Макролиды: механизм и спектр действия, побочные эффекты. Антибиотики макролиды: названия, применение, показания к применению

Макролидные антибиотики имеют широкий спектр действия, удобны в дозировке – достаточно принять три дозы и дают мало побочных эффектов.

Эти антибиотики, называемые «в народе» как макролиды , известны уже 40 лет (их старейшим представителем является эритромицин, популярный и сегодня), но только после изменения их химической структуры удалось создать препарат, который лучше проникает в больные ткани.

Макролидный антибиотик – препарат нового поколения

К числу макролидных антибиотиков относится эритромицин и его производные, в частности, кларитромицин . Однако, настоящим хитом стал антибиотик , активным веществом которого является азитромицин (более известен под торговым названием «Сумамед»).

Макролиды применяют при воспалении дыхательных путей, особенно при воспалении горла, миндалин, придаточных пазух носа, бронхов, легких, если они вызваны стафилококками и стрептококками, и при, так называемых, атипичных инфекциях, то есть вызванных необычными для дыхательных путей бактериями, такими как хламидии или микоплазмы.

Макролиды относятся к числу наименее токсичных и самых безопасных антибиотиков .

Длинный список преимуществ макролидных антибиотиков

Прежде всего, макролиды очень удобны в применении . Больной принимает антибиотик один раз в сутки и только в течение 3 дней. После трёх доз в организме скапливается достаточно активного вещества, но лечение, как правило, продолжается ещё четыре дня.

Активное вещество накапливается, в основном, в инфицированных тканях (его там гораздо больше, чем в сыворотке крови) и имеет длительный период полувыведения. Скопившийся в пораженных тканях препарат атакует не только бактерий, уже присутствующих там, но так же подстерегает тех, которые пытаются туда попасть.

Наличие небольшой концентрации антибиотика в других тканях оказывает бактериостатическое действие, то есть подавляет размножение бактерий. Если лечение не будет прервано, то препарат уничтожит всех болезнетворных бактерий.

Структура активного вещества макролидов и короткий период терапии может защитить от антибиотикорезистентности . Многие прекращает лечение, как только почувствуют себя лучше. Однако, в такой ситуации, выжившие бактерии приобретают устойчивость к воздействию антибиотика. При следующем заражении необходимо применение другого препарата из этой группы. В случае макролидов такая опасность исключена – бактерии погибают до завершения приёма препарата.

Как принимать макролиды

Лекарства этой группы принимают за час до еды или два часа после еды. Не следует принимать двойную дозу, когда мы забыли о предыдущей. Просто используйте препарат не 3, а 4 дня.

К сожалению, макролиды имеют такое же свойство и способствуют развитию микозов . Поэтому нужно принимать пробиотики , которые помогают восстановить бактериальную флору. Женщинам рекомендуется одновременное применение пероральных таблеток или вводимых таблеток.

Пробиотики – это живые микроорганизмы, благотворно влияющие на здоровье. Эффективная доза пробиотика должна содержать, по крайней мере, миллиард клеток молочнокислых бактерий. Для достижения этого нужно ежедневно выпивать около литра кефира, что не просто. Поэтому во время лечения нужно применять пробиотики в капсулах.

Макролиды характеризуются наличием в структуре 14-, 15- или 16-членного лактонного кольца; исключение - такролимус с 23-атомным кольцом

Кларитромицин - наиболее часто применяемый в гастроэнтерологии (в частности, при эрадикации Helicobacter pylori ) макролид. Имеет 14-членное лактонное кольцо (сверху-слева)

Эритромицин - исторически первое лекарство- макролид. Широко распространённый антибиотик. Имеет 14-членное лактонное кольцо

Азитромицин - макролид-азалид. Имеет 15-членное лактонное кольцо, отличающееся от 14- членного включённым в него атомом азота (N), на рисунке - сверху-слева. Антибиотик

Джозамицин - макролид с 16-членным лактонным кольцом (справа-внизу). Антибиотик

Алемцинал - макролид с 14-членным лактонным кольцом (сверху), не являющийся антибиотиком. Рассматривался, как перспективный прокинетик

Такролимус - макролид и имунносупрессор с 23-членным кольцом (в середине)

Общая характеристика группы макролидов

Исторически первым макролидом является обнаруженный в 1952 году природный антибиотик эритромицин, выделенный из стрептомицета вида Streptomyces erythreus (позже реклассифицированный как вид Saccharopolyspora erythraea ).

Первый полусинтетический макролид - рокситромицин . Наиболее часто применяемый в настоящее время в клинике макролид - кларитромицин . И эритормицин, и рокситромицин, и кларитромицин - антибиотики и имеют в составе молекулы 14-членное лактонное кольцо.

В группе макролидов выделяют подгруппу азалидов, у которых в состав лактонного кольца дополнительно между 9-м и 10-м атомами углерода включён атом азота (кольцо таким образом становится 15-членным). Самый известный азалид - полусинтетический антибиотик азитромицин .

Из 16-членных наиболее известен антибиотик природного происхождения джозамицин .

14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа, относят к подгруппе кетолидов. Кетолиды разрабатывались для борьбы с резистентных к макролидам возбудителями инфекций дыхательных путей и в гастроэнтерологии распространения не получили.

Природный макролид с 23-членным кольцом такролимус, впервые полученный от стрептомицетов вида Streptomyces tsukubaensis , - иммуносупрессивный препарат, не являющийся антибиотиком. Благодаря присущему макролидам качеству стимулировать моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, такролимус является наиболее эффективным препаратом среди имунносупрессоров при лечении гастропареза , возникающего после трансплантации аллогенного костного мозга и в других аналогичных ситуациях (Галстян Г.М. и др.).

Применение макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Макролиды обладают высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК , что увеличивает их эффективность против Helicobacter pylori . Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов и более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках.

Наиболее часто побочные эффекты дают такие антибиотики, как тетрациклин и фуразолидон . Макролиды характеризуются хорошей переносимостью, а необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев (Маев И.В., Самсонов А.А.).

Из всех макролидов наибольшей активностью в отношении Helicobacter pylori обладает кларитромицин. Это делает его основным лекарственным средством из данной группы, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции. Сравнительные результаты эффективности азитромицина и кларитромицина на частоту эрадикации свидетельствуют о наибольшей эффективности последнего почти на 30% (Маев И.В. и др.).

Имеется информация, что макролиды приводят к развитию холестатических явлений в печени, что может отражаться в увеличении в желчи концентрации вторичных токсичных солей желчных кислот , нарушении моторики гастродуоденальной зоны и защелачивании пилорического отдела. Следствием этого может быть как увеличение частоты билиарного рефлюкса, так и компенсаторная гипергастринемия с закислением антрального отдела. Учитывая, что «смешанный» вариант рефлюкса обладает более выраженным повреждающим действием на слизистую пищевода , можно предположить наличие взаимосвязи и формирование каскада нарушений в кислотопродуцирующей и кислотонейтрализирующей функциях верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (Каримов М.М., Ахматходжаев А.А.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

• Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Кочетов С.А. Кларитромицин как основной элемент эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией // Гастроэнтерология. 2011. №1 .


• Маев И.В, Самсонов А.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // CONSILIUM MEDICUM. – 2004. – Т. 1. – с. 6–11 .


• Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Том 5. – № 5. – с. 46–50 .


• Паролова Н.И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции H.pylori у детей. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.09 - педиатрия. СПбГПМА, Санкт-Петербург, 2008.


• Цветкова Л.Н., Горячева О.А., Гуреев А.Н., Нечаева Л.В. Рациональный фармакотерапевтический подход к лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Материалы XVIII Конгресса детских гастроэнтерологов. – М. – 2011. – С. 303–310 .

Макролиды как прокинетики

Эритромицин активирует мотилиновые рецепторы гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта и холинергические нейроны межмышечного нервного сплетения. У больных ГЭРБ эритромицин увеличивает базальное давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Его влияние на преходящие расслабления НПС (ПРНПС) не доказано. Эритромицин не влияет на амплитуду первичных перистальтических сокращений пищевода, однако уменьшает количество эпизодов «незавершенных» сокращений. Он улучшает опорожнение пищевода и желудка у больных с гастропарезом , но этот эффект отсутствует у больных ГЭРБ. В высоких дозах эритромицин плохо переносится, он не нашёл широкого применения в гастроэнтерологической практике (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С.).

Азитромицин в дозе 250 мг в сутки у больных с ГЭРБ может смещать постпрандиальный кислотный карман в дистальном направлении, что уменьшает кислотный рефлюкс, не влияя на общее количество рефлюксов. Однако азитромицин не нашёл широкого применения в качестве прокинетика из-за побочных эффектов (Авдеев В.Г.).

Ряд препаратов-макролидов (алемцинал , митемцинал), благодаря тому, что они являются агонистами мотилиновых рецепторов и не являются антибиотиками рассматриваются как перспективные средства для лечения функциональной диспепсии и в этом качестве упоминаются в Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии и 2011 (Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др.), и 2017 гг. (Ивашкин В.Т., Маев И.В. и др.). Они также предлагаются для лечения других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ГЭРБ, рефлюкс-эзофагита, СРК-д, диабетического гастропареза и других). Однако ни один из макролидов по результатам клинических испытаний второго этапа не смог получить положительного заключения и сегодня появляется скепсис в отношении клинического применения как макролидов-антибиотиков, так и макролидов-неантибиотиков в качестве прокинетиков: "что касается таких прокинетиков, как эритромицин, азитромицин, алемцинал, то их применение при функциональной диспепсии не показано в связи с «нефизиологичным ускорением опорожнения желудка»" (Шептулин А.А., Курбатова А.А.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов в качестве прокинетиков

• Алексеева Е.В., Попова Т.С., Баранов Г.А. и др. Прокинетики в лечении синдрома кишечной недостаточности // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2011. № 4. С. 125–129 .

Классификация макролидных антибиотиков (международное название и женерики) Таблица 2

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк , возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes , S.pneumoniae , S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis ).

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина , самые низкие - у азитромицина .

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина .

Нежелательные реакции

Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП . НР в целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин , оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина , очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином , метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин , азитромицин).

Профилактическое применение:

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин , кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Предупреждения

Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин , джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости.

Кормление грудью. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицин у данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина . Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина .

Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин .

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин . Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина , в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин , особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Информация для пациентов

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин , спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не принимать макролиды совместно с антацидами.

Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.

Таблица. Препараты группы макролидов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек

поколение:

• Спирамицин (ровамицин);
• Рокситромицин (рулид);
• Джозамицин (вильпрафен);
• Кларитромицин(клацид);
• Мидекамицин (макропен);
• Диритромицин (динабак).

поколение:

• Азитромицин (сумамед).

Азитромицин по химическому строению относят к азалидам. В основу их деления положены спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты. Спектр действия диритромицина совпадает с таковым у эритромицина.

Макролиды группа антибиотиков для детей

Показания к применению Макролидов

Фармакодинамика : Макролиды для детей ингибируют синтез РНК на уровне 50-S-субъединицы рибосом. Фармакологический эффект – бактериостатический. Следует отметить, что препараты способны осуществлять иммуномоделирующий эффект на функции фагоцитов периферической крови (повышение хемотаксиса и т.п.). Данный эффект связывают с противовоспалительным действием некоторых макролидов (эритромицина, рокситромицина и кларитромицина), обусловленным их антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма («окислительного взрыва») в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона. «Окислительный взрыв» является одним из наиболее мощных механизмов внутриклеточного переваривания бактерий.

Однако в ряде случаев процессы окислительного метаболизма, достигая максимального проявления, сами оказывают повреждающее действия на организм человека, делая реакцию воспаления неадекватной причине, ее вызывающей. На экспериментальной модели воспаления было показано, что противовоспалительное влияние препаратов осуществляется за счет снижения активности циклооксигеназы и липоксигеназы клеток.

Способ применения Макролидов

Спектр действия этой группы антибиотиков – широкий. Причем на некоторые микроорганизмы, высокочувствительные к макролидам, антибиотики оказывают бактерицидный эффект: Гр. «+» кокки (метициллин-чувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки), Гр. «+» палочки (коринебактерии), Гр. «-» палочки (моракселлы), хламидии, уреаплазмы и микоплазмы. На другие микроорганизмы макролиды влияют бактериостатически: нейссерии, легионеллы, гемофильные палочки, бруцеллы, трепонема, клостридии (кроме CI. difficile), бактероиды (кроме Bact. fragilis) и риккетсии.

У макролидов II и III поколений более широкий спектр. Так, к препаратам II поколения: джозамицину и кларитромицину выявлена высокая чувствительность геликобактера пилори; к спирамицину и рокситромицину – токсоплазм. Препараты II и III поколений оказались эффективны в отношении кампилобактера, листерий, гарднерелл и некоторых микобактерий.

Вторичная резистентность микроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения ребенка должен быть коротким (до 7 дней), в противном случае их необходимо комбинировать с другими антибиотиками. Следует особо подчеркнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов, она распространяется на все другие антибиотики этой группы и даже на препараты из других групп: линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) и пенициллины, разрушающиеся стафилококковой бета-лактамазой.

Фармакокинетика Макролидов

Некоторые макролиды можно вводить детям внутривенно (эритромицина фосфат, спирамицин и кларитромицин), другие пути парентерального введения (подкожно, внутримышечно) – не используют, так как инъекции болезненные и происходит местное повреждение ткани. Эти препараты можно назначить внутрь. Биоусвоение препаратов колеблется от 30% до 70%. Более кислотоустойчивыми являются олеандомидин и антибиотики II и III поколения, поэтому их можно принимать вне зависимости от приема пищи. Запивать таблетки рекомендуется минеральной водой «Боржоми» или раствором натрия гидрокарбоната. Есть препараты (мази) и для местного использования.

Время возникновения максимальной концентрации препаратов в плазме крови – 1,5 – 2 ч (при приеме внутрь). При этом большинство макролидов связывается с белками плазмы крови на 60-70%. Однако у этих антибиотиков низкое сродство к белкам крови, поэтому они очень быстро и легко отщепляются от них, поступая в различные ткани. У препаратов II и III поколения проникающая способность выше, чем у эритромицина и олеандомицина.

Эти препараты хорошо проникают в аденоиды и миндалины ребенка; ткани и жидкости среднего и внутреннего уха; легочную ткань, бронхи, бронхиальный секрет и мокроту; плевральную, перитонеальную, синовиальную жидкость; кожу. Они способны накапливаться в фагоцитирующих клетках (полиморфноядерных лейкоцитах, легочных макрофагах), где их концентрация может быть в 13-20 раз больше, чем во внеклеточной жидкости. Таким образом макролиды помогают борьбе с внутриклеточной инфекцией (легионеллы, хламидии, микоплазмы, листерии, бруцеллы, токсоплазмы и др.), которая проявляется затяжным, рецидивирующим и атипичным течением воспалительного процесса.

Это имеет очень важное значение для ослабленных больных, для предупреждения рецидива заболевания. Следует отметить, что захват макролидов макрофагами способствует транспорту антибиотиков в очаги инфекции. Причем высвобождение макролидов из фагоцитов происходит только в присутствии инфекционного фактора, что делает эти препараты безопасными для неинфицированных клеток тканей больного.

Макролиды проникаю через плаценту, но их концентрация в крови плода составляет всего 20-25% от уровня в крови матери. Поскольку это малотоксичные антибиотики, при необходимости их можно применять у беременных. Препараты попадают в материнское молоко, где интенсивно накапливаются, поэтому необходимо прервать кормление грудью. Все препараты данной группы антибиотиков очень плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому санация ликвора при менингите не происходит.

С мочой после приема внутрь выделяется всего лишь 2 – 3% антибиотика от введенной дозы. Однако при внутривенном введении количество препарата в моче может достигать 12 – 15%. Эта концентрация достаточна для подавления чувствительной к макролидам микрофлоры, но мочу надо обязательно подщелачивать.

Взаимодействие Макролидов

Макролиды нельзя вводить в одном шприце с витаминами группы В, с аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклинами, левомицетином, гепарином, дифенилгидантоином (дифенином), так как образуются комплексы, выпадающие в осадок. Макролиды не назначают одновременно с терфенадином и астемизолом из-за опасности проявления гепатотоксичности и возникновения желудочковых аритмий.

Взаимодействие макролидов с левомицетином противопоказано, так как он тоже нарушает синтез РНК на уровне SO-S-субъединицы рибосом, поэтому между ними возникает антагонизм (1+1=0,75). Известно, что макролиды I поколения чаще могут вызвать так называемые преходящие явления: ототоксичность и нервно-мышечный блок. Поэтому возможна суммация вышеназванных нежелательных эффектов при комбинации макролидов с аминогликозидами, полимиксинами, гликопептидными и полиеновыми антибиотиками, которые эти эффекты тоже вызывают.

Макролиды I поколения и в меньшей степени II поколения угнетают активность ферментов монооксигеназной системы в печени за счет образования стойких соединений с некоторыми цитохромами Р-450. В результате нарушается биотрансформация в печени ряда одновременно названных лекарственных средств и снижается скорость их элиминации. Это сопровождается кумуляцией этих веществ в организме и возникновением нежелательных эффектов, порой опасных для жизни. К числу таких лекарственных средств относят: теофиллин, левомицетин, бромокриптин, варфарин, циметидин, карбамазепин, дигидроэрготамин, антипирин, метилпреднизолон и др.

Взаимодействие макролидов с бактериостатическими препаратами, обладающими отличным от них механизмом действия возможно. Например, с тетрациклинами, которые нарушают синтез РНК на уровне 30-S-субъединицы рибосом; или с сульфаниламидами, которые конкурируют с парааминобензойной кислотой.

Побочные эффекты Макролидов

Побочные действия Макролидов

Макролиды – это малотоксичные препараты. Осложнения при использовании препаратов I поколения возникают в среднем У 4,1% больных, при применении II поколения – у 2,6% больных, при использовании III поколения – у 0,7% больных.

• Диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея);
• Стоматиты, гингивиты;
• Холестаз;
• При внутривенном введении – флебит. Для того, чтобы избежать раздражения и воспаления вен, рекомендуется разводить 1 мг антибиотика в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводить инфузионно в течение 30-60 мин;
• Редко – сердечные аритмии, удлинение Q-T интервала; а при внутривенном введении – временная глухота.

Группа антибиотиков макролидов

Антибиотик группы макролидов «Эритромицин» был открыт одним из первых, в 1952 г. Препараты нового поколения появились немногим позже, в 70-х годах. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков.

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Важным отличием макролидов, в первую очередь азитромицина, от антибиотиков других групп является способность к внутриклеточному накоплению, в результате чего достигается бактерицидный эффект в отношении группы внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы и легионеллы, возбудители боррелиоза. Кроме того, макролиды обладают отчетливой противовоспалительной активностью, не связанной с их антибактериальным эффектом.

Классификация макролидов

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes , S.pneumoniae , S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis ).

Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae , а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii , Cryptosporidium spp.).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Фармакокинетика

Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП. НР в целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой).

Инфекции кожи и мягких тканей.

ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

Инфекции полости рта: периодонтит, периостит.

Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Токсоплазмоз (чаще спирамицин).

Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение:

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предупреждения

Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости.

Кормление грудью . Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Информация для пациентов

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не принимать макролиды совместно с антацидами.

Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.

Таблица. Препараты группы макролидов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек