосприимчивости специфические и неспецифические, клеточные и гуморальные защитные реакции представляют собой эффективную систему, обеспечивающую сохранение постоянства внутренней среды макроорганизма. Они проявляются на молекулярном, клеточном и организменном уровнях, что наделяет их широким диапазоном действия на патогенные агенты.

Наряду с защитными функциями иммунные реакции в ряде случаев могут обусловливать возникновение патологических состояний: аутоиммунных процессов, аллергии и др.

Рис. 4.49. Динамика содержания в крови инфицированных вирусом иммунодефицита человека самого вируса и антител к двум его белкам

Т-клетками, что позволяет им избегать давления со стороны Т-клеточного иммунитета. Таким образом, клеточный иммунный ответ не способен элиминировать вирус из организма в связи с высокой приспособляемостью вируса, основанной на изменчивости. Неэффективны оказываются и NK-клетки, хотя они не являются объектом прямого инфицирования вирусом.

Отражением взаимоотношений между ВИЧ-инфекцией и макроорганизмом служит динамика содержания в циркуляции вирусных антигенов

и антивирусных антител (рис. 4.49). Всплеск антигенемии в ранний период развития ВИЧ-инфекции (2–8 нед после инфицирования) отражает интенсивную репликацию вирусов, внедрившихся в клетки. При сохранной иммунной системе хозяина это вызывает наработку нейтрализующих антител (преимущественно к поверхностным белкам gp120, gp41, группоспецифическому gag-антигену р17), что можно выявить по подъему титра сывороточных антител к указанным антигенам, начиная с 8-й недели от момента заражения. Такую смену циркуляции антигена на присутствие в кровотоке антител обозначают термином «сероконверсия ». Антитела к оболочечным (env) белкам стабильно сохраняются в течение всего заболевания, тогда как специфичные к gag антитела исчезают на определенных этапах его развития, и вирусные антигены повторно появляются в кровотоке. Одновременно с накоплением в сыворотке крови антител к вирусным антигенам повышается концентрация всех сывороточных иммуноглобулинов, включая IgE.

Циркулирующие антитела способны нейтрализовать свободный вирус

и связывать его растворимые белки. При ответе на gp120 это в наибольшей степени относится к антителам, специфичным к иммунодоминантному эпитопу 303–337, локализованному в 3-м гипервариабельном домене (V3) молекулы. Это подтверждается тем фактом, что пассивно введенные антитела могут предохранить от заражения ВИЧ. Нейтрализующие антитела, особенно направленные против gp120, способны блокировать инфициро-

вание клеток. Вероятно, это играет определенную роль в первоначальном сдерживании ВИЧ-инфекции и в какой-то степени обусловливают длительный латентный период, характерный для данного заболевания. В то же время эффекторная активность этих антител ограничена и их защитную роль при ВИЧ-инфекции нельзя считать доказанной.

Формирование иммунодефицита при синдроме приобретенного иммунодефицита

(см. табл. 4.20)

Основная причина иммунодефицита при СПИДе - гибель CD4+ T-кле- ток. Очевидная причина гибели инфицированных клеток - цитопатогенное действие вируса. При этом клетки погибают по механизму некроза вследствие нарушения целостности их мембраны. Так, при заражении ВИЧ клеток крови численность CD4+ Т-клеток, начиная с 3-х суток, резко уменьшается одновременно с высвобождением вирионов в среду. В наибольшей степени страдает популяция СD4+ Т-клеток слизистой оболочки кишечника.

Помимо этого механизма гибели инфицированных клеток при СПИДе выявляют высокий уровень апоптоза. Поражение Т-клеточного звена иммунной системы значительно превосходит ожидаемое на основании оценки числа инфицированных клеток. В лимфоидных органах инфицировано не более 10–15% CD4+ Т-клеток, а в крови это количество составляет только 1%, однако апоптозу подвергается значительно больший процент CD4+ Т-лимфоцитов. Помимо инфицированных, апоптотирует значительная часть неинфицированных вирусом клеток, прежде всего CD4+ Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам ВИЧ (до 7% этих клеток). Индукторами апоптоза служат белки gp120 и регуляторный белок Vpr, активные в растворимой форме. Белок gp120 понижает уровень антиапоптотического белка Bcl-2 и повышает уровень проапоптотических белков р53, Bax, Bak. Белок Vpr нарушает целостность митохондриальной мембраны, вытесняя Bсl-2. Происходит выход из митохондрии цитохромас и активация каспазы 9, что приводит к апоптозу CD4+ Т-клеток, в том числе не инфицированных, но ВИЧ-специфичных.

Взаимодействие вирусного белка gp120 с мембранным гликопротеином CD4+ Т-лимфоцитов служит причиной еще одного процесса, происходящего при ВИЧ-инфекции и участвующего в гибели и функциональной инактивации клеток хозяина - формированию синцития. В результате взаимодействия gp120 и CD4 происходит слияние клеток с формированием многоядерной структуры, не способной выполнять нормальные функции и обреченной на гибель.

Среди клеток, инфицируемых ВИЧ, погибают только Т-лимфоциты и мегакариоциты, подвергаясь цитопатогенному действию или вступая в апоптоз. Ни макрофаги, ни эпителиальные или другие клетки, инфицированные вирусом, не теряют жизнеспособности, хотя их функция может нарушаться. Дисфункцию может вызывать не только ВИЧ как таковой, но и его изолированные белки, например, gp120 или продукт генаtat р14. Хотя ВИЧ не способен вызывать злокачественную трансформацию лимфоцитов (в отличие, например, от вируса HTLV-1), белок tat (р14) участвует в индукции саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции.

Резкое снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов - самый яркий лабораторный признак ВИЧ-инфекции и ее эволюции в СПИД. Условная

граница содержания этих клеток, за которой обычно следуют клинические проявления СПИД, - 200–250 клеток в 1 мкл крови (в относительных цифрах - около 20%). Соотношение CD4/CD8 на пике заболевания снижается до 0,3 и ниже. В этот период проявляется общая лимфопения с уменьшением содержания не только CD4+ , но и CD8+ клеток и В-лимфо- цитов. Ответ лимфоцитов на митогены и выраженность кожных реакций на распространенные антигены продолжает снижаться до полной анергии. К разнообразным причинам неспособности эффекторных Т-клеток элиминировать ВИЧ добавляется высокая мутабельность ВИЧ с образованием все новых эпитопов, не распознаваемых цитотоксическими Т-клетками.

Естественно, что среди иммунологических расстройств при СПИДе доминируют нарушения Т-клеточных и Т-зависимых процессов. К факторам, определяющим эти нарушения, относят:

– снижение числа CD4 + Т-хелперов вследствие их гибели;

– ослабление функций CD4 + Т-клеток под влиянием инфицирования и действия растворимых продуктов ВИЧ, особенно gp120;

– нарушение баланса популяции Т-клеток со сдвигом соотношения Th1/Th2 в сторону Th2, тогда как защите от вируса способствуют Th1-зависимые процессы;

– индукция регуляторных Т-клеток белком gp120 и ВИЧ-ассоциирован- ным белком р67.

Снижение способности организма к иммунной защите затрагивает как ее клеточные, так и гуморальные факторы. В результате формируется комбинированный иммунодефицит, делающий организм уязвимым к инфекционным агентам, в том числе условно-патогенным (отсюда - развитие оппортунистических инфекций). Дефицит клеточного иммунитета играет определенную роль в развитии лимфотропных опухолей, а сочетание иммунодефицита и действия некоторых белков ВИЧ - в развитии саркомы Капоши.

Клинические проявления иммунодефицита при инфекции вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита

Основные клинические проявления СПИДа состоят в развитии инфекционных заболеваний, главным образом, оппортунистических. Наиболее характерны для СПИДа следующие заболевания: пневмонии, вызываемые Pneumocystis carinii ; диарея, вызываемая криптоспоридиями, токсоплазмами, жиардиями, амебами; стронгилоидоз и токсоплазмоз головного мозга и легких; кандидоз полости рта и пищевода; криптококкоз, диссеминированный или локализованный в ЦНС; кокцидиомикоз, гистоплазмоз, мукормикоз, аспергиллез различной локализации; инфекции нетипичными микобактериями различной локализации; сальмонеллезная бактериемия; цитомегаловирусная инфекция легких, ЦНС, пищеварительного тракта; герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек; инфекция вирусом Эпштейна–Барр; мультифокальная паповавирусная инфекция с энцефалопатией.

Другую группу связанных со СПИДом патологических процессов составляют опухоли, отличие которых от неассоциированных со СПИДом, состоит в том, что они развиваются в более молодом возрасте, чем обычно (до 60 лет). При СПИДе часто развиваются саркома Капоши и неходжкинские лимфомы, локализующиеся преимущественно в головном мозгу.

Развитию патологического процесса способствуют некоторые реакции макрооргнаизма, провоцируемые ВИЧ-инфекцией. Так, активация CD4+ Т-клеток в ответ на действие вирусных антигенов способствует реализации цитопатогенного эффекта, особенно апоптоза Т-лимфоцитов. Большинство образуемых при этом Т-клетками и макрофагами цитокинов благоприятствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции. Наконец, в патогенезе СПИДа важную роль играет аутоиммунная составляющая. Ее основу составляет гомология между белками ВИЧ и некоторыми белками организма, например между gp120 и молекулами MHC. Однако эти нарушения, усугубляя иммунодефицит, не формируют специфических аутоиммунных синдромов.

Уже на доклинической стадии ВИЧ-инфекции возникает необходимость использования иммунологичеких методов диагностики. С этой целью используют иммуноферментные тест-наборы, позволяющие определять наличие в сыворотке крови антител к белкам ВИЧ. Существующие тестсистемы основаны на твердофазном иммуносорбентном тестировании антител (ELISA). Первоначально применяли тест-наборы с использованием в качестве антигенного материала вирусных лизатов. Позже с этой целью стали применять рекомбинантные белки ВИЧ и синтетические пептиды, воспроизводящие эпитопы, с которыми взаимодействуют сывороточные антитела ВИЧ-инфицированных людей.

В связи с исключительно высокой ответственностью врачей, делающих заключение об инфицированности ВИЧ на основании лабораторных анализов, принята практика повторной постановки анализов на антитела (иногда с помощью альтерантивных методов, например иммуноблоттинга, см. раздел 3.2.1.4), а также определение вируса с помощью полимеразной цепной реакции.

Лечение СПИДа основано на применении противовирусных препаратов, среди которых наиболее широко используют зидовудин, действующий как антиметаболит. Успехи достигнуты в контроле течения СПИДа, существенно увеличивающем продолжительность жизни больных. Основной терапевтический подход - использование антиметаболитов нуклеиновых кислот в варианте высокоактивной антиретровирусной терапии (High active antiretroviral therapy - HAART). Эффективным дополнением к антиретровирусной терапии служит применение препаратов интерферонов, а также лечение сопутствующих заболеваний и вирусных инфекций, способствующих прогрессированию СПИД.

Летальность от СПИД до сих пор составляет 100%. Наиболее частой причиной смерти являются оппортунистические инфекции, особенно пневмоцистные пневмонии. Другие причины смерти - сопутствующие опухоли, поражение центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

4.7.3. Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефицитные состояния - это нарушения иммунной защиты организма вследствие действия ненаследственных индукторных факторов (табл. 4.21). Они не являются самостоятельными нозологическими формами, а лишь сопутствуют заболеваниям или действию иммунотоксических факторов. В большей или меньшей степени нарушения иммуни-

тета сопутствуют большинству заболеваний, и это существенно осложняет определение места вторичных иммунодефицитов в развитии патологии.

Таблица 4.21. Основные отличия первичных и вторичных иммунодефицитов

Часто бывает трудно дифференцировать вклад в развитие нарушений иммунитета наследственных факторов и индукторных воздействий. Во всяком случае, реакция на иммунотоксические агенты зависит от наследственных факторов. Примером сложностей в интерпретации основ нарушений иммунитета могут служить заболевания, отнесенные к группе «часто болеющие дети». Основа чувствительности к инфекции, в частности, респираторной вирусной, - генетически (полигенно) детерминированная иммунологическая конституция, хотя в качестве этиологических факторов выступают конкретные возбудители. Однако на тип иммунологической конституции оказывают влияние факторы внешней среды и ранее перенесенные заболевания. Практическая значимость точного вычленения наследственно обусловленного и приобретенного компонентов патогенеза иммунологической недостаточности будет возрастать по мере разработки методов дифференцированного терапевтического воздействия на эти формы иммунодефицитов, в том числе методов адаптивной клеточной терапии и генотерапии.

Основой иммунодефицитов, не вызванных генетическими дефектами, может служить:

– гибель клеток иммунной системы - тотальная или избирательная;

– нарушение функции иммуноцитов;

– несбалансированное преобладание активности регуляторных клеток и супрессорных факторов.

4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов

Классические примеры таких иммунодефицитов - нарушения иммунитета, вызванные действием ионизирующей радиации и цитотоксических лекарственных средств.

Лимфоциты относят к немногочисленным клеткам, реагирующим на действие ряда факторов, в частности повреждающих ДНК, развитием апоптоза. Этот эффект проявляется при действии ионизирующей радиации и многих цитостатиков, используемых в лечении злокачественных опухолей (например, цисплатина, внедряющегося в двойную спираль ДНК). Причина развития апоптоза в этих случаях - накопление нерепарированных разрывов, регистрируемых клеткой с участием киназы АТМ (см. раздел 4.7.1.5), от которой сигнал поступает по нескольким направлениям, в том числе к белку р53. Этот белок отвечает за запуск апоптоза, биологический смысл которого состоит в защите многоклеточного организма ценой гибели единичных клеток, которые несут генетические нарушения, чреватые риском малигнизации клетки. В большинстве других клеток (как правило, покоящихся) срабатыванию этого механизма противодействует защита от апоптоза, обусловленная повышенной экспрессией белков Bcl-2 и Bcl-XL .

Радиационные иммунодефициты

Уже в первое десятилетие после открытия ионизирующих излучений была обнаружена их способность ослаблять резистентность к инфекционным заболеваниям и избирательно снижать содержание лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Радиационный иммунодефицит развивается сразу после облучения организма. Действие радиации обусловлено преимущественно двумя эффектами:

– нарушением естественных барьеров, прежде всего слизистых оболочек, что приводит к усилению доступа в организм патогенов;

– избирательным повреждением лимфоцитов, а также всех делящихся

клеток, включая предшественники клеток иммунной системы и клетки, вовлекаемые в иммунный ответ.

Предметом изучения радиационной иммунологии является, главным образом, второй эффект. Радиационная гибель клеток реализуется по двум механизмам - митотическому и интерфазному. Причина митотической гибели - нерепарируемые повреждения ДНК и хромосомного аппарата, препятствующие осуществлению митозов. Интерфазная гибель затрагивает покоящиеся клетки. Ее причиной служит развитие апоптоза по р53/АТМзависимому механизму (см. выше).

Если чувствительность всех типов клеток к митозу примерно одинакова (D0 - около 1 Гр), то по чувствительности к интерфазной гибели лимфоциты значительно превосходят все остальные клетки: большинство их погибает при облучении в дозах 1–3 Гр, тогда как клетки других типов погибают при дозах, превышающих 10 Гр. Высокая радиочувствительность лимфоцитов обусловлена, как уже сказано, низким уровнем экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Различные популяции и субпопуляции лимфоцитов несущественно различаются по чувствительности к апоптозу (В-клетки несколько чувствительнее Т-лимфоцитов; D0 для них составляет соответственно 1,7–2,2 и 2,5–3,0 Гр). В процессе лимфопоэза чувстви-

тельность к цитотоксическим воздействиям изменяется в соответствии с уровнем экспрессии в клетках антиапоптотических факторов: она наиболее высока в периоды селекции клеток (для Т-лифмоцитов - стадия кортикальных CD4+ CD8+ тимоцитов, D0 - 0,5–1,0 Гр). Радиочувствительность высока у покоящихся клеток, она дополнительно возрастает на начальных этапах активации, а затем резко снижается. Высокой радиочувствительностью характеризуется процесс пролиферативной экспансии лимфоцитов, причем при вступлении в пролиферацию могут погибнуть клетки, подвергшиеся действию излучения ранее и несущие нерепарированные разрывы ДНК. Сформировавшиеся эффекторные клетки, особенно плазматические, устойчивы к действию радиации (D0 - десятки Гр). В то же время клетки памяти радиочувствительны примерно в той же степени, что и наивные лимфоциты. Клетки врожденного иммунитета радиорезистентны. Радиочувствительны только периоды их пролиферации во время развития. Исключение составляют NK-клетки, а также дендритные клетки (погибают при дозах 6–7 Гр), которые по радиочувствительности занимают промежуточное положение между другими лимфоидными и миелоидными клетками.

Хотя зрелые миелоидные клетки и опосредуемые ими реакции радиорезистентны, в ранние сроки после облучения максимально проявляется именно недостаточность миелоидных клеток, в первую очередь нейтрофилов, вызванная радиационным нарушением гемопоэза. Его последствия раньше и тяжелее всего сказываются на нейтрофильных гранулоцитах как популяции клеток с наиболее быстрым обменом пула зрелых клеток. Это обусловливает резкое ослабление первой линии защиты, нагрузка на которую именно в этот период значительно возрастает в связи с нарушением барьеров и бесконтрольным поступлением в организм патогенов и других чужеродных агентов. Ослабление этого звена иммунитета служит главной причиной радиационной гибели в ранние сроки после облучения. В более поздние сроки последствия поражения факторов врожденного иммунитета сказываются значительно слабее. Функциональные проявления врожденного иммунитета сами по себе устойчивы к действию ионизирующих излучений.

Через 3–4 сут после облучения в дозах 4–6 Гр у мышей погибает более 90% лимфоидных клеток и происходит опустошение лимфоидных органов. Функциональная активность выживших клеток снижается. Резко нарушается хоминг лимфоцитов - их способность мигрировать в процессе рециркуляции во вторичные лимфоидные органы. Реакции адаптивного иммунитета при действии этих доз ослабляются в соответствии со степенью радиочувствительности клеток, которые опосредуют эти реакции. В наибольшей степени от действия радиации страдают те формы иммунного ответа, развитие которых нуждается во взаимодействиях радиочувствительных клеток. Поэтому клеточный иммунный ответ более радиорезистентен, чем гуморальный, а тимуснезависимое антителообразование более радиорезистентно, чем тимусзависимый гуморальный ответ.

Дозы радиации в интервале 0,1–0,5 Гр не вызывают повреждения периферических лимфоцитов и нередко оказывают стимулирующее действие на иммунный ответ, обусловленный прямой способностью квантов излучения,

генерирующих активные формы кислорода, активировать в лимфоцитах сигнальные пути. Иммуностимулирующее действие радиации, особенно в отношении IgE-ответа, закономерно проявляется при облучении после иммунизации. Полагают, что в этом случае стимулирующий эффект обусловлен относительно более высокой радиочувствительностью регуляторных Т-клеток, контролирующих эту форму иммунного ответа, по сравнению с эффекторными клетками. Стимулирующее действие радиации на клетки врожденного иммунитета проявляется даже при действии высоких доз, особенно в отношении способности клеток продуцировать цитокины (IL-1, TNF α и др.). Помимо прямого стимулирующего действия радиации на клетки, проявлению усиливающего эффекта способствует стимуляция этих клеток продуктами патогенов, поступающих в организм через поврежденные барьеры. Однако повышение активности клеток врожденного иммунитета под действием ионизирующей радиации не является адаптивным и не обеспечивает адекватной защиты. В связи с этим превалирует отрицательное действие облучения, проявляющееся в подавлении (при дозах, превышающих 1 Гр) адаптивного антигенспецифичекого иммунного ответа (рис. 4.50).

Уже в период развивающегося опустошения лимфоидной ткани включаются восстановительные процессы. Восстановление происходит двумя основными путями. С одной стороны, активизируются процессы лимфопоэза за счет дифференцировки всех разновидностей лимфоцитов из кроветворных стволовых клеток. В случае Т-лимфопоэза к этому добавляется развитие Т-лимфоцитов из внутритимусных предшественников. При этом в определенной степени повторяется последовательность событий,

7 Дендритные

Медуллярные 3 тимоциты

1 Кортикальные

тимоциты 0,5–1,0 Гр

Ответ Т:клеток

IgM: антител на

в СКЛ - 1,25 Гр

ЭБ - 1,0–1,2 Гр

Ответ В:клеток

Образование

in vitro на ЛПС -

IgG: антител на

ЭБ - 0,8–1,0 Гр

Рис. 4.50. Радиочувствительность некоторых клеток иммунной системы и опосредуемых ими реакций. Представлены величины D0 . ЭБ - эритроциты барана

свойственных Т-лимфопоэзу в эмбриональном периоде: сначала образуются γδТ-клетки, затем - αβТ-клетки. Процессу восстановления предшествует омоложение эпителиальных клеток тимуса, сопровождающееся повышением выработки ими пептидных гормонов. Численность тимоцитов быстро возрастает, достигая максимума к 15-м суткам, после чего происходит вторичная атрофия органа вследствие исчерпания популяции внутритимусных клеток-предшественников. Эта атрофия мало сказывается на численности периферических Т-лимфоцитов, поскольку к этому времени включается второй источник восстановления популяции лимфоцитов.

Этот источник - гомеостатическая пролиферация выживших зрелых лимфоцитов. Стимул к реализации этого механизма регенерации лимфоидных клеток - выработка IL-7, IL-15 и BAFF, служащих гомеостатическими цитокинами соответственно для Т-, NK- и В-клеток. Восстановление Т-лим- фоцитов происходит наиболее медленно, поскольку для реализации гомеостатической пролиферации необходим контакт Т-лимфоцитов с дендритными клетками, экспресирующими молекулы MHC. Численность дендритных клеток и экспрессия на них молекул MHC (особенно класса II) после облучения снижены. Эти изменения можно трактовать как индуцированные радиацией изменениия микроокружения лимфоцитов - лимфоцитарных ниш. С этим связана задержка восстановления пула лимфоидных клеток, особенно существенная для CD4+ Т-клеток, которая реализуется в неполном объеме.

Т-клетки, формирующиеся в процессе гомеостатической пролиферации, имеют фенотипические признаки клеток памяти (см. раздел 3.4.2.6). Для них характерны пути рециркуляции, свойственные этим клеткам (миграция в барьерные ткани и нелимфоидные органы, ослабление миграции в Т-зоны вторичных лимфоидных органов). Именно поэтому численность Т-лим- фоцитов в лимфоузлах практически не восстанавливается до нормы, в то время как в селезенке она восстанавливается полностью. Иммунный ответ, развивающийся в лимфатических узлах, также не достигает нормального уровня при его полной нормализации в селезенке. Таким образом, под влиянием ионизирующей радиации изменяется пространственная организация иммунной системы. Другое следствие конверсии фенотипа Т-лимфоцитов в процессе гомеостатической пролиферации - учащение аутоиммунных процессов вследствие повышения вероятности распознавания аутоантигенов при миграции в нелимфоидные органы, облегчения активации Т-клеток памяти и отставания регенерации регуляторных Т-клеток по сравнению с остальными субпопуляциями. Многие изменения в иммунной системе, индуцированные радиацией, напоминают следствия обычного старения; особенно наглядно это проявляется в тимусе, возрастное снижение активности которого ускоряется облучением.

Варьирование дозы облучения, его мощности, применение фракционированного, местного, внутреннего облучения (инкорпорированных радионуклидов) придает определенную специфику иммунологическим нарушениям в пострадиационном периоде. Однако принципиальные основы радиационного поражения и пострадиационного восстановления во всех этих случаях не отличаются от рассмотренных выше.

Особую практическую значимость действие умеренных и малых доз радиации приобрело в связи с радиационными катастрофами, особен-

но в Чернобыле. Сложно точно оценить эффекты малых доз радиации и дифференцировать влияние радиации от роли привходящих факторов (особенно таких, как стресс). В этом случае могут проявляться уже упоминавшееся стимулирующее действие радиации как часть эффекта гормезиса. Радиационную иммуностимуляцию нельзя рассматривать как положительное явление, поскольку оно, во-первых, не адаптивно, во-вторых сопряжено с разбалансировкой иммунных процессов. Пока затруднительно объективно оценить влияние на иммунную систему человека того незначительного повышения естественного фона радиации, которое наблюдается в местностях, прилегающих к зонам катастроф или связанных с особенностями производственной деятельности. В подобных случаях радиация становится одним из неблагоприятных факторов среды и ситуацию следует анализировать в контексте экологической медицины.

Иммунодефицитные состояния, вызываемые нерадиационной гибелью лимфоцитов

Массовая гибель лимфоцитов составляет основу иммунодефицитов, развивающихся при ряде инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной природы, особенно при участии суперантигенов. Суперантигены - субстанции, способные активировать CD4+ Т-лимфоциты с участием АПК и их молекул MHC-II. Действие суперантигенов отличается от эффекта обычной презентации антигенов.

Суперантиген не расщепляется до пептидов и встраивается не в анти-

генсвязывающую щель, а подсоединяется к «боковой поверхности» β-цепи молекулы MHC-II.

Суперантиген распознается Т-клеткой по их сродству не к антигенсвязывающему центру TCR, а к так называемому 4-му гипервариабельно-

му участку - последовательности 65–85, локализованной на боковой поверхности β-цепей TCR, относящихся к определенным семействам.

Таким образом, распознавание суперантигена не является клональным, а обусловлено принадлежностью TCR к тем или иным β-семействам. В результате суперантигены вовлекают в ответ значительное количество CD4+ Т-лимфоцитов (до 20–30%). Так, в ответе на стафилококковый экзотоксин SEB участвуют CD4+ Т-клетки мышей, экспрессирующих TCR, относящиеся к семействам Vβ7 и Vβ8. После периода активации и пролиферации, сопровождающихся гиперпродукцией цитокинов, эти клетки подвергаются апоптозу, что обусловливает значительную степень лимфопении, а поскольку гибнут только CD4+ Т-клетки, то нарушается также баланс субпопуляций лимфоцитов. Этот механизм лежит в основе Т-клеточного иммунодефицита, развивающегося на фоне некоторых вирусных и бактериальных инфекций.

4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов

Вероятно, именно эта группа вторичных иммунодефицитов является преобладающей. Однако в настоящее время практически отсутствуют сколько-нибудь точные данные о механизмах снижения функции лимфоцитов при различных соматических заболеваниях и воздействии вредных факторов. Только в единичных случаях удается установить точные механизмы,

Золотарева Н.А.

Всероссийский НИВИ патологии, фармакологии и терапии

У сельскохозяйственных животных наиболее частой причиной возникновения вторичного иммунодефицита является нарушение передачи потомству с молозивом материнских антител. Состояние гуморального иммунитета у животных в первые месяцы жизни практически целиком зависит от качества, количества и своевременной выпойки молозива (Карпуть И.М. и др., 1990; Бондаренко Г.У., 1995 и др.). Поэтому гуморальный иммунитет у молодняка сельскохозяйственных животных в первые 3-4 месяца жизни, и особенно после рождения, оказывается функционально не развит.

Неспецифическая резистентность, в отличие от гуморального иммунитета, у молодняка сельскохозяйственных животных имеет большую физиологическую зрелость и не так значительно отличается от показателей взрослых животных. Это обусловлено тем, что синтез всех ее компонентов генетически детерминирован, и они присутствуют в организме к моменту рождения. В первые месяцы жизни состояние неспецифической резистентности играет ключевую роль в защите организма животных от инфекционных агентов (Емельяненко П.А., 1976 и др.)

Организм животных особенно чувствителен к стрессам первые 3-4 месяца жизни, а материнский организм – в последний период беременности и первые 2-3 месяца после родов. Установлена прямая зависимость между уровнем неспецифической резистентности организма матери с одной стороны, и внутриутробным развитием эмбриона, состоянием здоровья и сохранности новорожденных, с другой стороны. Например, телята, полученные от коров с субклинической патологией, имеют признаки внутриутробной гипотрофии, увеличена заболеваемость и снижена сохранность, а у их матерей – удлинены сроки отделения последа, повышен уровень гинекологических заболеваний, снижаются показатели воспроизводительной способности, содержания лактоглобулинов в молозиве, увеличивается выбраковка маточного стада до наступления периода его максимальной продуктивности. Причин, вызывающих такого рода нарушения, много, однако основными из них являются стрессовые ситуации, возраст животных, инфекционные и незаразные болезни, а также экологические неблагополучия, вызывающие снижение функции иммунной системы, приводящей к нарушениям деятельности нервной, эндокринной и других систем.

Что касается экспресс-методов обнаружения вторичных иммунодефицитов у взрослых животных, то этот вопрос до сих пор остается проблематичным. Многие исследователи считают, что с помощью определения содержания Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, нейтрофилов, активности комплемента можно судить о наличии или отсутствии иммунодефицита. Однако проведенные многочисленные исследования крови у свиней и поросят, коров и телят не дают нам оснований утверждать, что однократного анализа крови по этим показателям достаточно для заключения о наличии или отсутствии иммунодефицита у этих животных. В этой связи нами испытана методика определения естественного ингибирующего фактора (ЕИФ) макромолекулярных антител (Ig М), наличие которого свидетельствует о вторичном иммунодефиците. Причем, как утверждает Родосская Н.К. (2001), показатель ЕИФ равный 1,2 и более свидетельствует о наличии иммунодефицита независимо от этиологии, вызвавшей его.

Нами проводились исследования сывороток крови коров, находящихся в сухостойном периоде и 1-105 дневных телят, полученных от этих же животных. Было установлено, что при первичном исследовании стельных коров только 11,1% имели положительный индекс ЕИФ (1,2 – 1,25), а остальные реагировали отрицательно. При анализе сывороток коров через 21 день положительно прореагировало 30% животных (индекс ЕИФ 1,37). Последующие многократные исследования сывороток крови коров и телят с интервалом 7 дней показали, что ЕИФ обнаруживается не позднее 14 дней с момента его появления. Выявлена корреляция между течением болезни телят и обнаружением ЕИФ. Однако связь иммунодефицита матери и плода нами пока не доказана.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что при наличии своевременной и достоверной диагностики дефицита в неспецифической резистентности организма, гуморальном или клеточном звеньях иммунитета имеется возможность коррекции иммунологического статуса и естественной резистентности у животных.

На практике для стимуляции фагоцитарной, лизоцимной и комплементарной активностей сыворотки крови, применяют препараты иммуноглобулинов, сыворотки крови и кровь, адаптогены, тканевые препараты и т.д. Причем препараты, используемые для стимулирования неспецифической резистентности, обладают избирательным действием на ее различные звенья, а заболевания, зачастую вызывают специфические изменения в резистентности организма. Поэтому перед практиками встает проблема выбора средств стимуляции неспецифической резистентности при профилактике и лечении той или иной патологии.

В связи с этим необходимо знать:

– введение иммуномодуляторов больным животным может привести к обострению болезни и возможной гибели;

– введение активаторов воспалительной реакции, таких как липополисахаридов, адъювантов, некоторых медиаторов и т.д. может усиливать также симптомы болезни и ускорять гибель при некоторых инфекциях;

– введение ингибиторов воспалительной реакции может привести к ликвидации симптомов болезни, но не предотвращает персистенцию вирусов.

Следовательно, повсеместное использование иммуномодуляторов и вакцин с адъювантами может приводить к нежелательным явлениям.