TIL terapija na osnovi dendritičnih celic. Dendritične celice: značilnosti, funkcije, vloga pri protimikrobni zaščiti

Dendritične celice spadajo v skupino monocitov v belih krvničkah. Vloga dendritičnih celic je absorpcija rakavih celic itd. tujki, jih prepoznati značilne lastnosti in prenos prejete informacije do limfocitov T.

Menijo, da je ena sama dendritična celica sposobna prenesti informacije in značilnosti sovražnika na nekaj sto do nekaj tisoč celic T, nato pa se izurjene celice T razširijo po telesu in povzročijo imunski odziv proti raku.

Imunoterapija uporablja imunsko odpornost, pri kateri se telo v eni fazi poskuša znebiti rakavih celic in drugih tujkov, vendar imunoterapijo delimo na 3 velike stopnje.

1. stopnja: Terapija s cepivom je vnos markerja (rakovega antigena) sovražnika v telo.

Faza 2: terapija dendritične celice– zajemanje, prepoznavanje in predstavljanje sovražnika z dendritičnimi celicami.

3. stopnja: Limfocitoterapija - napad T-limfocitov, ki jih trenirajo dendritične celice rakave celice.

Cilj terapije z dendritičnimi celicami je povečati učinkovitost druge stopnje zdravljenja.

Z absorpcijo (fagocitozo) rakavega antigena, ki je identifikacijski znak sovražnika, s strani dendritične celice in njegove predstavitve na površini dendritične celice se informacija o napadajoči rakavi celici prenese na limfocite T. Ko limfocit T prejme informacijo iz dendritične celice, postane citotoksična T celica (CTL), ki je sposobna prepoznati in napadeti rakavo celico.

Metoda zdravljenja

V naši kliniki monocite, pridobljene iz periferne krvi zato lahko zdravljenje z dendritičnimi celicami uporabimo tudi pri bolnikih, ki težko ostanejo dlje časa negibni, pri bolnikih s tanko krvne žile, bolnikom z nestabilnostjo splošno stanje itd., to je za bolnike, pri katerih je zbiranje komponent krvi s tradicionalno aferezo težko ali nemogoče. Ker pa terapija z dendritičnimi celicami zahteva precejšnjo količino krvi - približno 150 ml, potrebujejo bolniki z anemijo dodaten posvet z zdravnikom, da se odloči o možnosti terapije z dendritičnimi celicami.

Monocite, diferencirane iz periferne krvi, dajemo s subkutano injekcijo: nezrele dendritične celice po enem tednu, zrele po 2 tednih. Menijo, da imajo nezrele dendritične celice visok fagocitni potencial, medtem ko imajo zrele dendritične celice odlično sposobnost predstavitve antigena.

Verjamemo, da se večina bolnikov, ki prvič sliši diagnozo, obrne na svojega lečečega zdravnika z vprašanji o metodah zdravljenja. Vendar pa v tem trenutku malo ljudi razmišlja o imunoterapiji. Če zagotovite pred operacijo nadaljnje zdravljenje z uporabo imunskih metod; možno je skrbno zamrzovanje in shranjevanje v operativni bolnišnici rakavi tumor, katerega celice lahko nato uporabimo za terapijo z dendritičnimi celicami.

V naši ambulanti uporabljamo injiciranje nezrelih dendritičnih celic oziroma umetnih peptidov (označevalcev raka), prilagojenih vsakemu pacientu posebej.

Način uporabe, število injekcij: 1-krat na 2-3 tedne, subkutano. Po 6–8 odmerkih se razpravlja o priporočljivosti nadaljevanja zdravljenja.

Trenutno je mogoče sočasno terapijo z dendritičnimi celicami in T/NK terapijo izvesti z enim odvzemom krvi. Paciente, ki želijo prejemati obe metodi zdravljenja, prosimo, da se posvetujejo z našim zdravnikom.

Rezultati zdravljenja

Praviloma je potreben čas, da se pokažejo učinki imunoterapije. Zdravljenja ni takojšnje ukrepanje, terapija se izvaja z očmi na šest mesecev, leto vnaprej.

Učinek zdravljenja, vključno z izginotjem tumorja + delno resorpcijo tumorja + stabilnostjo tumorja za več kot šest mesecev, opazimo v 25–30 % primerov, vendar teh številk ni mogoče šteti za absolutne.

Verjamemo, da lahko zagotovi zgodnja kombinacija imunoterapije s tremi drugimi glavnimi načini zdravljenja raka najboljši učinek, vendar se učinkovitost terapije zmanjša s pojavom odpornosti na različne vrste zdravljenje.

Stranski učinki

V nekaterih primerih pride do rdečine in otekline, zatrdline na mestu vboda igle, rahlo povečanje temperature, vendar so vsi ti pojavi prehodni.

Osnova biovakcine je tumorski material, ki ga vzamemo bolniku, ko kirurški poseg. Poleg tega je treba odvzeti celice, izolirane iz pacientove krvi, ali matične celice kostni mozeg. Po uporabi biovakcine bolnik nadaljuje z glavnim terapevtskim tečajem (»kemoterapija« ali obsevanje) in po zaključku ta tečaj vsaka dva tedna dobi biovakcino dva ali tri mesece, odvisno od bolezni.

S sprejetjem zakona o celični terapiji biovakcine vse pogosteje prihajajo v Rusijo

Do danes je bilo po svetu izvedenih že več kot tisoč poskusov biovakcin na osnovi dendritičnih celic. Te študije so vključevale bolnike z napredovalim rakom. Testi so jasno pokazali, da je treba takšna zdravila uporabljati ne le za boj proti raku, ampak tudi za njegovo preprečevanje. Obljube teh biovakcin je težko preceniti, saj velika večina smrti posledica ponovitve tumorja in progresivnih metastaz. Do danes so testi uspeli dati dobre rezultate, in cepiva so izdelana z uporabo napredne tehnologije, ki v Rusiji nima vrednih analogov.

Pomen dendritičnih celic v telesu

te celične komponente so najpomembnejša komponenta pri razvoju pridobljene imunosti. Po medicinskih podatkih. Študije so pokazale, da se koncentracija takšnih celic v telesu bolnika z rakom bistveno zmanjša. Menijo, da zmanjšana koncentracija dendritičnih celic in manjvrednost njihovega dela povzročata pomanjkanje ustreznega imunska obramba, ki lahko zavira proces raka. Zato se te celice gojijo in razmnožujejo v posebnem mediju, ki vsebuje določene sestavine, ki izboljšajo imunogenost tumorskih antigenov.

Izdelava zdravil na individualni osnovi

Biovakcine, izdelane posebej za vsakega pacienta, veljajo za najvarnejše in najbolj učinkovita zdravila pri odpravljanju onkopatologij. Izvedene študije so nam omogočile sklep, da se zdravila iz dendritičnih celic odlično dopolnjujejo kompleksna terapija, podaljševanje življenja in izboljšanje njegove kakovosti.

Terapija z dendritičnimi celicami je vrsta imunoterapije raka, ki se uspešno uporablja pri raku tudi v zadnjih stadijih bolezni. Dendritične celice delujejo kot ubijalke – uničujejo rakave celice.

Ta terapija je odobrena in se uradno uporablja v klinikah na Češkem, v Nemčiji, Latviji in na Kitajskem.

Kako nastane rak?

V telesu kogarkoli zdrava oseba Vsak dan se v procesu delitve pojavi na tisoče nenormalnih celic – vendar to še ni rak. Takšne celice skupaj s »tujci« uniči imunski sistem. Prepoznavanje »prijatelja ali sovražnika«, uničenje »tujcev« in vračanje v prvotno stanje je običajna aktivnost imunskega sistema, vendar se to ne zgodi vedno.

Pojav velikega števila nenormalnih celic naravno izčrpa imunski sistem in zmanjša njegovo učinkovitost. Na določeni točki se med nenormalnimi celicami pojavijo tiste, ki jih obrambni sistem ne prepozna – to je izhodišče za razvoj raka.

Nenormalne celice se večkrat delijo in znova mutirajo ter s tem krepijo svoj položaj v telesu, medtem ko imunske celice ignorirajo proces rasti tumorja. V takih razmerah imunski sistem potrebuje zunanjo korekcijo, to je usposabljanje imunskih celic za prepoznavanje in napad na raka. Ta pristop se v onkologiji imenuje imunoterapija.

Imunoterapija raka

Danes je na voljo kar nekaj vrst imunoterapije. onkološke bolezni, med katerimi so cepiva proti raku. Bistvo metode je spodbuditi specifično protirakavo delovanje imunskega sistema - ga "trenirati", da se odzove natančno na vrsto rakavih celic, ki so v bolnikovem telesu.

Želene celice bolniku vzamejo (običajno v krvi), jih v laboratoriju »vzgojijo«, da prepoznajo določeno vrsto raka, ki ga bolnik ima, nato pa jih vrnejo v telo – tako cepivo postane natančno in učinkovito. orožje.

Dendritične celice

Ena od vrst imunoterapevtskih cepiv je dendritična. Osnova za njihovo proizvodnjo so dendritične celice. Ti so tisti, ki določijo, katere molekule »se zdijo sumljive«, jih nato obdelajo na specifičen način in T-limfocitom, specializiranim za uničevanje rakavih celic, posredujejo že pripravljen »portret zločinca«.

Dendritične celice se gojijo iz pacientovih lastnih belih krvnih celic (torej "avtolognih") in se nato čez čas vbrizgajo v pacientovo telo kot cepivo. Ciljna dendritična cepiva uravnavajo bolnikov imunski sistem, da preprečijo ponovitev bolezni.

Na začetku, po rutinskem odvzemu krvi, se kri pošlje v visokotehnološki medicinski laboratorij, kjer posebej usposobljeni biologi in tehniki iz krvi izberejo specifične bele krvničke (monocite). Te celice se nato gojijo in v sedmih dneh pretvorijo v novo generacijo dendritičnih celic. Ta nova generacija vitalnih, aktiviranih dendritičnih celic se ponovno vnese v pacientovo telo s preprostimi injekcijami.

Uspešnost zdravljenja raka z dendritičnimi celicami je dokazana pri številnih ozdravljenih bolnikih, tudi pri hudih (stadij 4) oblikah raka in glioblastomu.

Vodilne nemške klinike uspešno izvajajo zdravljenje z dendritičnimi celicami pri bolnikih z rakom.

Seznam bolezni, za katere zdravniki uporabljajo cepljenje z dendritičnimi celicami:

Ta metoda zdravljenja je relativno nova, vendar statistika uspešno zdravljenje v nemških klinikah, ki izvajajo to tehniko, lahko trdimo, da
pri bolnikih z zadnje stopnje bolniki z rakom, ki so bili cepljeni z dendritičnimi celicami, dosežejo delno remisijo, stanje se za nekaj let stabilizira in kakovost življenja se bistveno izboljša. Nekateri bolniki celo uspejo doseči popolno remisijo.

Pri bolnikih z rakom in metastatskimi tumorji, ki so jim vbrizgali dendritične celice, se ti. "prebujanje" imunskega sistema in ponovna vzpostavitev njegovega delovanja. To pomaga mobilizirati rezerve imunskega sistema za iskanje, prepoznavanje in uničenje rakavih celic.

Kako se to zgodi?

Izvajajo onkologi posebno usposabljanje celic, preden jih vnesemo v bolnikovo telo. Dendritične celice se vzamejo iz pacientove lastne krvi, nato pa se v njih gojijo posebni pogoji in delite. Ta material se pretvori v novo generacijo dendritičnih celic z uporabo rakavih celic, pridobljenih z biopsijo ali med operacijo od pacienta. Viabilne, aktivirane dendritične celice se nato z injekcijo vrnejo v pacientovo telo.

Tovrstno zdravljenje vodi do aktivacije bolnikovega imunskega sistema, povečanja preživetja in kakovosti življenja.

Terapija z dendritičnimi celicami je zdaj priznana kot varna in učinkovita. Primeren je za vse bolnike z rakom, še posebej za oslabele imunski sistem.

Injekcije aktiviranih dendritičnih celic dobro prenašajo, stranskih učinkov praktično ni, zvišana telesna temperatura, mrzlica in šibkost so izjemno redki. Toda te učinke so opazili šele prvi dan po injiciranju.

Zdravljenje z dendritičnimi celicami zagotavlja večjo pozitiven učinek pri mlajših bolnikih in pri več v zgodnji fazi rak.

Cepljenje z dendritičnimi celicami se izvaja v tečajih - najmanj 6-krat.

Bolniki s katero koli vrsto raka, pa tudi tisti, ki trpijo za kroničnim virusne okužbe(HIV, hepatitis B in C), na začetku prejmejo 6 odmerkov dendritičnih celic v presledku 1 meseca. Po tem bolniki opravijo vzdrževalno terapijo - enkrat na šest mesecev 3 leta, nato pa enkrat letno.

Uporaba dendritičnih celic v določenih intervalih je pokazala največjo učinkovitost, zato je pomembno slediti shemi, ki so jo predlagali znanstveniki.

Danes so dendritične celice eden od ključev pri zdravljenju raka.

Statistika zdravljenja

Avstralija: Terapija z dendritičnimi celicami pri 10 bolnikih z metastatskim rakom Ščitnica, je pokazala, da se njihovo stanje stabilizira v povprečju 1 leto.
Nemčija: Terapija z dendritičnimi celicami pri 10 bolnikih z metastatskim rakom ščitnice je pokazala, da je 5 od 10 bolnikov (50 %) živelo več kot 3 leta.
Nemčija: 48 % bolnikov z glioblastomom stopnje 4 doseže dolgoročno remisijo po zdravljenju z dendritičnimi celicami. S standardno terapijo, brez uporabe dendritičnih celic, približno 72% bolnikov s to diagnozo umre v 1 letu po diagnozi, največ 1% pa jih preživi 3 leta.
Finska: 8 od 12 bolnikov z levkemijo, zdravljenih z injekcijami aktiviranih dendritičnih celic: stanje se je stabiliziralo ali izboljšalo.
Južna Koreja: 9 bolnikov z ledvičnim rakom, zdravljenih z dendritičnimi celicami, je doseglo naslednje rezultate: 6 od 9 (66 %) bolnikov je prejelo pozitiven rezultat zdravljenja z dendritičnimi celicami. Pričakovana življenjska doba se je v povprečju podaljšala za 2,1 leta.
Italija: injekcije dendritičnega cepiva bolnikom s ponavljajočim se limfomom so dale naslednje rezultate: pri 80% bolnikov je po terapiji stanje ostalo stabilno več kot 4 leta.
Japonska: po terapiji z dendritičnimi celicami pri 28 bolnikih s pljučnim rakom pozne faze 2-letno preživetje je bilo 90 %, 5-letno preživetje pa več kot 50 %.
Amerika: maja 2010 je ameriška uprava za hrano in zdravila priznala cepljenja z dendritičnimi celicami uspešna metoda zdravljenje metastatskega raka prostate.

Nedavno smo pisali novico o prvem uspešnem. Pacient iz ZDA je bil uspešno ozdravljen z obetavno metodo zdravljenja tumorske bolezni- imunoterapija. Za protitumorska sredstva so bila izbrana specifična imunska telesa pacientke same - dendritične celice, o katerih bomo govorili.

Imunoterapija raka - zadeti tarčo

Kompleksnost in zahrbtnost maligni tumorji je, da so za imunski sistem nevidni. Če so običajno vse atipične celice uničene, se to ne zgodi, če pride do okvare imunskega sistema. Celica, ki se »napačno« obnaša, se začne razmnoževati in dobiva vse znake maligne celice. Tako nastane tumor, ki je za imunski sistem neviden in na koncu vodi v smrt bolnika, če ne ukrepamo pravočasno.

Pomemben problem pri zdravljenju raka je, da obstoječe metode terapija vodi v resne stranski učinki. Čeprav se rakava celica razlikuje od zdrave, ima v marsičem enak nabor značilnosti in funkcij. In če kemoterapija močno prizadene rakave celice, trpijo tudi zdrave celice.

Znanstveniki že dolgo iščejo ciljne metode boja proti raku, ki bi jim omogočile natančno uničenje rakavih celic, ne da bi prizadelo zdrave. In zdi se, da je bila taka metoda najdena. - izraz, ki se je v onkološko prakso uveljavil pred več desetletji, danes pa je vsa medicinska in znanstvena skupnost osredotočena na to metodo zdravljenja, saj kaže fenomenalne rezultate.

Za izvajanje imunoterapije se v telo vnesejo posebne snovi - tumorski antigeni, ki v telesu spodbujajo nastajanje specifičnih imunskih celic, ki napadajo maligne celice.

Prednost imunoterapije je v tem, da je zelo specifična in deluje le proti malignim celicam, ne da bi prizadela zdrave.

Dendritične celice - strog "mejni" nadzor

Kako poteka imunski odziv na tujke v telesu, vključno z rakavimi celicami? Med številnimi celicami, ki sodelujejo pri imunskem odzivu, je treba posebej omeniti dendritične celice. To je populacija posebnih celic z razvejanimi območji po obodu, ki sodelujejo pri predstavitvi tujih antigenov drugim celicam imunskega sistema. Z drugimi besedami, dendritične celice aktivirajo adaptivno imunost.

Dendritične celice je leta 1868 prvič odkril nemški znanstvenik Paul Langerhans. Zaradi njihove specifične morfologije je znanstvenik te celice zamenjal za živčnih končičev. Šele leta 1973 je znanstveniku Ralphu Steinmanu uspelo ugotoviti, da te celice pripadajo specifično imunskemu sistemu. Leta 2011 je znanstvenik za to epohalno odkritje prejel Nobelovo nagrado, vendar posmrtno. Kot je znano, Nobelova nagrada Ne podeljuje se posthumno in Ralph Steinman je postal tretji znanstvenik, ki je prejel nagrado po njegovi smrti.

Dendritične celice so celice, ki predstavljajo antigen. Nahajajo se predvsem v krvi in tkivih, ki so v neposrednem stiku z zunanje okolje. Edinstvenost teh celic je, da imajo orodja, ki jim omogočajo prepoznavanje tujih agentov. Sposobni so absorbirati tujke, medtem ko antigene razgradijo na ločene dele peptidov, ki se nato vežejo na molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC - Major Histocompatibility Complex). Tako dendritična celica dozori, nato pa s pomočjo MHC predstavi sovražni antigen drugim imunskim celicam. To so na primer celice T, ki se prej niso srečale z antigeni. Po takem srečanju se začnejo aktivno deliti in specializirati v celice uničevalce. tuje celice ali v efektorske T celice. Obstajajo tudi T celice CD4+, imenovane T celice pomočnice. Te celice stimulirajo limfocite B, ki proizvajajo protitelesa. Po drugi strani pa protitelesa, ki imajo visoko specifičnost za antigen, hitijo, da ga premagajo.

Na živalih je bilo že dokazano, da lahko dendritične celice zajamejo antigene tumorskih celic in jih predstavijo celicam T imunskega sistema. Tako pride do aktivacije za tumor specifičnih T-limfocitov, kar vodi v pravo vojno z rakavim tumorjem.

Upoštevajte, da v našem telesu obstajajo druge celice, ki predstavljajo antigene, na primer makrofagi. Vendar pa dendritične celice to delo opravljajo veliko bolj učinkovito, zato se trenutno uporabljajo v imunoterapiji raka. To je zahvaljujoč njihovim edinstvene lastnosti dendritične celice so bile izbrane za eksperimentalno terapijo končnega stadija raka dojke, ki je bila uspešna. Bolnica je že 2,5 leti popolnoma zdrava in ni bilo nobenih recidivov.

Kako se tumorji borijo proti dendritskim celicam

Vendar ni vse tako preprosto, kot bi si želeli. Dendritične celice najdemo v večini tumorjev. Dobesedno požirajo dele malignih celic in poskušajo olajšati imunski sistem. Vendar pa tumorji to spretno preprečujejo. Na primer, tumorji aktivno proizvajajo karcinoembrionalni antigen in mucin-1, ki dendritičnim celicam preprečujeta, da bi T celicam predstavile tumorske antigene.

Poleg tega tumorske celice ovirajo normalno zorenje dendritičnih celic. Tumorji proizvajajo specifičen protein IL-10, v prisotnosti katerega antigensko specifična reakcija ni mogoča. Prav tako tumorske celice sproščajo koktajl snovi, ki spodbujajo nastanek drugih dendritičnih celic, ki nimajo protitumorskih lastnosti, ampak ravno nasprotno - protumornih! Eden od ciljev imunoterapije je »prevzgojiti« protumorske dendritične celice v protitumorske, za kar danes obstajajo ustrezna orodja.

Cepiva na osnovi dendritičnih celic

Ustvarjajo se individualno za vsakega pacienta iz njegovih dendritičnih celic. Najprej se sekvencira genom tumorskih celic, torej prebere DNK tumorja. Nato se določijo mutacije in danes to ni problem v nobenem laboratoriju, kjer je na voljo posebna oprema. In potem, da bi razumeli, katera od teh mutacij lahko povzroči nastanek novih antigenov, se ustvari knjižnica ustreznih mutantnih peptidov. Vsak od peptidov se nato predstavi dendritskim celicam, ki jih vnaprej izbere bolnik. Tiste dendritične celice, ki se odzivajo na nove antigene, se izberejo in v njih pomnožijo laboratorijskih pogojih, saj bodo prav oni uničili tumorske celice (vendar se to v telesu ne zgodi, ker je teh celic premalo).

Nato v določenem obdobju (običajno 1-2 tedna) pacientu vbrizgamo nove celice in nato spremljamo njegovo zdravstveno stanje. Mimogrede, pri pacientki, ki ji je uspelo popolnoma pozdraviti raka dojke, biopsija ni pokazala prisotnosti tumorskih celic 42 tednov po injiciranju 90 milijard prekvalificiranih limfocitov. To pomeni, da so te celice potrebovale manj kot eno leto, da so uničile ne le primarni tumor, ampak tudi metastaze v bolnikovem telesu. Omeniti velja, da je bolnik dobil le 2-3 mesece, vendar so bili po 2,5 letih vsi testi "čisti".