Системная воспалительная реакция. Сепсис

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

С истемная воспалительная реакция. Сепсис

Введение

Термин «сепсис» в значении, близком к нынешнему пониманию, впервые был использован Гиппоктатом более двух тысяч лет назад. Под этим термином изначально подразумевался процесс распада тканей, неизбежно сопровождающийся гниением, болезнью и смертью.

Решающую роль в переходе от эмпирического опыта к научному подходу в изучении хирургических инфекций сыграли открытия Луи Пастера - одного из основоположников микробиологии и иммунологии. С этого времени проблему этиологии и патогенеза хирургических инфекций и сепсиса стали рассматривать с точки зрения взаимоотношений макро- и микроорганизмов.

В трудах выдающегося русского патолога И.В. Давыдовского была чётко сформулирована идея о ведущей роли реактивности макроорганизма в патогенезе сепсиса. Это был, безусловно, прогрессивный шаг, ориентирующий клиницистов на рациональную терапию, направленную, с одной стороны, на эрадикацию возбудителя, а с другой - на коррекцию нарушения функций органов и систем макроорганизма.

1. Совреме нные представления о воспалении

Воспаление следует понимать как универсальную, филогенетически обусловленную реакцию организма на повреждение.

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение. Классические признаки локального воспаления - гиперемия, локальное повышение температуры, отек, боль - связаны с:

· морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул,

· коагуляцией крови в посткапиллярных венулах,

· адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов,

· активацией комплемента,

· кининогенезом,

· расширением артериол,

· дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть,

Контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности

Главные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста.

Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

· стрессорную реактивность нейроэндокринной системы,

· лихорадку,

· выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозгового

· усиление лейкоцитопоэза в костном мозге,

· гиперпродукцию белков острой фазы в печени,

· развитие генерализованных форм иммунного ответа.

При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР).

В качестве критериев системной воспалительной реакции, характеризующей ответ организма на местную деструкцию тканей, используют: СОЭ, С-реактивный белок, системную температуру, лейкоцитарный индекс интоксикации и другие показатели, имеющие различную чувствительность и специфичность.

На прошедшей в 1991 г. в Чикаго Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний под руководством Роджера Бона (R. Bone) было предложено критериями системной воспалительной реакции организма считать, как минимум, три из четырёх унифицированных признаков:

* ЧСС более 90 в минуту;

* частоту дыхательных движений более 20 в 1 минуту;

* температуру тела более 38°С или менее 36°С;

* количество лейкоцитов в периферической крови более 12хЮ6 или менее

4х106 или количество незрелых форм более 10%.

Предложенный Р. Боном подход к определению системной воспалительной реакции вызвал неоднозначные отклики среди клиницистов - от полного одобрения до категорического отрицания. Годы, прошедшие после публикации решений Согласительной конференции, показали, что, несмотря на многочисленные критические замечания в адрес такого подхода к концепции системного воспаления, он остаётся на сегодняшний день единственным общепризнанным и общеупотребимым.

2. Мех анизм и структура воспаления

сепсис пастер воспалительный хирургический

Воспаление можно представить себе беря базисную модель, в которой можно выделить пять основных звеньев участвующих в развитии воспалительного ответа:

· Активация свертывающей системы - по некоторым мнениям ведущее звено воспаления. При нем достигается локальный гемостаз, а активированный в его процессе фактор Хегемана (фактор 12) становится центральным звеном последующего развития воспалительного ответа.

· Тромбоцитарное звено гемостаза - выполняет ту же биологическую функцию, что и свёртывающие факторы, - останавливает кровотечение. Однако выделяющиеся в ходе активации тромбоцитов продукты, такие, как тромбоксанА2, простагландины, благодаря своим вазоактивным свойствам играют важнейшую роль в последующем развитии воспаления.

· Тучные клетки , активированные фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов. Гистамин, непосредственно воздействуя на гладкую мускулатуру, расслабляет последнюю и обеспечивает вазодилатацию микрососудистого русла, что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через эту зону при одновременном снижении скорости кровотока.

· Активация калликреин-кининовой системы становится возможной также благодаря фактору XII, обеспечивающему конверсию прекалликреина в калликренин - катализатор для синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки.

· Активация системы комплемента протекает и по классическому, и по альтернативному пути. Это приводит к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов, кроме того, активированные элементы комплемента обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами.

Важнейшее общее свойство этих пяти различных индукторов воспалительной реакции - их интерактивность и взаимное усиление эффекта. Это означает, что при появлении любого из них в зоне повреждения активизируются все остальные.

Фазы воспаления .

Первая фаза воспаления - фаза индукции. Биологический смысл действия активаторов воспаления на данном этапе заключается в подготовке перехода ко второй фазе воспаления - фазе активного фагоцитоза. С этой целью в межклеточном пространстве очага повреждения накапливаются лейкоциты, моноциты, макрофаги. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия.

При повреждении эндотелия происходит активация клеток эндотелия и максимальному синтезу NО - синтетазы, что как следствие ведет к выработке оксида азота и максимальной дилатации интактных сосудов, и быстрому перемещению лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения.

Вторая фаза воспаления (фаза фагоцитоза) начинается с того момента, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. когда концентрация хемокинов (белок способствующий селективному накоплению лейкоцитов в очаге) достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов.

Суть данной фазы заключается в миграции лейкоцитов к месту повреждения, а также моноцитов. моноциты достигают места повреждения, где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая - для фагоцитоза некротизированных тканей. Тканевые макрофаги обрабатывают антигены и доставляют их к Т- и В-клеткам, которые участвуют в уничтожении микроорганизмов.

Вместе с этим противовоспалительные механизмы запускаются одновременно с началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Также происходит экспрессия рецепторных антагонистов, например рецепторного антагониста ИЛ-1. Однако механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Присутствует мнение, что наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции играет снижение активности процессов, её вызвавших.

3. Синдром системной воспалительной реакции(ССВР)

После введения в клиническую практику терминов и понятий, предложенных на Согласительной конференции Р. Боном с соавторами в 1991 году, наступил новый этап в изучении сепсиса, его патогенеза, принципов диагностики и лечения. Был определён единый набор терминов и понятий, ориентированных на клинические признаки. Исходя из них, в настоящее время сложились довольно определённые представления о патогенезе генерализованных воспалительных реакций. Ведущими понятиями стали «воспаление», «инфекция», «сепсис».

Развитие синдрома системной воспалительной реакции связывают с нарушением (прорывом) отграничительной функции локального воспаления и попаданием провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления в системный кровоток.

К настоящему времени известны довольно многочисленные группы медиаторов, выполняющих функцию стимуляторов воспалительного процесса и противовоспалительной защиты. В таблице представлены некоторые из них.

Гипотеза Р. Бона с соавт. (1997) о закономерностях развития септического процесса, принятая в настоящее время в качестве ведущей, основана на результатах исследований, подтверждающих, что активация хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов как индукторов воспаления стимулирует высвобождение контрагентов - противовоспалительных цитокинов, основная функция которых состоит в уменьшении выраженности воспалительного ответа.

Этот процесс, следующий непосредственно вслед за активацией индукторов воспаления, получил название «противовоспалительная компенсаторная реакция», в оригинальной транскрипции - «compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)». По выраженности противовоспалительная компенсаторная реакция может не только достигать степени провоспалительной реакции, но и превосходить её.

Известно, что при определении свободно циркулирующих цитокинов вероят-5 ность ошибки настолько значительна (без учёта цитокинов на поверхности клет-2 ки), что этот критерий не может быть использован в качестве диагностического

°~ для синдрома противовоспалительной компенсаторной реакции.

Оценивая варианты клинического течения септического процесса, можно выделить четыре группы больных:

1. Больные с тяжёлыми повреждениями, ожогами, гнойными заболеваниями, у которых отсутствуют клинические признаки синдрома системной воспалительной реакции и тяжесть основной патологии определяет течение болезни и прогноз.

2. Больные с сепсисом или тяжёлыми заболеваниями (травмой), у которых развивается средней степени тяжести синдром системной воспалительной реакции, возникает дисфункция одного или двух органов, достаточно быстро восстанавливающаяся при адекватной терапии.

3. Больные, у которых быстро развивается тяжёлая форма синдрома системной воспалительной реакции, представляющая собой тяжёлый сепсис или септический шок. Летальность в этой группе больных максимальная.

4. Больные, у которых воспалительная реакция на первичное повреждение выражена не столь значительно, однако уже через несколько дней после появления признаков инфекционного процесса прогрессирует органная недостаточность (такая динамика воспалительного процесса, имеющая форму двух пиков получила название «двугорбая кривая»). Летальность в этой группе пациентов также достаточно высока.

Однако можно ли объяснить столь значительные отличия вариантов клинического течения сепсиса активностью провоспалительных медиаторов? Ответ на поставленный вопрос даёт гипотеза патогенеза септического процесса, предложенная Р. Боном и соавт. В соответствии с ней выделяют пять фаз сепсиса:

1. Локальная реакция на повреждение или инфекцию. Первичное механическое повреждение приводит к активации провоспалительных медиаторов, которые отличаются многократно перекрывающими эффектами взаимодействия друг с другом. Главный биологический смысл такого ответа состоит в объективном определении объёма очага поражения, его локального ограничения, создании условий для последующего благоприятного исхода. В состав противовоспалительных медиаторов входят: ИЛ -4,10,11,13, рецепторный антагонист ИЛ -1.

Они снижают экспрессию моноцитарного комплекса гистосовместимости и снижают способность клеток к продукции противовоспалтительных цитокинов.

2. Первичная системная реакция. При тяжёлой степени первичного повреждения провоспалительные, а позже и противовоспалительные медиаторы попадают в системную циркуляцию. Произошедшие в этот период органные нарушения из-за поступления в системный кровоток провоспалительных медиаторов, как правило, преходящие и быстро нивелируются.

3. Массированное системное воспаление. Снижение эффективности регуляции провоспалительного ответа приводит к выраженной системной реакции, клинически проявляющейся признаками синдрома системной воспалительной реакции. Основой этих проявлений могут быть следующие патофизиологические изменения:

* прогрессивная дисфункция эндотелия, ведущая к возрастанию микрососудистой проницаемости;

* стаз и агрегация тромбоцитов, приводящая к блокированию микроциркуля - торного русла, перераспределению кровотока и вслед за ишемией - постперфузионным нарушениям;

* активация свёртывающей системы;

* глубокая вазодилатация, транссудация жидкости в межклеточное пространство, сопровождающиеся перераспределением кровотока и развитием шока. Первоначальным следствием этого становится органная дисфункция, которая перерастает в органную недостаточность.

4. Избыточная иммуносупрессия. Избыточная активация противовоспалительной системы встречается не так уж редко. В отечественных публикациях она известна как гипоэргия или анергия. В зарубежной литературе это состояние получило название иммунопаралича или «окна в иммунодефицит». Р. Бон с соавторами предложили называть это состояние синдромом противовоспалительной компенсаторной реакции, вкладывая в его значение более широкий смысл, чем иммунопаралич. Преобладание противовоспалительных цитокинов не позволяет развиваться избыточному, патологическому воспалению, а также нормальному воспалительному процессу, который необходим для завершения раневого процесса. Именно такая реакция организма - причина длительно не заживающих ран с большим количеством патологических грануляций. В этом случае создается впечатление, что процесс репаративной регенерации остановился.

5. Иммунологический диссонанс. Конечная стадия полиорганной несостоятельности получила название «фаза иммунологического диссонанса». В этот период могут встречаться и прогрессирующее воспаление, и противоположное ему состояние - глубокий синдром противовоспалительной компенсаторной реакции. Отсутствие устойчивого баланса - наиболее характерная черта этой фазы.

По мнению акад. РАН и РАМН В.С. Савельева и чл.-кор. РАМН А.И. Кириенко приведённая выше гипотеза, баланс между провоспалительными и противовоспалительными системами может быть нарушен в одном из трёх случаев:

* когда инфекция, тяжёлая травма, кровотечение и т.п. настолько сильны, что этого вполне достаточно для массивной генерализации процесса, синдрома системной воспалительной реакции, полиорганной недостаточности;

* когда из-за предшествующего тяжёлого заболевания или травмы больные уже «подготовлены» к развитию синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности;

* когда предсуществующее (фоновое) состояние больного тесно связано именно с патологическим уровнем цитокинов.

Согласно концепции акад. РАН и РАМН В.С. Савельева и чл.-кор. РАМН А.И. Кириенко, патогенез клинических проявлений зависит от соотношения каскада провоспалительных (для системной воспалительной реакции) и противовоспалительных медиаторов (для противовоспалительной компенсаторной реакции). Формой клинического проявления этого многофакторного взаимодействия служит степень выраженности полиорганной недостаточности, определяемая на основе одной из международных согласованных шкал (APACHE, SOFA и др.). В соответствии с этим выделяют три градации тяжести сепсиса: сепсис, тяжёлый сепсис, септический шок.

Диагностика

Согласно решениям Согласительной конференции, степень выраженности системных нарушений определяют исходя из следующих установок.

Диагноз «сепсис» предложено устанавливать при наличии двух и более симптомов системной воспалительной реакции при доказанном инфекционном процессе (к этому относится и верифицированная бактериемия).

Диагноз «тяжёлый сепсис» предложено устанавливать при наличии органной недостаточности у больного с сепсисом.

Диагностику органной недостаточности производят на основании согласованных критериев, которые легли в основу шкалы SOFA (Sepsis oriented failure assessment)

Лечение

Решающие сдвиги в методике лечения произошли после того, как были приняты согласованные определения сепсиса, тяжёлого сепсиса и септического шока.

Это позволило различным исследователям говорить на одном языке, используя одни и те же понятия и термины. Вторым важнейшим фактором стало внедрение принципов доказательной медицины в клиническую практику. Два указанных обстоятельства позволили разработать научно обоснованные рекомендации по лечению сепсиса, опубликованные в 2003 г. и получившие название «Барселонская декларация». В ней было заявлено о создании международной программы, известной как «Движение за эффективное лечение сепсиса» (Surviving sepsis campaign).

Первичные мероприятия интенсивной терапии . Направлены на достижение в первые 6 часов интенсивной терапии (мероприятия начинают проводить сразу после постановки диагноза) следующих значений параметров:

* ЦВД 8-12 мм рт. ст.;

* среднее АД >65 мм рт. ст.;

* количество выделяемой мочи >0,5 млДкгхч);

* сатурация смешанной венозной крови >70%.

Если переливанием различных инфузионных сред не удаётся достичь подъёма ЦВД и уровня сатурации смешанной венозной крови до указанных цифр, то рекомендуют:

* переливание эритромассы до достижения уровня гематокрита, равного 30%;

* инфузию добутамина в дозе 20 мкг/кг в минуту.

Проведение указанного комплекса мероприятий позволяет снизить летальность с 49,2 до 33,3%.

Антибиотикотерапия

* Все пробы на микробиологические исследования берут сразу при поступлении больного, до начала антибактериальной терапии.

*Лечение антибиотиками широкого спектра действия начинают в течение первого часа после постановки диагноза.

*В зависимости от полученных результатов микробиологических исследований через 48-72 ч схему используемых антибактериальных препаратов пересматривают для выбора более узкой и целенаправленной терапии.

Контроль источника инфекционного процесса. Каждый пациент с признаками тяжёлого сепсиса должен быть тщательно обследован для обнаружения источника инфекционного процесса и проведения соответствующих мероприятий по контролю за источником, в состав которых входят три группы оперативных вмешательств:

1. Дренирование полости абсцесса. Абсцесс образуется в результате запуска воспалительного каскада и формирования фибриновой капсулы, окружающей жидкостный субстрат, состоящий из некротических тканей, полиморфноядерных лейкоцитов и микроорганизмов и хорошо известный клиницистам как гной.

Дренирование абсцесса - обязательная процедура.

2. Вторичная хирургическая обработка (некрэктомия). Удаление некротически изменённых тканей, вовлечённых в инфекционный процесс, - одна из основных задач в достижении контроля за источником.

3. Удаление инородных тел, поддерживающих (инициирующих) инфекционный процесс.

К основным направлениям терапии тяжёлого сепсиса и септического шока, получившим доказательную базу и отражённым в документах «Движения за эффективное лечение сепсиса», относят:

Алгоритм инфузионной терапии;

Применение вазопрессоров;

Алгоритм инотропной терапии;

Использование малых доз стероидов;

Использование рекомбинантного активированного протеина С;

Алгоритм трансфузионной терапии;

Алгоритм ИВЛ при синдроме острого повреждения лёгких / респираторном - дистресс-синдроме взрослых (СОПЛ/РДСВ);

Протокол седации и анальгезии у больных с тяжёлым сепсисом;

Протокол контроля гликемии;

Протокол лечения ОПН;

Протокол использования бикарбоната;

Профилактику тромбоза глубоких вен;

Профилактику стресс-язв.

Заключение

Воспаление есть необходимый компонент репаративной регенерации, без которого процесс заживления невозможен. Однако по всем канонам современной трактовки сепсиса его необходимо рассматривать как патологический процесс, с которым нужно бороться. Эту коллизию хорошо понимают все ведущие специалисты по сепсису, поэтому в 2001 г. была предпринята попытка разработки нового подхода к сепсису, по сути своей продолжающего и развивающего теории Р. Бона. Этот подход получил название «концепция ПИРО» (PIRO - predisposition infection response outcome). Буква П обозначает предрасположенность (генетические факторы, предшествующие хронические заболевания и т.д.), И - инфекцию (вид микроорганизмов, локализацию процесса и т.п.), Р - результат (исход процесса) и О - ответ (характер ответа различных систем организма на инфекцию). Такая трактовка представляется весьма перспективной, однако сложность, гетерогенность процесса и чрезвычайная широта клинических проявлений не позволили до настоящего времени унифицировать и формализовать указанные признаки. Понимая всю ограниченность трактовки, предложенной Р. Боном, её широко используют исходя из двух представлений.

Во-первых, несомненно, тяжёлый сепсис - результат взаимодействия микроорганизмов и макроорганизма, повлекший за собой нарушение функций одной или нескольких ведущих систем жизнеобеспечения, что признают все ученые, занимающиеся этой проблемой.

Во-вторых, простота и удобство используемого подхода в диагностике тяжёлого сепсиса (критерии системной воспалительной реакции, инфекционный процесс, критерии диагностики органных нарушений) дают возможность выделять более или менее однородные группы больных. Использование такого подхода позволило на сегодняшний день избавиться от таких неоднозначно определяемых понятий, как «септицемия», «септикопиемия», «хрониосепсис», «рефрактерный септический шок».

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Наиболее распространенные возбудители сепсиса. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций крови. Патофизиологические изменения при сепсисе и связанные с ними фармакокинетические эффекты. Клиническая картина, симптомы, течение и осложнения болезни.

презентация , добавлен 16.10.2014


Механизм развития и микровозбудители сепсиса - тяжелого патологического состояния, которое характеризуется однотипной реакцией организма и клинической картиной. Основные принципы лечения сепсиса. Сестринский уход при сепсисе. Особенности диагностики.

реферат , добавлен 25.03.2017


Системная воспалительная реакция и сепсис у пострадавших с тяжелой механической травмой. Система функционального компьютерного мониторинга при неосложненном течении раннего постшокового периода. Интенсивная терапия и оценка состояния перед операцией.

реферат , добавлен 03.09.2009


Ознакомление с критериями диагностики сепсиса. Определение возбудителей сепсиса: бактерий, грибков, простейших. Характеристика клиники септического шока. Исследование и анализ особенностей инфузионной терапии. Изучение патогенеза септического шока.

презентация , добавлен 12.11.2017


Диагностические критерии и признаки сепсиса, этапы его развития и порядок установления точного диагноза. Критерии органной дисфункции при тяжелом сепсисе и его классификация. Терапевтическое и хирургическое лечение сепсиса, профилактика осложнений.

реферат , добавлен 29.10.2009


Смертность при акушерско-гинекологическом сепсисе. Понятия сепсиса и его классификация. Фазы течения гнойной инфекции. Возбудители септических состояний. Внутренний механизм свертывания крови путем активации фактора Хагемана и коллагеновых структур.

реферат , добавлен 25.12.2012


Гнойный медиастинит как осложнение инфекционно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области, его причины, клиническая картина, симптомы. Вскрытие гнойного очага – медиастинотомия. Тромбофлебит лицевых вен. Одонтогенный сепсис: диагностика и лечение.

презентация , добавлен 25.05.2012


Характеристика трех периодов отогенного сепсиса: консервативно-терапевтический, хирургический, профилактический. Этиология, патогенез, клиническая картина, симптомы сепсиса. Диагностика и лечение сепсиса у больного хроническим гнойным средним отитом.

курсовая работа , добавлен 21.10.2014


Классификация генерализованных воспалительных процессов. Необходимые условия забора крови на стерильность и установления бактериемии. Новый маркер сепсиса. Санация очага инфекции. Клиника, диагностика, схема лечения. Восстановление тканевой перфузии.

лекция , добавлен 09.10.2014


Причинные факторы воспалительных заболеваний пародонта, их разделение на первичные и вторичные. Концепция патогенеза пародонтита. Развитие поражения пародонта из клинически здоровой десны в течение 2-4 дней после аккумуляции бляшки. Основные виды защиты.

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

ВВОДНАЯ ЛЕКЦИЯ

по дисциплине «клиническая патофизиология»

для клинических ординаторов всех специальностей

ТЕМА: «Этиопатогенез синдрома системного воспалительного ответа»

Индекс темы:ОД.О.00.
Заведующий кафедрой________________ д.м.н. Рукша Т.Г.

Составитель:

Д.м.н., доцент Артемьев С.А.

Красноярск

Цель лекции:
систематизировать знания об этиологии и патогенезе воспаления

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

• 
  Воспаление, определение
• 
  Стадии воспаления
• 
  Физико-химические изменения в клетке при альтерации
• 
  Экссудация и эмиграция форменных элементов крови в очаг воспаления
• 
  Фагоцитоз

Воспаление - типовой патологический процесс, возникающий в ответ на действие повреждающего фактора. Воспаление характеризуется следующими последовательно протекающими стадиями:

• 
  альтерация
• 
  расстройства микроциркуляции
• 
  экссудация
• 
  эмиграция
• 
  фагоцитоз
• 
  пролиферация

Системные проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышенние скорости оседания эритроцитов, ускоренный обмен веществ, измененния иммунологической реактивности, явления интоксикации организма.

Воспалительным агентом (флогогеном - от лат. phlogosis - воспаление, синоним термина inflammatio) может быть любой фактор, способный вызвать тканевое повреждение:

• 
  Физические факторы (ультрафиолетовое излучение , ионизирующая радиация, термические воздействия)
• 
  Химические факторы (кислоты, щелочи, соли)
• 
  Биологические факторы (вирусы, грибы, опухолевые клетки, токсины насекомых)

Патогенез воспаления

Альтерация
Начальный этап воспаления – альтерация развивается сразу после действия повреждающего фактора.

Альтерация - это изменения в тканях, возникающие непосредственно после воздействия повреждающего фактора, характеризуются нарушением обмена в ткани, изменением ее структуры и функции. Различают первичную и вторичную альтерацию.

• 
  Первичная альтерация является результатом повреждающего воздействия самого воспалительного агента, поэтому ее выраженность при прочих равных условиях (реактивность организма, локализация) зависит от свойств флогогена.
• 
  Вторичная альтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся во внеклеточное пространство лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода. Их источником служат активированные иммигрировавшие и циркулирующие фагоциты, отчасти - резидентные клетки.

Характерным для всех обменов веществ является повышение интенсивности катаболических процессов, их преобладание над реакциями анаболизма. Со стороны углеводного обмена отмечается увеличение гликолиза и гликогенолиза, что обеспечивает усиление выработки АТФ. Однако из-за повышения уровня разобщителей дыхательной цепи большая часть энергии рассеивается в виде тепла, что приводит к энергодефициту, что, в свою очередь индуцирует анаэробный гликолиз, продукты которого – лактат, пируват – приводят к развитию метаболического ацидоза.

Изменения липидного обмена также характеризуются преобладанием катаболических процессов – липолиза, что вызывает увеличение концентрации свобоных жирных кислот и интенсификацию СПОЛ. Повышается уровень кетокислот, что также вносит свой вклад в развитие метаболического ацидоза.

Со стороны белкового обмена регистрируется усиленный протеолиз. Активируется синтез иммуноглобулинов.

Вышеуказанные особенности течения реакций метаболизма в стадию альтерации приводят к следующим физико-химическим изменениям в клетке:

Метаболический ацидоз

Повышение катаболических процессов ведет к накоплению избытка кислых продуктов катаболизма: молочной, пировиноградной кислот, аминокислот , ВЖК и КТ, что вызывает истощение буферных систем клеток и межклеточной жидкости, приводит к повышению проницаемости мембран, в том числе лизосомальных, выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество.

Гиперосмия – повышение осмотического давления

Обусловлена усилением катаболизма, распадом макромолекул, гидролизом солей. Гиперосмия приводит к гипергидратации очага воспаления, стимуляции эмиграции лейкоцитов, изменению тонуса стенок сосудов, а также формированию чувства боли.

Гиперонкия – повышение онкотического давления в ткани

Обусловлена увеличением концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментативного гидролиза белков и выходом белков из крови в очаг воспаления из-за повышения проницаемости сосудистой стенки. Следствием гиперонкии является развитие отека в очаге воспаления.

Изменение поверхностного заряда клеток

Обусловлено нарушением водно-электролитного баланса в воспаленной ткани из-за нарушений трансмембранного переноса ионов и развития электролитного дисбаланса. Изменение поверхностного заряда клеток вызывает изменение порога возбудимости, индуцирует миграцию фагоцитов и клеточную кооперацию за счет изменения величины их поверхностного заряда.

Изменение коллоидного состояния межклеточного вещества и гиалоплазмы клеток очаге воспаления .

Обусловлено ферментативным и неферментативным гидролизом макромолекул и фазовыми изменениями микрофиламентов, ведет к увеличению фазовой проницаемости.

Уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран

Вызвано воздействием на клеточные мембраны ПАВ (фосфолипиды, ВЖК, К + , Са ++). Приводит к облегчению подвижности клеток и потенцированию адгезии при фагоцитозе.

• 
  Действие гистамина реализуется на клетки через связывание со специализированными Н-рецепторами. Существует их три разновидности – Н 1 , Н 2 , Н 3 . Два первых типа рецепторов ответственны за реализацию биологического действия , Н 3 – за тормозящие эффекты. При воспалении преобладают эффекты, осуществляемые через Н 1 -рецепторы эндотелиальных клеток. Действие гистамина проявляется в расширении сосудов и повышении их проницаемости. Действуя на нервные окончания, гистамин обусловливает болевые ощущения. Гистамин также способствует эмиграции лейкоцитов посредством повышения адгезивности эндотелиальных клеток, стимулирует фагоцитоз.
• 
  Серотонин в умеренных концентрациях вызывает расширение артериол, сужение венул и способствует развитию венозного застоя. В высоких концентрациях способствует спазму артериол.

• 
  К образованию кининов приводит активация сывороточных и тканевых факторов, осуществляемая по каскадному механизму. Кинины расширяют артериолы и венулы в очаге воспаления, повышают проницаемость сосудов, усиливают экссудацию, стимулируют образование эйкозаноидов, вызывают ощущение боли.
• 
  Система фибринолиза включает ряд белков плазмы, обладающих активностью протеаз, которые расщепляют фибриновый сгусток и способствуют образованию вазоактивных пептидов.

1. 
   Система комплемента. Система комплемента включает группу сывороточных белков, последовательно активирующих друг друга по каскадному принципу, в результате чего образуются опсонизирующие агенты и пептидные факторы, участвующие в развитии воспалительной и аллергической реакций. Участие системы комплемента в воспалении проявляется на нескольких этапах его развития: при формировании сосудистой реакции, реализации фагоцитоза и осуществлении лизиса патогенных микроорганизмов. Результатом активации системы комплемента является формирование литического комплекса , нарушающего целостность мембраны клеток, прежде всего, бактериальных.

• 
  Эйкозаноиды относятся к медиаторам воспаления, играющим важную роль в развитии сосудистой реакции и эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления. Они представляют собой производные арахидоновой кислоты, которая входит в состав клеточных мембран и отщепляется от липидных молекул под влиянием фермента фосфолипазы А 2 .
• 
  Лейкотриены появляются в очаге воспаления через 5-10 минут. В основном высвобождаются тучными клетками и базофилами, суживают мелкие сосуды, повышают их проницаемость, усиливают адгезию лейкоцитов на эндотелии, служат хемотаксическими агентами.
• 
  Простагландины накапливаются в очаге воспаления через 6-24 часов после начала его развития. PGI2 тормозит агрегацию тромбоцитов, препятствуя свертыванию крови, вызывает расширение сосудов. PGE2 расширяет мелкие сосуды, вызывает болевые ощущения, регулирует выработку других медиаторов.
• 
  Тромбоксан ТХА2 вызывает сужение венул, агрегацию пластинок, секрецию тромбоцитами активных продуктов, является источников болевых ощущений.

Белки острой фазы - это около 30 белков плазмы крови , участвующих в воспалительном ответе организма на различные повреждения. Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрации завися т от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений (отсюда ценность тестов на белки ОФ для лабораторной диагностики острой фазы воспалительного ответа).

• 
  С-реактивный белок (СРБ): при воспалении концентрация СРБ в плазме крови увеличивается - в 10 –100 раз и есть прямая связь между изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Выше концентрация СРБ - выше тяжесть воспалительного процесса, и наоборот. Именно поэтому СРБ и является наиболее специфичным и чувствительным клинико-лабораторным индикатором воспаления и некроза. Именно поэтому измерение концентрации СРБ широко применяется для мониторинга и контроля эффективности терапии бактериальных и вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний, онкологических заболеваний, осложнений в хирургии и гинекологии и др. Однако, разные причины воспалительных процессов по-разному повышают уровни СРБ.

При бактериальных инфекциях, при обострении некоторых хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) и при повреждении тканей (хирургические операции, острый инфаркт миокарда) концентрации СРБ возрастают до 40-100 мг/л (а иногда и до 200 мг/л).

Тяжелые генерализованные инфекции, ожоги, сепсис – повышают СРБ почти запредельно - до 300 мг/л и более того.

• 
  Орозомукоид имеет антигепариновую активность, при повышении его концентрации в сыворотке ингибируется агрегация тромбоцитов.
• 
  Фибриноген не только важнейший из белков свертывания крови, но также и источник образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.
• 
  Церулоплазмин - поливалентный окислитель (оксидаза), он инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, и защищает тем самым, биологические мембраны.
• 
  Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибирует катепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать и в утилизации некоторых патогенных бактерий.
• 
  Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это ингибитор протеиназ (α  -антитрипсин), антихимотрипсин, α-макроглобулин . Их роль - ингибирование активности эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей. Для начальных стадий воспаления обычно характерно снижение уровней этих ингибиторов, но вслед за этим происходит повышение их концентрации, вызванное увеличением их синтеза. Специфические ингибиторы протеолитических каскадных систем, комплемента, коагуляции и фибринолиза регулируют изменение активности этих важнейших биохимических путей в условиях воспаления. И поэтому если при септическом шоке или остром панкреатите ингибиторы протеиназ снижаются - это весьма плохой прогностический признак.

Бактериальная инфекция . Именно при ней наблюдаются самые высокие уровни СРБ (100 мг/л и выше ). При эффективной терапии концентрация СРБ снижается уже на следующий день, а если этого не происходит, с учетом изменений уровней СРБ, решается вопрос о выборе другого антибактериального лечения.

Сепсис у новорожденных . При подозрении на сепсис у новорожденных концентрация СРБ более 12 мг/л – это указание на немедленное начало противомикробной терапии. Но следует учитывать, что у части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким повышением концентрации СРБ.

Вирусная инфекция . При ней СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л ), что используется для дифференцирования вирусной инфекции от бактериальной. У детей с менингитом СРБ в концентрации выше 20 мг/л - это безусловное основание для начала антибиотикотерапии.

Нейтропения . При нейтропении у взрослого пациента уровень СРБ более 10 мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие бактериальной инфекции и на необходимость применения антибиотиков.

Послеоперационные осложнения . Если в течение 4-5 дней после хирургической операции СРБ продолжает оставаться высоким (или увеличивается), это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого абсцесса).

I – infection - инфекция

R – response – ответная реакция больного

O – organ dysfunction – нарушение функции органов
Некоторые авторы считают, что при политравме SIRS и MODS являются явлениями одного порядка – SIRS представляет легкую форму MODS.

• 
  Хемокин CXCL8 является прогностическим признаком неблагоприятного исхода и развития MODS
• 
  ИЛ-12, фактор некроза опухоли-α служат предикторами благоприятного исхода.

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа, клиническими проявлениями которого являются:

• 
  - температура тела больше 38 о С или менее 36 о С;
• 
  - частота сердечных сокращений более 90 в минуту;
• 
  - частота дыхательных движений более 20 в минуту или артериальная гипокапния менее 32 мм рт. ст;
• 
  - лейкоцитоз более 12 000 в мм или лейкопения менее 4 000 мм, или наличие более 10% незрелых форм нейтрофилов.

Патогенез синдрома системного воспалительного ответа (SIRS)

Наличие травматического или гнойного очага обусловливает продукцию медиаторов воспаления.

На первой стадии происходит локальная продукция цитокинов.

На второй стадии в кровоток поступают незначительные концентрации цитокинов, которые, однако, могут активировать макрофаги, тромбоциты. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

Третья стадия характеризуется генерализацией воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к:

• 
  нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров,
• 
  повышению вязкости крови, что может индуцировать развитие ишемии , которая, в свою очередь, способна вызвать реперфузионные расстройства и образование белков теплового шока
• 
  активации системы свертывания крови
• 
  глубокой дилатации сосудов, экссудацией жидкости из кровяного русла, тяжелым нарушениям кровотока.

В западной литературе термин SIRS применяется для определения клинического синдрома, который раньше обозначали как «сепсис», а диагноз «сепсис» используется только при SIRS с документально подтвержденной инфекцией.

Дифференциальная диагностика неинфекционного и инфекционного (септического) синдрома системного воспалительного ответа:

Считается, что при септическом SIRS наиболее информативными показателями интенсивности воспаления являются уровни СРБ, фактора некроза опухоли-α и ИЛ-6.

Причины развития ARDS :

• 
  Инфекции легких
• 
  Аспирация жидкости
• 
  Состояния после пересадки сердца и легких
• 
  Вдыхание токсических газов
• 
  Отек легких
• 
  Шоковые состояния
• 
  Аутоиммунные заболевания

Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS)

Пусковым моментом ARDS чаще всего является эмболизация микрососудов легких агрегатами клеток крови, каплями нейтрального жира, частицами поврежденных тканей, микросгустками донорской крови на фоне токсического воздействия образующихся в тканях (в том числе и в ткани легких) биологически активных веществ- простагландинов, кининов и др. Ключевым цитокином в развитии ARDS является ИЛ-1β, который даже в малых дозах способен вызвать воспалительный процесс в легких. Локально продуцируемый под действием Ил-1β и фактора некроза опухоли-α хемокин CXCL8 вызывает миграцию нейтрофилов в легкие , которые продуцируют цитотоксические вещества, вызывающие повреждение эпителия альвеол, альвеолярно-капиллярных мембран и повышение проницаемости стенок капилляров легких, что в конечном итоге приводит к развитию гипоксемии.

Проявления ARDS:

• Одышка: для дистресс–синдрома характерно тахипноэ

• Увеличение МОД

• Уменьшение лёгочных объёмов (общей ёмкости лёгких, остаточного объёма лёгких, ЖЁЛ, функциональной остаточной ёмкости лёгких)

• Гипоксемия, острый дыхательный алкалоз

• Увеличение сердечного выброса (в терминальной стадии синдрома - снижение)

Синдром полиорганных поражений/полиорганной дисфункции (MODS, MOF)
Термин MODS (синдром полиорганной дисфункции) пришел на смену MOF (полиорганной недостаточности), так как он фокусирует внимание на течении процесса дисфункции, а не на его исходе.

В развитии MODS выделяют 5 стадий:

1. местная реакция в области травмы или первичного очага инфекции

2. начальный системный ответ

3. массивное системное воспаление, которое проявляется как SIRS

4. избыточная иммуносупрессия по типу синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа

5. иммунологические нарушения.
Патогенез синдрома полиорганных поражений (MODS, MOF)

Полиорганные поражения развиваются в результате механической травмы тканей, микробной инвазии, выделения эндотоксина, ишемии-реперфузии и являются причиной смерти 60-85% пациентов. Одной из важных причин поражения является продукция преимущественно макрофагами медиаторов воспаления (фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1, -4, 6, 10, хемокина CXCL8, адгезивных молекул – селектинов, ICAM-1, VCAM-1), что приводит к активации и миграции лейкоцитов, которые вырабатывают цитотоксические ферменты , реактивные метаболиты кислорода, азота, вызывающие повреждение органов, тканей.

В оспаление характеризуется следующими последовательно протекающими стадиями:

• 
  альтерация
• 
  расстройства микроциркуляции
• 
  экссудация
• 
  эмиграция
• 
  фагоцитоз
• 
  пролиферация

Лечение воспаления базируется на этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.
Рекомендуемая литература

Основная

1. 
   Литвицкий П.Ф. Патофизиология. ГЭОТАР-Медиа, 2008
2. 
   Войнов В.А. Атлас по патофизиологии: Учебное пособие. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 218с.

3.Долгих В.Т. Общая патофизиология: учебное пособие.-Р-на-Дону: Феникс, 2007.

4.Ефремов А.А. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

5.Патофизиология: руководство к практическим занятиям: учебное пособие /ред. В.В.Новицкий.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

Электронные ресурсы

1.Фролов В.А. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии: учебное пособие.- М.: МИА, 2006.

2.Электронный каталог КрасГМУ

Воспаление - типовая защитная реакция на местное поврежде­ние. Эволюция взглядов на природу воспаления во многом отража­ет развитие фундаментальных общебиологических представлений о реакции организма на воздействие повреждающих факторов.

Обобщение новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического про­цесса, лежащего в основе патогенеза многих критических состоя­ний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, деструктивный панкреатит и др.

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение. Классические признаки локального вос­паления - гиперемия, локальное повышение температуры, отёк, боль - связаны с:

❖ морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов пост- капиллярных венул;

о коагуляцией крови в посткапиллярных венулах; о адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов; о активацией комплемента;

кининогенезом; о расширением артериол;

❖ дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитоки- новая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Главные продуценты цитоки­нов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стро- мальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия

молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами: интерлейкина­ми ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счёт поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительны- ми медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адап­тационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

О- стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; о лихорадку;

о выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозго­вого депо;

усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; о гиперпродукцию белков острой фазы в печени;

❖ развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Нормальная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-10 пкг/мл.

При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТСР-(3, у-ЮТ - могут выходить в системную циркуляцию, оказывая длинно­дистантные воздействия за пределами первичного очага. В этих случаях их содержа­ние в крови может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения.

При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструк­тивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдалённых очагов системного воспаления, разви­тию органной дисфункции. Вторичные гуморальные факторы системного воспа­ления включают практически все известные эндогенные биологически активные субстанции: ферменты, гормоны, продукты и регуляторы метаболизма (всего более 200 биологически активных веществ).

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром систем­ной воспалительной реакции (СВР).

В её развитии стали выделять три основных этапа.

Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, кон­тролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты пост- капиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирую­щих лимфоидных органов, выполняют, в конечном счёте, ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интер­лейкинами: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; фактором некроза опухоли (ФНО) и др.) и их эндо­генными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепто­ры к ФНО и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счёт поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивос- палительными медиаторами в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомео­стаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; гиперпродукцию белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Этап 3. Генерализация воспалительной реакции

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некото­рые виды цитокинов: ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (3, ИФН-у (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную цир­куляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдалённых очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нару­шения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреж­дающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про- и антивоспали- тельных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиор­ганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит ком­пенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с паралельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспали- тельный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммун­нокомпетентных клеток - период «иммунного паралича». У некоторых пациентов в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внеш­ней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивос- палительной реакции.

Принципиальные отличия системного воспаления от «классического» выража­ются в развитии системной реакции на первичную альтерацию. Провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою защитную функцию локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического про­цесса.

Накопление в крови провоспалительных медиаторов и развивающиеся при этом клинические изменения рассматривают в качестве ССВР. Формализация представлений о природе воспаления в виде ССВР была в определённой степени случайной: понятие сепсис-синдрома ввели при попытке более точного опреде­ления группы больных с сепсисом во время проведения клинических испытаний. Следующий шаг был определяющим - работая над задачей определения сепси­са, согласительная конференция 1991 г. Атепсап Со11е§е Ске$1 Ркузтат/Зоае^у СгШса1 Саге МесИсте, оттолкнувшись от фундаментальных исследований в области воспаления, сформулировала понятие ССВР, подчеркнув его неспецифичность.

Клинико-лабораторные критерии системного воспаления

Клинико-лабораторные признаки ССВР неспецифичны; её проявления характе­ризуют достаточно простыми диагностическими параметрами:

Гипер- или гипотермия тела;

Тахипноэ;

Тахикардия;

Изменение количества лейкоцитов в крови.

В основе диагностики синдрома ССВР лежит регистрация по крайней мере двух из четырех клинико-лабораторных параметров, приведённых в таблице 13-1.

Несмотря на несовершенство критериев ССВР (низкая специфичность), их чувствительность достигает 100%. Поэтому главный практический смысл диагно­стики синдрома ССВР состоит в выделении группы больных, вызывающих тревогу у клинициста, что требует переосмысления лечебной тактики и должного диагно­стического поиска, необходимого для своевременной и адекватной терапии.

С общебиологических позиций, сепсис - одна из клинических форм ССВР, где в качестве фактора, инициирующего повреждения, выступает микроорганизм.

Таким образом, сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфек­цию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Результатом клинической интерпретации такого взгляда на патогенез сепсиса стала классификация и критерии диагностики, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (АССР/5ССМ) (см. табл. 13-1).

Низкая специфичность критериев ССВР послужила причиной разработки под­ходов дифференциальной диагностики синдрома инфекционного и неинфекци- онного генеза. На сегодняшний день наилучший диагностический тест для этой цели - определение содержания прокальцитонина в крови с помощью прямого измерения или полуколичественного экспресс-теста.

Концентрация прокальцито­нина в крови увеличивается при бактериальной или грибковой природе сепсиса.

Патогенез сепсиса

Образное определение патогенеза сепсиса сформулировал И.В. Давыдовский в 30-х годах XX века: «Инфекционная болезнь - это своеобразное отражение двусторонней деятельности; она не имеет ничего общего ни с банальной интокси­кацией, ни с нападением «агрессора», пускающего в ход отравляющие вещества..

Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба».

В XXI веке (2001 г.) это определение нашло отражение в концепции РШО (ПИРО), которая предполагает4звена патогенеза сепсиса: Предрасположенность (РгесИзрозШоп), включающую различные генетические факторы (генетический полиморфизм То11-подобных рецепторов, полиморфизм кодирования генов ИЛ-1, ФНО, СБ14 и т.д.), наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессию, воз­растной фактор; Инфекцию (1п/есНоп), факторы патогенности, локализация очага; Реакцию (Ке$роп$е) организма на инфекцию - синдром СВР и Органную дисфункцию (Ог$ап йуз/ипсНоп) (табл. 13-2).

Экспериментальные исследования патофизиологических механизмов развития сепсиса в конце XX века привели к выводу, что полиорганная дисфункция при сепсисе - следствие ранней и избыточной продукции провоспалительных цито­кинов («избыток ССВР») в ответ на инфекцию, однако неудачи антицитокиновой терапии поставили эту концепцию под сомнение.

«Новая» патофизиологическая концепция («теория хаоса», ]. МагзЬаП, 2000) предполагает многообразие взаимодействующих про- и противовоспалительных механизмов: «Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мульти- системные взаимодействия, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе - не монотонная реакция, но симфония хаоса», а «детерминанта тяжести сепсиса - дисбаланс иммунитета и депрессия всех эндогенных механизмов проти- воинфекционной защиты».

Активация системного воспаления при сепсисе начинается с активации макро­фагов. Посредником между макрофагом и микроорганизмом (инфектом) служат так называемые ТоП-подобные рецепторы (ТЬК), каждый из подтипов которых взаимодействует с факторами патогенности определённой группы возбудителей (например, ТЬК 2-го типа взамодействуют с пептидогликаном, липотейхоевой кислотой, клеточной стенкой грибов и т.д.; ТЪК 4-го типа - с липополисахаридом грамотрицательных бактерий).

Наиболее хорошо изучен патогенез грамотрицательного сепсиса. Липопо- лисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий при попадании в системный кровоток связывает липополисахарид-связывающий белок (ЛПС- СБ), который переносит ЛПС на рецепторы СБ14 макрофагов, усиливая ответ макрофагов на ЛПС в 1000 раз. Рецептор СБ14 в комлексе с ТЬК4 и белком МБ2 через ряд посредников вызывает активацию синтеза ядерного фактора каппа В (ЫРкВ), который усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провос­палительных цитокинов - ФНО и ИЛ-1.

При этом при большом количестве липополисахарида в кровотоке «провоспа- лительные» посредники между ЛПС и макрофагами играют противовоспалитель­ную роль, модулируя иммунный ответ («теория хаоса»). Так, ЛПС-СБ связывает избыток ЛПС в кровотоке, уменьшая передачу информации макрофагам, а рас­творимый рецептор СБ14 усиливает перенос связанного с моноцитами ЛПС на липопротеины, уменьшая воспалительную реакцию.

Пути модуляции системного воспаления при сепсисе многообразны и практиче­ски не изучены, однако каждое из «провоспалительных» звеньев в определённых ситуациях становится «противоспалительным» звеном этого «хаоса».

Неспецифический фактор противоинфекционной защиты - активация системы комплемента, при этом кроме классического и альтернативного пути активации комплемента в последние годы выделяют лектиновый путь, в котором манно- зосвязываюший лектин (МВЬ) связывается с микробной клеткой в комплексе с серин-протеазами (МВЬ/МА5Р), напрямую расщепляя СЗ, неспецифически акти­вирует систему комплемента.

Увеличение концентрации в кровотоке ФНО и ИЛ-1 становится пусковым моментом, запускающим каскад основных звеньев патогенеза сепсиса: активация индуцибельной ЫО-синтазы с увеличением синтеза оксида азота (II), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, повреждение коллагеновой матрицы лёгких, увеличение проницаемости эндотелия и т.д.

Увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ФНО активирует индуцибельную ЫО-синтазу, что приводит к увеличению синтеза оксида азота (II). Он ответствен за развитие органной дисфункции при сепсисе за счёт следующих эффектов: увели­чение выброса свободных радикалов, увеличение проницаемости и шунта, измене­ние активности ферментов, угнетение функции митохондрий, усиленный апоптоз, угнетение адгезии лейкоцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов.

ФНО и ИЛ-1, а также наличие хемоаттрактантов в очаге приводит к миграции лейкоцитов к очагу воспаления, синтезу ими факторов адгезии (интегрины, селек- тины), секреции протеаз, свободных радикалов, лейкотриенов, эндотелинов, эйко- заноидов. Это приводит к повреждению эндотелия, воспалению, гиперкоагуляции, а эти эффекты, в свою очередь, усиливают миграцию лейкоцитов, их адгезию и дегрануляцию, замыкая порочный круг.

Для нарушений лимфоцитарного ростка крови при ССВР характерны: лимфо- пения, «передифференцировка» провоспалительных Т-хелперов 1 в противовос­палительные Т-хелперы 2, усиление апоптоза.

Нарушения системы гемостаза при сепсисе также запускаются увеличением кон­центрации в крови ФНО, ИЛ-1,6, повреждением эндотелия капилляров с увеличе­нием тканевого фактора. ИЛ-6 и тканевой фактор активируют внешний мезанизм свёртывания путём активации VII фактора; ФНО угнетает естественные антикоа­гулянты (протеин С, антитромбин III и т.д.) и нарушает фибринолиз | (например, вследствие активации ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1)].

Таким образом, в патогенезе сепсиса выделяют 3 ключевых звена нарушений микроциркуляции: воспалительная реакция на инфекцию (адгезия нейтрофилов к эндотелию капилляров, капиллярная «утечка», повреждение эндотелия), актива­ция коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза.

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Локальное воспаление, сепсис, тяжёлый сепсис и ПОН - звенья одной цепи при реакции организма на воспаление вследствие бактериальной, вирусной или гриб­ковой инфекции. Тяжёлый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и развиваются вследствие прогрессирования системного воспаления с нарушением функций органов и их систем.

В целом, с позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

Активация системного воспаления

ССВР формируется на фоне бактериальной, вирусной или грибковой инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продук­ция брадикинина) и активации комплемента.

Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном вос­палении цель данных изменений - способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдают снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главные эффекты хемокинов и хемоаттрактантов:

® марги«ация нейтрофилов;

® освобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-а; ИЛ-1; ИЛ-6) из моно­цитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций;

® активация противовоспалительного ответа (возможно).

Маргинация («прилипание») нейтрофилов к эндотелию При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтро­филы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные ней­трофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

Системная активация моноцитов/макрофагов Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окис­ления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

Нарушения тканевой перфузии

Вследствие повреждения эндотелия, возникновения микротромбозов и сниже­ния перфузии в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных участках микроциркуляторного русла - причина появления локальных некрозов. Особенно уязвимы органы спланхнического бассейна.

Повторная активация факторов, инициирующих воспаление Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, стимулируют его повторную активацию. Процесс становится аутокаталитическим, поддержи­вающим сам себя, даже в условиях радикальной санации инфекционного очага, или остановки кровотечения, или устранения другого первичного повреждающего фактора.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, уве­личения сосудистой проницаемости и миокардиальной дисфункции вследствие угнетения активности (3- и а-адренорецепторов миокарда (ограничение ино- тропной и хронотропной реакции), депрессивного действия N0 на кардиомио- циты, увеличения концентрации эндогенных катехоламинов, но уменьшения их эффективности вследствие окисления супероксидазой, уменьшения плотности р-адренорецепторов, нарушения транспорта Са2~, снижение чувствительности миофибрилл к Са2+, прогрессируя, септический шок ведёт к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Дисбаланс медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндоте­лия и значимым нарушениям гемодинамики:

® увеличению сердечного выброса;

® снижению ОПСС;

® перераспределению органного кровотока;

Снижению сократительной способности миокарда.

Определение и оценка степени тяжести лечения данного заболевания доступны любому лечебному медицин­скому учреждению. Понятие "cиндром системного воспалительного ответа" в качестве термина принят международным сообществом вра­чей разных специальностей в большинстве стран мира.

Симптомы развития синдрома системного воспалительного ответа

Частота болезни у пациентов дос­тигает 50% согласно статистике. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из симптомов синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, син­дром системного воспалительного ответа наблюдается у 95% больных.

Синдром может длиться всего не­сколько дней, но он может существовать и в течение более длительного вре­мени, до уменьшения содержания цитокинов и монооксида азота (N0) в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивос­палительными цитокинами, восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов.

При уменьшении гиперцитокинемии симптомы системного воспалительного ответа могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшает­ся, в ближайшие дни можно рассчитывать на выздоровление.

Симптомы тяжелого синдрома системного воспалительного ответа

При тяжелой форме болезни имеется прямая корреляция между содер­жанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и анти­воспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма.

Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрализующих молекул при синдроме системного воспалительного ответа, вероятно, определяет клинические проявления и течение сепсиса. Даже тяжелый синдром системного ответа на воспаление нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как признак синдрома системного ответа на воспаление

Сепсис как клинический симптом синдрома трудно поддается определению. Со­гласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму синдрома системной реакции на воспаление у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недоста­точности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса даже при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндоток­сины могут появляться в крови вследствие транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь.

Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был уч­тен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотокси­нов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при наруше­нии барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией стенок при

• перитоните,
• острой кишечной непроходимости,
• и других факторах.

В этих условиях кишечник при синдроме системного воспалительного ответа становится похожим на "недренированную гнойную полость".

Осложнения синдрома системного воспалительного ответа

Коопе­ративное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с синдромом системного воспалительного ответа только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме системного воспалительного ответа она составляла 7%, при сепсисе - 16%, при септическом шоке - 46%.

Особенности лечения синдрома системного ответа на воспаление

Знание патогенеза синдрома позволяет разрабатывать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение осложнений. Для этих целей в лечении болезни применяют:

моноклональные антитела против цитокинов,

антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли).

Имеются сообщения о хорошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, по­зволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови в лечении синдрома системного воспалительного ответа применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы сте­роидных гормонов. Важнейшая роль в лечении больных с симптомами синдрома принадлежит свое­временному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов.

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тка­ней тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пе­ресмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунно­го ответа на него. Установлено, что универсальным механизмом, опреде­ляющим физиологические и патологические процессы в организме, явля­ются межклеточные взаимоотношения.

Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получившая название цитокиновои системы. В связи с этим мы сочли целесообразным перед изложением частных вопросов вос­палительных заболеваний дать краткие сведения о современных представ­лениях о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономер­ностями, свойственными всякому острому воспалению. Воспалительный про­цесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновои системы, по одним и тем же закономерностям, как при внедрении инфекции, так и при воздействии трав­мы, очагов некроза тканей, ожогов и некоторых других факторов.

Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, обусловленные поражением того или другого органа, его локализацией: на­пример, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойствен­ными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры те­ла, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса. При физикальном исследова­нии выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, по­зволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Реакция орга­низма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важ­ных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа симптомы, свойствен­ные воспалению, становится более выраженными, обычно начинают появ­ляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в ви­де значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии, высокого лейкоцито­за. Реакция на тяжелое воспаление принимает системный характер и проте­кает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в ответную реакцию практически все системы организма. Такой тип реак­ции по предложению согласительной комиссии американских хирургов (1992) называют синдромом системной реакции организма на воспаление (Sys ­ temic Inflammatory Response Syndrome - SIRS ).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный про­цесс, и восстановление поврежденной ткани.

Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиа­торов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реак­цией с типичными местными проявлениями болезни и умеренной, малоза­метной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция за­щищает организм, освобождает его от патогенных факторов, отграничивает "чужеродное" от "своего", чем способствует выздоровлению.

Медиаторы воспаления. В эту группу входит множество активных хими­ческих соединений: 1) цитокины (провоспалительные и антивоспалитель­ные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радика­лы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазо-прессин, простагландины, гормон роста); 7) фактор активации тромбоци­тов; 8) монооксид азота (N0) и др.

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, они очищают внутреннюю среду организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных своих тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирую­щие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бескон­трольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспе­чивают адекватную местную реакцию на процесс (см. схему).

Местная реакция организма на воспаление. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывают активацию комплемента, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбо­цитов, образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хе­мотаксиса. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заклю­чается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом пе­риоде может появляться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофа­гами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, вы­полняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроор­ганизмов и других чужеродных веществ, а также в продукции цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофа­гам, как свободно циркулирующим в крови, так и резидентным, фиксиро­ванным в печени, селезенке, легких и других органах. Следует подчеркнуть, что купферовские клетки, относящиеся к резидентным макрофагам, состав­ляют более 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии, продуктов распада белков, ксеногенных веществ, обезвреживании эндотоксинов.

Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Нейтрофилы - первые фагоцитирующие клетки, по­являющиеся в очаге воспаления, выделяют активные кислородные радика­лы, которые приводят к п о в р е ж д е н и ю и одновременно к актива­ции э н д о т е л и а л ь н ы х клеток. Нейтрофилы начинают выделять провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины (ИЛ), относя­щиеся к цитокиновой системе. При этом антивоспалительные способны ос­лабить действие провоспалительных интерлейкинов. Благодаря этому дос­тигаются их баланс и уменьшение тяжести воспаления.

Активация макрофагов. Макрофаги появляются в очаге повреждения в течение 24 ч с начала воспалительной реакции. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.). С по­мощью этого механизма они представляют антигены лимфоцитам, способ­ствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты при­обретают значительно большие цитотоксические и цитолитичесие свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают проду­цировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, воз­никает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной ре­акцией на воспаление.

Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками "натуральных киллеров" при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые усло­вия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализа­ции воспаления, предотвращения генерализации инфекции. Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer - NK-клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, спо­собных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечи­вают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспа­лительными медиаторами воспаления. Таким образом они препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов избыточным количеством продуцируемых цитокинов, локализуют воспале­ние, предупреждают развитие тяжелой общей (системной) реакции жизненно важных органов в ответ на воспаление, препятствуют развитию дисфунк­ции паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство фактора некроза опухоли имеют молекулы белка, известные под названием "ядерный фактор каппа В" (Nuclear factor к-kappa В), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить ак­тивацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив поврежде­ние тканей медиаторами воспаления и снизив опасность развития дисфунк­ции органов.

Роль клеток эндотелия в развитии воспаления. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирую­щими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла тонко реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла.

В ответ на повреждение клетки эндотелия продуцируют монооксид азота (N0), эндотелии, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиа­торы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развиваю­щихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность "направлять" лейкоциты к месту повреждения.

Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле, соверша­ют вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла; возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейко­цитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останав­ливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоци­тов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого сначала в зоне очага вос­паления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, появляется отек, облегчается ми­грация лейкоцитов за пределы капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления.

При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, про­дуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и монооксида азота увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспа­ления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, начинает развиваться синдром системной реакции на воспаление (SIRS ).

При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возника­ет нарушение функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек, печени и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлече­нием всех функциональных систем организма.

Цитокины представляют собой сравнительно крупные молекулы белка с молекулярной массой от 10 000 до 45 000 дальтон. По химической структуре они близки друг к другу, однако обладают разными функциональными свойствами. Они обеспечивают взаимодействие между клетками, активно участвующими в развитии местной и системной реакции на воспаление пу­тем усиления или угнетения способности клеток продуцировать цитокины и другие медиаторы воспаления.

Цитокины могут оказывать влияние на клетки-мишени - эндокринное, паракринное, аутокринное и и н т е р к р и н н о е дейст­вие. Эндокринный фактор выделяется клеткой и влияет на клетку-ми­шень, расположенную от нее на значительном расстоянии. Он доставляется к клетке-мишени током крови. Паракринный фактор выделяется клеткой и оказывает влияние только на близкорасположенные клетки. Аутокринный фактор выделяется клеткой и влияет на ту же клетку. Интеркринный фактор действует внутри клетки, не выходя за ее пределы. Многие авторы рассмат­ривают эти взаимоотношения как "микроэндокринную систему".

Цитокины продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­дотелия, фибробластами и другими клетками.

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов соединений, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки.

1. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами и лимфоцитами, называют интерлейкинами (ИЛ, IL), потому что, с одной стороны, они продуцируют­ ся лейкоцитами, с другой - лейкоциты являются клетками-мишенями для ИЛ и других цитокинов.

Интерлейкины подразделяют на провоспалительные (ИЛ-1,6,8,12); антивоспалительные (ИЛ-4,10,11,13 и др.).

Фактор некроза опухоли [ФНО].

Факторы роста и дифференцировки лимфоцитов.

Факторы, стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов.

5. Факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток. Большинство цитокинов относится к ИЛ (см. таблицу).

Таблица

Список сокращений терминов в таблице

В норме продукция цитокинов незначительна и предназначена для под­держания взаимодействия между клетками, продуцирующими цитокины, и клетками, выделяющими другие медиаторы воспаления. Но она резко воз­растает при воспалении в связи с активацией клеток, вырабатывающих их.

В начальной стадии развития воспаления одновременно выделяются провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины. Повреждающее действие провоспалительных интерлейкинов в значительной степени ней­трализуется антивоспалительными, в их продукции сохраняется баланс. Ан­тивоспалительные цитокины оказывают полезное действие, они способст­вуют ограничению воспаления, уменьшению общей реакции на воспаление, заживлению раны.

Большинство реакций при развитии воспаления осуществляется через посредничество цитокинов. Так, напри­мер, ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует образование С-реактивных белков ранней фазы воспаления, продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и фактора активации тромбоцитов. Он уве­личивает прокоагулянтную активность эндотелия и активность адгезивных молекул на поверхности клеток эндотелия, лейкоцитов и тромбоцитов, вы­зывает образование микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла, вызывает повышение температуры тела.

ИЛ-2 стимулирует Т- и В-лимфоциты, рост NK-клеток, продукцию ФНО и интерферона, увеличивает пролиферацию и цитотоксические свой­ства Т-лимфоцитов.

ФНО обладает наиболее сильным провоспалительным действием: стиму­лирует секрецию провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), выделение простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекуляр­ную адгезию эндотелия лейкоцитов и тромбоцитов, в результате чего обра­зуются микротромбы в сосудах микроциркуляторного русла. При этом по­вышается проницаемость сосудистой стенки, нарушается кровоснабжение жизненно важных органов, в которых возникают очаги ишемии, что прояв­ляется различными признаками дисфункции внутренних органов.

Избыточная продукция цитокинов и других медиаторов воспале­ния вызывает нарушение регулирующей функции иммунной системы, при­водит к их бесконтрольному выделению, нарушению баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами в пользу провоспалительных. В связи с этим медиаторы воспаления из факторов, защищающих организм, становятся повреждающими.

Монооксид азота (N 0) - потенциально токсичный газ. Он синтезируется из а-аргинина и преимущественно действует как ингибирующий нейротрансмиттер. Оксид азота синтезируется не только лейкоцитами, но и эн­дотелием сосудов.

Малые размеры этой частицы, отсутствие электрического заряда и липофильность позволяют ей легко проникать через мембраны клеток, прини­мать участие во многих реакциях, изменять свойства некоторых белковых молекул. NO является наиболее активным из медиаторов воспаления.

Оптимальный уровень N0 в крови необходим для поддержания нормаль­ного венозного тонуса и проницаемости сосудистой стенки. В микроциркуляторном русле. N0 защищает эндотелий сосудов (в том числе печени) от повреждающего действия эндотоксинов и фактора некроза опухоли.

Монооксид азота сдерживает чрезмерную активацию макрофагов, тем самым способствуя ограничению синтеза избыточного количества цитоки-нов. Это ослабляет степень нарушения регулирующей роли иммунной сис­темы в продукции цитокинов, способствует сохранению баланса между про-воспалительными и антивоспалительными цитокинами, ограничивает воз­можности медиаторов воспаления вызывать нарушение функции паренхи­матозных органов и развитие синдрома системной реакции на воспаление.

Монооксид азота расслабляет мышечные клетки в стенках сосудов, уча­ствует в регуляции сосудистого тонуса, релаксации сфинктеров и проницае­мости сосудистой стенки.

Чрезмерная продукция N0 под влиянием цитокинов способст­вует снижению венозного тонуса, нарушению перфузии тканей, возникно­вению очагов ишемии в различных органах, что благоприятствует дальней­шей активации клеток, продуцирующих цитокины и другие медиторы вос­паления. Это увеличивает тяжесть нарушения функции иммунной системы, нарушает ее способность регулировать продукцию медиаторов воспаления, приводит к увеличению содержания их в крови, прогрессированию синдро­ма системной реакции на воспаление, снижению венозного тонуса, умень­шению периферического сосудистого сопротивления, развитию гипотен-зии, депонированию крови, развитию отека, возникновению полиорганной дисфункции, нередко заканчивающейся необратимой полиорганной недос­таточностью.

Таким образом, действие NO может быть как повреждающим, так и за­щитным по отношению к тканям и органам.

Клинические проявления синдрома системной реакции на воспаление включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38°С или снижение ее ниже 36°С при анергии; 2) тахикардию - уве­личение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин; 3) тахипноэ - увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин или снижение РаС0 2 менее 32 мм рт.ст.; 4) лейкоцитоз свыше 12 10 3 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 10 3 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%

Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков наруше­ния функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вы­шеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) сте­пени тяжести, при трех признаках - как средней степени тяжести, при че­тырех - как тяжелый. При выявлении трех и четырех признаков синдрома системного ответа на воспаление риск прогрессирования болезни, развития полиорганной недостаточности, требующей специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает.

Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления.

При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндоток­сины могут поступать в кровоток из кишечника за счет т р а н с л о к а ц и и через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной дина­мической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости.

Легкий синдром системного ответа на воспаление - это в первую оче­редь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активирован­ными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками

Если вовремя не будут предприняты меры профилактики и лечения ос­новного заболевания, синдром системной реакции на воспаление будет не­прерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция мо­жет перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, явля­ется проявлением генерализованной инфекции - сепсиса.

Таким образом, синдром системной реакции на воспаление - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отра­жением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие наруше­ния межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные сти­мулы как бактериальной, так и небактериальной природы.

Синдром системной реакции на воспаление, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асеп­тическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травма­тичных хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления.

Диагностика и лечение. Определение и оценка степени тяжести синдрома системной реакции на воспаление доступны любому лечебному медицин­скому учреждению. Этот термин принят международным сообществом вра­чей разных специальностей в большинстве стран мира.

Знание патогенеза синдрома системной реакции на воспаление позволя­ет разрабатывать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение ос­ложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли). Имеются сообщения о хо­рошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, по­зволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы сте­роидных гормонов. Важнейшая роль в лечении больных принадлежит свое­временному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов.

Частота синдрома системного ответа на воспаление у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках дос­тигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, син­дром системного ответа на воспаление наблюдается у 95% больных. Коопе­ративное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с синдромом системной ре­акции на воспаление только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме системного ответа на воспаление она составляла 7%, при сепсисе - 16%, при септическом шоке - 46%.

Синдром системной реакции на воспаление может длиться всего не­сколько дней, но он может существовать и в течение более длительного вре­мени, до уменьшения содержания цитокинов и монооксида азота (N0) в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивос­палительными цитокинами, восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов.

При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшает­ся, в ближайшие дни можно рассчитывать на выздоровление.

При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содер­жанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и анти­воспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма.

Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрали-зующих молекул, вероятно, определяет клинические проявления и течение сепсиса. Даже тяжелый синдром системного ответа на воспаление нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Со­гласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму синдрома системной реакции на воспаление у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недоста­точности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндоток­сины могут появляться в крови вследствие транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь.

Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был уч­тен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотокси­нов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при наруше­нии барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией стенок его при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и дру­гих факторах. В этих условиях кишечник становится похожим на "недренированную гнойную полость".