Лекарственный справочник гэотар. Инструкция по применению аденурик

Препарат Аденурик - лекарственное средство для лечения подагры, подавляющее образование мочевой кислоты.
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин - ксантин - мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitro составляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, пуриннуклеозид-фосфорилаза.
Фармакокинетика .
У здоровых добровольцев С max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 30 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.
Всасывания. Фебуксостат быстро (T Max (время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл.Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом препарат можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V SS / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболиты фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Показания к применению

Способ применения

Побочные действия

Частота приступов подагры снижалась со временем. Как и в случае с другими препаратами для лечения подагры, при применении фебуксостату рекомендуется проводить профилактику острых приступов подагры.

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

Дополнительно

Основные параметры

Показания к применению Аденурик

Противопоказания

Предостережения при использовании

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов. Потенциальный риск препарата для человека не известен. В связи с этим фебуксостат противопоказан во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество препарата переходит в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Таким образом, нельзя исключить риск препарата для грудных детей. В связи с этим фебуксостат противопоказан при грудном вскармливании.

Фертильность

Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сут не обнаружили зависимости побочных действий от дозы. Действие Аденурика на репродуктивную функцию у человека не известно.

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ ((определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациентолет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечнососудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACTи CONFIRMS) составляла 0.7 по сравнению с частотой 0.6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований ЧСС нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациентолет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случались в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности в патологический процесс вовлекались почки или печень.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан таким пациентам.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн. В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован.

Теофиллин

Фебуксостат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Нарушения функции печени

В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения.

Нарушения функции щитовидной железы

В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5.5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

В таблетках фебуксостата содержится лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, фебуксостат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию
механизмов

Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезии и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.

В связи с этим пациентам, получающим Аденурик, рекомендуют соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с риском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния Аденурика на эту деятельность.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазыфебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.

Теофиллин

Хотя отдельных исследований взаимодействия фебуксостата с теофиллином не проводилось, известно, что ингибирование ксантиноксидазы может сопровождаться повышением концентрации теофиллина (сообщалось о подавлении метаболизма теофиллина в присутствии других ингибиторов данного фермента). В связи с этим необходимо с осторожностью назначать фебуксостат пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение экспозиции фебуксостата (Cmax - 28%, AUC - 41% и T1/2 - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.

Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.

При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз/сут) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на MHO и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема Аденурика в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антациды

При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение Cmax на 32%, однако AUC препарата существенно не изменяется. Таким

Способ применения и дозировка Аденурик

Эффект препарата Аденурик наступает достаточно быстро, что позволяет провести повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Нарушение функции печени

Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата Аденурик у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь. Аденурик принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Таблица неблагоприятных реакций

Ниже перечислены частые (от ≥1/100 до
В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдении:

Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: редко - панцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови.

Нарушения зрения: редко - размытость зрения.

Нарушения питания и обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса; редко - снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия.

Психические нарушения: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко – нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: редко - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипертензия, приливы, приливы жара.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея**, тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени**; нечасто – холелитиаз; редко - гепатит, желтуха*.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - Синдром Стивенса-Джонсона*, генерализованная сыпь (тяжелая степень)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, морбилиформная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препараты: часто – отек; нечасто - слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки; редко – жажда.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, повышение креатинина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови; редко - повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови.

* Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.

Описание отдельных неблагоприятных реакций

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие, тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа" type="checkbox">

Фармакологическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты.

Показания

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРИК ® 120 МГ

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

АДЕНУРИК ® показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любой другой вспомогательного вещества препарата.

Способ применения и дозы

6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения дозу АДЕНУРИКУ ® можно повысить до

120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Применение АДЕНУРИКУ ® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печени. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Подагра При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП) . С опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Пациенты летного возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

способ применения

Для перорального применения.

АДЕНУРИК ® применяется перорально независимо от приема пищи.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, применявших дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания) классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от

≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте по пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочных реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 1.

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовали терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакологические свойства» по частоте обострений (приступов) подагры, наблюдавшиеся в фазе ИИИ индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочные реакции

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции / шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированными макулопапулезная сыпь, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы ИИИ FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6, 4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения АДЕНУРИКУ ® пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. Табл.1).

Со стороны сердца

Нечасто блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Иногда: кровотечения.

Сообщение о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату в период кормления грудью противопоказано.

фертильность

Исследование фертильности на животных в дозе 48 мг / кг / сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие АДЕНУРИКУ ® на организм человека неизвестна.

Дети

Применение фебуксостату детям (в возрасте до 18 лет) не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists "Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS . Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы ИИИ (исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола в соответствии. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторы риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП, и применяют АДЕНУРИК ® , при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства / гиперчувствительность. В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергические реакции / реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острых анафилактических реакций / шока. В большинстве случаев они наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и / или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности / аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, синдром Стивенса-Джонсона в том числе, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции / шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение (нападение) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне применения фебуксостату лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостату частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании АДЕНУРИКУ ® при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостату при таком состоянии препарат не показан пациентам.

Меркаптопурин / азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые получают меркаптопурин / азатиоприн.

Если одновременного применения нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурину или азатиоприна для уникненння возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевания печени. В ходе комбинированной фазы ИИИ клинических исследований, 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы. В 5,5% пациентов, получавших фебуксостат течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому пациентам, которые применяют АДЕНУРИК ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин / азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазы, и его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприн не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазы не проводилось.

Данных по безопасности их одновременного применения при цитотоксической терапии нет.

В ходе исследования у пациентов с СЛП с несколькими режимами химиотерапии предназначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовались. Поэтому возможны взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, совместно назначаются исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro . В ходе исследования у здоровых добровольцев, параллельное введение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и однократной дозы росиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дезметил росиглитазона, демонстрирующий, что фебуксостат не угнетает CYP2C8 фермент in vivo . Таким образом, одновременное введение фебуксостату и розиглитазон или других CYP2C8 субстратов не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетение ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг может применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять вывода фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) - 41%, t 1/2 (период полувыведения) - 26%). В ходе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотату в плазме крови.

Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостату (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг АДЕНУРИКУ ® , наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой угнетающее действие фебуксостату in vivo .

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату (примерно на 1:00) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitroсоставляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата АДЕНУРИК ® была подтверждена в фазе ИИИ трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы ИИИ АДЕНУРИК ® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК ® , первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы ИИИ (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (n = 134), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), АДЕНУРИК ® 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л) (см. табл. 2 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостату с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы ИИИ было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРИК ®80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки - по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

В табл. 2 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 2

<6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трех последних ежемесячных визитов

1 Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены.

* P <0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p <0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

АДЕНУРИК ® быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обеих основных исследованиях фазы ИИИ.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных основных исследований (фаза iii)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и <2,0 мг / дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза выше от максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированное контролируемое исследование фазы III, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: АДЕНУРИК ® 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в последний визит составила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Таким пациентам, рандомизированное в группу аллопуринола дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг / дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты

≥ 10 мг / дл

Выходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг / дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты менее 6 мг / дл в последние 3 визиты) была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг / дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки ̶ 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки ̶ 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с обеими терапевтическими группами, применяли фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг / дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся лечения приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является трехлетним, открытым, Мультицентровое, рандомизированное, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы III, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы ИИИ (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145) . Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении составляли> 6,0 мг / дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91% и 93% пациентов, сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг / дл 36- м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем в 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечения фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусы.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, Мультицентровое, расширенным исследованием безопасности фазы II, который проводился с участием пациентов, закончивших 4 недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в ​​испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. В 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл коррекция дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) во время последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостату.

В фазе ИИИ клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКУ ® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследования фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКУ ® в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-300 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Избранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказы. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

К исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имели средний / высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1 8 (мгхч / дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКУ ® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 ; p = .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРИКУ ® , начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по средним содержанием сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ ® и аллопуринолом не было

(-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 ; p = 0, 0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 ; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 ; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения АДЕНУРИКУ ® и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостату не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не обнаружено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостату.

Фебуксостат в дозах 48 мг / кг / сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенные эффекты или вредное воздействие на плод не было получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для самки с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев С max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК ® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики / фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений С maxфебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Нарушение функции печени. При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужна.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Аденурик ® 80 мг

Аденурик ® 120 мг

Торговое название

Аденурик ® 80 мг

Аденурик ® 120 мг

Международное непатентованное название

Фебуксостат

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - фебуксостат 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества

Ядро : лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидратированный.

Оболочка : опадрай II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол (3350), тальк, железа оксид желтый (Е 172))

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой от бледно - желтого до желтого цвета, с маркировкой «80» (для дозировки 80 мг) и «120» (для дозировки 120 мг) на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоподагрические препараты. Мочевой кислоты образования ингибиторы. Фебуксостат.

Код АТХ M04AA03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Аденурик ® в дозах 40 - 240 мг 1 р/сут. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (tmax 1,0-1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 р/сут. внутрь Cmax составляет порядка 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.

При многократном приеме в дозе 80 мг 1 р /сут. или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшается соответственно на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождается клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик ® можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.

Биотрансформация

Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1A1, 1A8 и 1A9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).

Нарушение функции почек

При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Cmax фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раз от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин ® ксантин ® мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Показания к применению

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Способ применения и дозы

Аденурик ® принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Дозировка

Рекомендованная доза препарата Аденурик® составляет 80 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза препарата Аденурик® может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект препарата Аденурик® наступает достаточно быстро, что позволяет повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата Аденурик® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Побочные действия

Побочные действия, наблюдавшиеся в III фазе комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения:

Часто ³ 1/100 до < 1/10

• приступы подагры
• головная боль
• диарея**, тошнота
• нарушения функции печени**
• сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см. ниже)
• отек в месте введения

Иногда ³ 1/1,000 дo < 1/100

• повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови
• сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса
• снижение либидо, бессонница
• головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия
• фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ
• артериальная гипертензия, приливы, приливы жара.
• диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
• боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе
• холелитиаз
• дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь
• артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит
• почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия
• эректильная дисфункция
• слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки
• повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, повышение креатинина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови

Редко ³ 1/10,000 дo < 1/1,000

• панцитопения, тромбоцитопения
• анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*
• нечеткость зрения
• снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия
• нервозность
• тиннитус
• панкреатит, язвенный стоматит
• гепатит, желтуха*
• синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, генерализованная сыпь*, эритема, эксфолиативная сыпь, сыпь фолликулярная, сыпь везикулярная, гнойничковые сыпь, зудящиеся высыпания *, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз
• рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах
• тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание
• жажда
• повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови

* Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в III фазе комбинированных исследований, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.

Обзор профиля безопасности препарата

Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Описание отдельных неблагоприятных реакций

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендовано профилактическое лечение приступов подагры.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Лекарственные взаимодействия

Меркаптопурин/азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.

Теофиллин

Хотя отдельных исследований взаимодействия фебуксостата с теофиллином не проводилось, известно, что ингибирование ксантиноксидазы может сопровождаться повышением концентрации теофиллина (сообщалось о подавлении метаболизма теофиллина в присутствии других ингибиторов данного фермента). В связи с этим необходимо с осторожностью назначать фебуксостат пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax (максимальная плазменная концентрация) - 28%, ППК - 41% и t1/2 (время полувыведения) - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.

Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.

При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на протромбиновое время (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема препарата Аденурик® в дозе 120 мг 1 раз/сут. отмечалось увеличение ППК (площадь под кривой) дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антациды

При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако ППК препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.

Особые указания

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ (определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто - лет (ПЛ)), в отличие от исследования. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с частотой 0,6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто - лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Заболевания печени

В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (напр., на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан таким пациентам.

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат

В период постмаркетингового наблюдения имеют место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случаются в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности в патологический процесс вовлекались почки или печень.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.

Меркаптопурин/азатиоприн

В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован Теофиллин

Фебуксостат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Заболевания щитовидной железы

В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Беременность и период лактации

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов. Потенциальный риск препарата для человека не известен. В связи с этим фебуксостат противопоказан во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество препарата переходит в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Таким образом, нельзя исключить риск препарата для грудных детей. В связи с этим фебуксостат противопоказан при грудном вскармливании.

Фертильность

Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сутки не обнаружили зависимости побочных действий от дозы. Действие АДЕНУРИКА на репродуктивную функцию у человека не известно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезий и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.

В связи с этим пациентам, получающим АДЕНУРИК, рекомендуют соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с риском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния АДЕНУРИКА на эту деятельность.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ-Aclar пленки и фольги алюминиевой.

По 1 или 2 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Срок хранения

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Патеон Франс

Бульвар де Шампаре 40

38300 Бургуин-Жалльё, Франция

Владелец регистрационного удостоверения

Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А.

1, Авеню де ла Гар, 1611 Люксембург

О рганизаци я -упаковщик

Менарини - Фон Хейден ГмбХ, Германия

Уполномоченный представитель

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ (МЕНАРИНИ ГРУПП), Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан, претензии от потребителей по поводу качества продукции (товара):

Представительство АО «Берлин-Хеми АГ» в РК

Тел.: +7 727 2446183, 2446184, 2446185

Факс:+7 727 2446180

Оформляли ли Вы больничный лист из-за боли в спине?

Как часто Вы сталкиваетесь с проблемой боли в спине?

Можете ли вы переносить боль без приёма болеутоляющих средств?

Узнать больше как можно быстрее справиться с болью в спине

В начале этого года ведущие специалисты в области лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата из 14 стран мира собрались на очередном конгрессе. Наряду с и , большое внимание специалисты уделяли современным методам лечения .

Действительно, врачи и пациенты недооценивают роль этого заболевания, предпринимая меры лишь во время обострений.

Современные препараты способны сильно облегчить состояние больных

Но именно в фазе ремиссии происходят катастрофические изменения в опорно-двигательном аппарате, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и нервной системе, связанные с накоплением мочевой кислоты. Как указывает профессор Поворознюк В.В., за последнее время на рынке появилось немало современных препаратов, поэтому в лечении подагры можно выделить «старую» и «новую» эру.

В этой статье мы поговорим о перспективных направлениях в терапии этого заболевания, а также рассмотрим современные препараты для купирования острых и хронических форм.

Напомним, что подагра – это заболевание, которое связано с избыточным накоплением мочевой кислоты в сыворотке крови.

Оно может быть связано с генетическими аномалиями, заболеваниями эндокринной и мочевыделительной системы, особенностями питания и прочее.

Для подагры свойственна периодичность, от чего и зависит схема лечения.

• (диклофенак, индометацин, нимисулид и прочее);
• глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон);
• колхицин (по 1 мг в час, но не более 6 мг в сутки).
  Отзыв пациента о колхицине смотрите в видео:
  

Данная схема используется многие годы и практически не изменилась. Но, следует отметить, что эти препараты не устраняют причину заболевания, поэтому в любой момент подагрический болевой синдром может вспыхнуть с новой силой.

Ключевое внимание уделяется лечению хронических форм заболевания (во время ремиссии).

Основная задача состоит в том, чтобы снизить уровень мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л. Давайте рассмотрим перспективные препараты, которые применяются для этих целей:

• таблетки аллопуринол;
• фебуксостат;
• лезинурад;
• канакинумаб.

Аллопуринол и механизм действия: «золотой стандарт» в лечении подагры

Несмотря на весьма оптимистичный заголовок, по мнению многих экспертов, данный препарат уже устарел. На смену аллопуринолу пришли более мощные аналоги, но врачи не спешат переходить на новые средства. Аллопуринол назначается пациентам с хроническими формами подагры. Он позволяет добиться стойкого снижения уровня мочевой кислоты, уменьшить число подагрических атак и количество тофусов.

Аллопуринол снижает уровень мочевой кислоты в организме

Следует отметить, что средство не рекомендуется во время обострения заболевания, так как аллопуринол может усиливать боль при подагре. На данный момент это одно из самых дешевых средств на рынке. Так, цена аллопуринола находится в пределах 100 рублей. Давайте узнаем более подробно, как принимать аллопуринол при подагре и о его основных эффектах.

Внимание! Регулярный прием аллопуринола в средней дозировке может нормализовать уровень мочевой кислоты уже в первый месяц. Не следует ждать обострения, чтобы начинать комплексное лечение.

5 полезных фактов о механизме действия аллопуринола:

• в основе подагры лежит повышение уровня мочевой кислоты более 360 мкмоль/л и ее накопление в тканях;
• она образуется из пуринов (присутствуют в субпродуктах, мясе и прочее) – превращение гипоксантина в ксантин;
• в этом процессе участвует специфический фермент ксантиноксидаза;
• после этого ксантин превращается в мочевую кислоту;
• Аллопуринол позволяет прервать эту цепочку – блокирует ксантиноксидазу.

На данный момент спектр показаний к применению Аллопуринола достаточно ограничен. Чаще всего средство используют для лечения подагры, гиперурикемии различного генеза, гемобластозах и прочее.

Инструкция по применению Аллопуринола:

• начинать лечение следует с 50 мг (1/2 таблетки) в первую неделю;
• затем каждую неделю можно увеличивать дозировку на 50 мг;
• средняя суточная доза не должна превышать 100-300 мг;
• после употребления таблетку необходимо запить водой.

Еще один важный вопрос, как долго можно принимать Аллопуринол при подагре. Напомним, что в основе заболевания лежит дефект обмена пуринов, поэтому при отмене препарата все симптомы могут вернуться.

Задача состоит в том, чтобы выйти на оптимальные дозировки, позволяющие сдерживать уровень мочевой кислоты в пределах нормы.

Внимание! Некоторые пациенты часто сравнивают Аллопуринол и Колхицин, выбирая, что лучше. Так, эти препараты можно применять в составе комбинированного лечения, но сравнивать их не стоит, ведь они оказывают совершенно разные эффекты: Колхицин тормозит воспалительный процесс и имеет массу побочных эффектов при неправильном подборе дозы, а Аллопуринол устраняет ключевое звено в развитии подагры.

Побочные эффекты при употреблении Аллопуринола:

• аллергические реакции;
• иногда развивается фотосенсибилизация на Аллопуринол;
• еще одно распространенное побочное действие Аллопуринола – усиление приступов подагры.

Фебуксостат – главный аналог Аллопуринола при подагре

Совсем недавно на рынке появился совершенно новый препарат, который полностью изменил представление о лечении подагры – речь идет о Фебуксостате. Данное средство избирательно действует на фермент (ксантиноксидазу), участвующий в образовании мочевой кислоты.

Фебуксостат избирательно действует на ксантиноксидазу

В результате масштабных клинических исследований (APEX, FACT, CONFIRMS) было доказано, что Фебуксостат и его аналоги (торговое название Аденурик) оказывают более мощный эффект, чем Аллопуринол, при этом средство обладает минимальными побочными эффектами.

Таким образом, лекарство специфично воздействует на фермент и позволяет поддерживать уровень мочевой кислоты в пределах нормы.

Единственный недостаток фубуксостата – его цена, которая находится в пределах 6000 рублей. К слову, Аденурик имеет аналогичную цену – 5550 рублей.

Инструкция по применению Фебуксостата:

• средняя суточная дозировка составляет 80 мг;
• препарат можно употреблять в любое время суток;
• аллопуринол и алкоголь имеют плохую совместимость;
• не требует коррекции дозировки;
• аналогичная инструкция по применению актуальная для Аденурика.

В сети присутствует множество положительных отзывов об Аденурике, но ввести этот препарат в клиническую практику не позволяет лишь одно условие – его высокая цена.

Новые подходы к лечению подагры: Зурампик и Канакинумаб

Радикально новый подход к лечению подагры предложила австрийская компания АстраЗенека.

Австрийская компания АстраЗенека предлагает инновационный подход к лечению заболевания

Как утверждает производитель, Зурампик блокирует транспортер, который находится в почечных канальцах. Средство позволяет заблокировать этот транспортер и повысить выделение мочевой кислоты. FDA уже одобрила данное средство для лечения подагры в составе комбинированной терапии.
Еще одно перспективное направление – блокаторы интерлейкина 1. Речь идет о канакинумабе, который активно применяют для остановки острых подагрических атак.

Таким образом, за последние годы врачам удалось добиться значительного успеха в лечении подагры, что, определенно, можно назвать прорывом в медицине.