Klinické odporúčania pre všeobecných lekárov glomerulonefritída: diagnostika, liečba, prevencia. Klinické odporúčania pre všeobecných lekárov glomerulonefritída: diagnostika, liečba, prevencia Príčiny a mechanizmus patologických zmien

Klinické odporúčania pre glomerulonefritídu sa týkajú určitých ustanovení, ktoré majú pomôcť lekárovi a pacientovi dodržiavať racionálnu taktiku pri liečbe konkrétnej patológie. Vyvíjajú sa na základe vedeckých úspechov nielen u nás, ale aj zahraničných praktík. Odporúčania sa každoročne prehodnocujú a dopĺňajú.

Na základe výsledkov implementácie klinických odporúčaní ošetrujúci lekár sleduje taktiku manažmentu pacienta. Predtým mali poradný charakter, no od roku 2017 boli zavedené na povinné vykonávanie ošetrujúcim lekárom. Zároveň sa berú do úvahy vlastnosti každého pacienta. Lekár musí zaujať veľmi premyslený prístup k liečbe každého pacienta pri dodržaní určitých noriem.

Glomerulonefritída sa vzťahuje na skupinu ochorení obličiek, keď parenchým obličiek priamo trpí z jedného alebo druhého dôvodu. Ide o zápalové zmeny v dreni obličiek s proliferáciou spojivového tkaniva.

Varianty priebehu glomerulonefritídy

Podľa možností vývoja sa rozlišujú akútne a chronické. Glomerulonefritída je vo všeobecnej praxi pomerne bežná. Primárna glomerulonefritída je registrovaná najmä u detí do 15 rokov a dospelých do 30 rokov. Chronická forma je typická pre staršiu vekovú skupinu.

Glomerulonefritída sa môže vyvinúť počas tehotenstva s frekvenciou až 0,2%. Postihnuté sú prevažne glomeruly. Tubuly a intersticiálne tkanivo sú tiež ovplyvnené. Glomerulonefritída počas tehotenstva je veľmi vážny stav. vyžadujúce okamžitú liečbu. Choroba ohrozuje život dieťaťa a matky. Popri tom to môže byť latentný stav. Existujú klinické odporúčania na liečbu tehotných žien s glomerulonefritídou.

Príčiny ochorenia

Hlavným patogénom, ktorý spôsobuje glomerulonefritídu, je hemolytický streptokok skupiny A. Glomerulonefritída sa môže vyvinúť po erysipele, šarlach, tonzilitíde a pyodermii. Príčinnými činiteľmi môžu byť vírusy a baktérie. Hlavným dôvodom rozvoja ochorenia je spustenie imunologických mechanizmov, ktoré majú tropizmus pre obličkový parenchým. To spôsobuje chronické ochorenie obličiek.

Provokujúce činidlá sú hypotermia, vírusové infekcie.

Príznaky glomerulonefritídy počas tehotenstva

Príznaky ochorenia počas tehotenstva môžu byť skryté. S rozvojom glomerulonefritídy u tehotných žien v počiatočnom štádiu môžu nastať iba zmeny v moči. Toto je vzhľad červených krviniek a bielkovín. Obtiažnosť diagnostiky u tehotných žien spočíva v tom, že počas tehotenstva môžu nastať zmeny. Poruchy obličiek sú spôsobené stresom na tele, stláčaním obličiek.

Zhoršená funkcia obličiek vedie k edému, zvýšenému krvnému tlaku, až eklampsii. Rodinní lekári si to môžu mýliť s gestózou.

Klinické prejavy

Chronická glomerulonefritída, klinika. V tomto prípade môžu byť minimálne prejavy vo forme mikrohematúrie - stopy krvi v moči.

V nefrotickej forme sa klinický obraz ochorenia prejavuje:

• Zníženie množstva vylúčeného moču, opuchy nôh a tváre a zvýšenie krvného tlaku.
• V moči sa zisťuje bielkovina, makro- a mikrohematúria, cylindrúria a leukocytúria.
• V krvi sa zvyšuje hladina močoviny a kreatinínu.

Diagnostické metódy

Na potvrdenie diagnózy glomerulonefritídy je potrebné dôkladné vyšetrenie pacienta. Diagnóza choroby nie je taká jednoduchá, ako sa zdá. Na potvrdenie diagnózy sa vykoná morfologické vyšetrenie parenchýmu obličiek. K tomu sa vykoná biopsia obličiek a vyšetrenie bioptického materiálu. Vyžaduje sa biopsia:

• Predĺžený močový syndróm
• Závažné prejavy nefrotického syndrómu
• Rýchly vývoj symptómov vedúcich k zlyhaniu obličiek
• Vyšetrenie krvi a moču, najmä zvýšenie titra ASLO a CRP.
• Diferenciálna diagnostika s nefropatiami, membranoproliferatívnou glomerulonefritídou a sekundárnou glomerulonefritídou na pozadí systémových ochorení.

Liečba

Liečba glomerulonefritídy je pomerne zdĺhavý a zložitý proces. Liečba je komplexná. Veľký význam sa pripisuje výžive s výnimkou akútnych potravín, obmedzeniu soli a extraktívnych látok. Používa sa zeleninovo-mliečna strava.

Etiotropná terapia. Toto je sanitácia ohniska streptokokovej infekcie. Na tento účel sa používa antibakteriálna terapia, berúc do úvahy citlivosť flóry. Ide o makrolidy a penicilínové antibiotiká najnovšej generácie.

Patogenetická liečba. Pri výraznej imunitnej odpovedi a zamedzení proliferácie spojivového tkaniva sa používajú hormóny a protinádorové lieky – cytostatiká. Toto sú lieky voľby, ktoré sa predpisujú iba vtedy, keď je proces závažný. V miernych formách je použitie neprijateľné z dôvodu závažných vedľajších účinkov.

Symptomatická terapia. Pri ťažkej hypertenzii sú predpísané antihypertenzíva. Vývoj edematózneho syndrómu vyžaduje použitie diuretík. Pri chronickom zlyhaní obličiek sa diuretiká používajú na zmiernenie edému a respiračného zlyhania.

Podľa formulára:

• Difúzny nefritický syndróm - protidoštičkové látky, antihypertenzíva, diuretiká;
• Difúzny nefrotický syndróm si vyžaduje komplexnú liečbu s použitím hormónov a cytostatík.

Kritériom účinnosti liečby je absencia edému, zníženie krvného tlaku a normalizácia moču a krvných parametrov.

Možné komplikácie

Možné komplikácie glomerulonefritídy sú:

• Vývoj chronického zlyhania obličiek;
• Respiračné a kardiovaskulárne zlyhanie;
• Zlým prognostickým znakom je pretrvávajúca arteriálna hypertenzia;
• Starší vek;
• Rýchla progresia symptómov - zvýšený edém, závažná proteinúria, hematúria.

© E.M.Shilov, N.L.Kozlovskaya, Yu.V.Korotchaeva, 2015 UDC616.611-036.11-08

Vývojár: Vedecká spoločnosť nefrológov Ruska, Asociácia nefrológov Ruska

Pracovná skupina:

Shilov E.M. Viceprezident NONR, hlavný nefrológ Ruskej federácie, prednosta. Klinika nefrológie a

hemodialýza IPO GBOU VPO Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. ONI. Sechenov, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Dr. med. vedy, profesor Kozlovskaya N.L. Profesor Katedry nefrológie a hemodialýzy IPO, vedúci vedecký pracovník Výskumné centrum nefrológie oddelenia

Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po I. M. Sechenovovi, Dr. med. vedy, profesor Korotchaeva Yu.V. vedúci výskumník Katedra nefrologického výskumného centra, docentka Katedry nefrológie a hemodialýzy IPO GBOU VPO Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. I.M., Ph.D. med. vedy

KLINICKÉ POKYNY PRE DIAGNOSTIKU A LIEČBU RÝCHLO PROGRESÍVNEJ GLOMERULONEFRITÍDY (EXTRAKAPILÁRNA GLOMERULONEFRITÍDA S TVORENÍM POLMESIKA)

Vývojár: Vedecká spoločnosť nefrológov Ruska, Asociácia nefrológov Ruska

Shilov E.M. Viceprezident SSNR, hlavný nefrológ Ruskej federácie, vedúci oddelenia

nefrológie a hemodialýzy FPPTP Prvej moskovskej štátnej lekárskej univerzity. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesor Kozlovskaya N.L. profesor Katedry nefrológie a hemodialýzy FPPTP, vedúci výskumný pracovník Katedry nefrológie Centra vedeckého výskumu Prvej moskovskej štátnej lekárskej univerzity. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesor Korotchaeva Ju.V. vedúci vedecký pracovník Katedry nefrológie vedecko-výskumného centra Prvej moskovskej štátnej lekárskej univerzity. MUDr.I. M. Sechenov, PhD

skratky:

BP - krvný tlak AZA - azatioprín

ANCA - protilátky proti cytoplazme neutrofilov ANCA-SV - ANCA-asociovaná systémová vaskulitída

ANCA-GN - ANCA-asociované glomerulo-

AT - protilátky

RPGN - rýchlo progresívna glomerulonefritída ARB - blokátory angiotenzínových receptorov UDP - horné dýchacie cesty IVIG - intravenózny imunoglobulín HD - hemodialýza

GPA - granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova)

GK - glukokortikoidy

GN - glomerulonefritída

RRT - renálna substitučná terapia

ACEi - inhibítory konvertujúce angiotenzín

enzým

IHD - ischemická choroba srdca

LS - liečivá MMF - mykofenolát mofetil MPA - mikroskopická polyangiitída MPO - myeloperoxidáza MPA - kyselina mykofenolová NS - nefrotický syndróm PR-3 - proteináza-3 PF - plazmaferéza

eGFR - odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie

SLE - systémový lupus erythematosus Ultrazvuk - ultrazvukové vyšetrenie UP - periarteritis nodosa CKD - ​​chronické ochorenie obličiek ESRD - chronické zlyhanie obličiek CNS - centrálny nervový systém CF - cyklofosfamid EKG - elektrokardiogram EGPA - eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (synonymum - syndróm Churg-Strauss)

Zo strany pacienta Zo strany lekára Ďalší smer použitia

Úroveň 1 „Odborníci odporúčajú“ Prevažná väčšina pacientov v podobnej situácii by radšej nasledovala odporúčanú cestu a len malá časť z nich by túto cestu odmietla Lekár odporučí, aby drvivá väčšina jeho pacientov išla touto cestou Odporúčanie môže byť akceptovaný ako štandard zdravotníckeho personálu vo väčšine klinických situácií

Úroveň 2 „Odborníci veria“ Väčšina pacientov v podobnej situácii by bola za postup podľa odporúčaného postupu, ale značná časť by túto cestu odmietla Pre rôznych pacientov by sa mali vybrať rôzne odporúčania, ktoré im vyhovujú. Každý pacient potrebuje pomoc pri výbere a prijímaní rozhodnutí, ktoré sú v súlade s hodnotami a preferenciami pacienta. Usmernenia budú pravdepodobne vyžadovať diskusiu medzi všetkými zainteresovanými stranami, kým budú prijaté ako klinický štandard.

„Žiadna gradácia“ (NG) Táto úroveň sa používa v prípadoch, keď sa odporúčanie zakladá na zdravom rozume odborného výskumníka alebo keď diskutovaná téma neumožňuje adekvátne uplatnenie systému dôkazov používaného v klinickej praxi.

tabuľka 2

Posúdenie kvality dôkazovej základne (zostavenej v súlade s klinickými usmerneniami KEYO)

Kvalita dôkazov Význam

A - vysoká Odborníci sú presvedčení, že očakávaný efekt je blízko vypočítanému

B - priemer Odborníci sa domnievajú, že očakávaný účinok je blízky vypočítanému účinku, ale môže sa výrazne líšiť

C - nízka Očakávaný účinok sa môže výrazne líšiť od vypočítaného účinku

O - veľmi nízky Očakávaný účinok je veľmi neistý a môže byť veľmi vzdialený od vypočítaného

2. Definícia, epidemiológia, etiológia (tabuľka 3)

Tabuľka 3

Definícia

Rýchlo progresívna glomerulonefritída (RPGN) je urgentná nefrologická situácia, ktorá si vyžaduje urgentné diagnostické a terapeutické opatrenia. RPGN je klinicky charakterizovaný akútnym nefritickým syndrómom s rýchlo progredujúcim zlyhaním obličiek (zdvojnásobenie kreatinínu do 3 mesiacov), morfologicky prítomnosťou extrakapilárnych bunkových alebo fibrocelulárnych mesiačikov vo viac ako 50 % glomerulov.

Synonymá termínu: subakútna GN, malígna GN; Všeobecne akceptovaný morfologický termín používaný na označenie RPGN je extrakapilárna glomerulonefritída s mesiačikmi.

Epidemiológia

Frekvencia RPGN je 2-10% všetkých foriem glomerulonefritídy registrovaných v špecializovaných nefrologických nemocniciach.

Etiológia

RPGN môže byť idiopatická alebo sa môže vyvinúť ako súčasť systémových ochorení (ANCA-asociovaná vaskulitída, Goodpastureov syndróm, SLE).

3. Patogenéza (tabuľka 4)

Tabuľka 4

Polmesiačiky sú dôsledkom vážneho poškodenia glomerulov s prasknutím kapilárnych stien a prienikom plazmatických bielkovín a zápalových buniek do priestoru Shumlyansky-Bowmanovho puzdra. Hlavnou príčinou tohto vážneho poškodenia je expozícia ANCA, anti-BMK protilátkam a imunitným komplexom. Bunkové zloženie mesiačikov je zastúpené najmä proliferujúcimi bunkami parietálneho epitelu a makrofágmi. Evolúcia polmesiaca - reverzný vývoj alebo fibróza - závisí od stupňa akumulácie makrofágov v priestore kapsuly Shumlyansky-Bowman a jej štrukturálnej integrity. Prevaha makrofágov v bunkových mesiačikoch je sprevádzaná prasknutím puzdra, následným vstupom fibroblastov a myofibroblastov z interstícia a syntézou matricových proteínov týmito bunkami - kolagénov typu I a III, fibronektínu, čo vedie k ireverzibilnej fibróze. z mesiačikov. Dôležitú úlohu pri regulácii procesov priťahovania a akumulácie makrofágov v mesiačikoch majú chemokíny - monocytový chemoatraktant proteín-I (MCP-I) a zápalový proteín makrofágov-1 (MIP-1). Vysoká expresia týchto chemokínov v oblastiach tvorby polmesiaca s vysokým obsahom makrofágov sa nachádza pri RPGN s najťažším priebehom a zlou prognózou. Dôležitým faktorom vedúcim k fibróze mesiačikov je fibrín, na ktorý sa premieňa fibrinogén, vstupujúci do dutiny kapsuly v dôsledku nekrózy kapilárnych slučiek glomerulu.

4. Klasifikácia

V závislosti od prevládajúceho mechanizmu poškodenia, klinického obrazu a laboratórnych parametrov je v súčasnosti identifikovaných päť imunopatogenetických typov RPGN (Glassock, 1997). Hlavnými imunopatologickými kritériami, ktoré definujú každý typ RPGN, sú typ luminiscencie imunoreaktantov v renálnej biopsii a prítomnosť poškodzujúceho faktora (protilátky proti BMK, imunitné komplexy, ANCA) v sére pacienta (tabuľka 5).

Tabuľka 5

Charakteristika imunopatogenetických typov EKGN

Patogenetický typ ECGN séra

IF mikroskopia obličkového tkaniva (luminiscenčný typ) Anti-BMK komplement (znížená hladina) ANCA

I lineárny + - -

II zrnitý - + -

IV lineárny + - +

Typ I („protilátka“, „anti-BMK-nefritída“). Spôsobené škodlivým účinkom protilátok proti BMK. Je charakterizovaná „lineárnou“ žiarou protilátok v renálnej biopsii a prítomnosťou cirkulujúcich protilátok proti BMK v krvnom sére. Existuje buď ako izolované (idiopatické) ochorenie obličiek, alebo ako ochorenie so súčasným poškodením pľúc a obličiek (Goodpasture syndróm).

Typ II („imunitný komplex“). Spôsobené ukladaním imunitných komplexov v rôznych častiach obličkových glomerulov (v mezangiu a stene kapilár). Pri renálnej biopsii sa zistí prevažne „granulárny“ typ luminiscencie protilátky proti BMK a ANCA v sére u mnohých pacientov môžu byť znížené. Najtypickejšia je pre RPGN spojenú s infekciami (poststreptokoková RPGN), kryoglobulinémiou a systémovým lupus erythematosus (SLE).

Typ III („nízka imunita“). Poškodenie je spôsobené bunkovými imunitnými odpoveďami, vrátane neutrofilov a monocytov aktivovaných antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (ANCA). Fluorescencia imunoglobulínov a komplementu v bioptickej vzorke chýba alebo je nevýznamná (v sére sa detegujú „nízkoimunitné“ GN ANCA namierené proti proteináze-3 alebo myeloperoxidáze). Tento typ EKGN je prejavom vaskulitídy spojenej s ANCA (MPA, GPA, Wegenerova).

Typ IV je kombináciou dvoch patogenetických typov – protilátkový (typ I) a asociovaný s ANCA, alebo nízkoimunitný (typ III). Súčasne sa v krvnom sére zisťujú protilátky proti BMK aj ANCA a v renálnej biopsii sa zisťuje lineárna žiara protilátok proti BMK ako pri klasickej anti-BMK nefritíde. V tomto prípade je možná aj proliferácia mezangiálnych buniek, ktorá v klasickom protilátkovom type ECGN chýba.

Typ V (skutočný „idiopatický“). U tohto extrémne vzácneho typu sa imunitné faktory poškodenia nedajú zistiť ani v obehu (chýbajú protilátky anti-BMK a ANCA, hladina komplementu je v norme), ani pri renálnej biopsii (absolútne chýba fluorescencia imunoglobulínov). Predpokladá sa, že je založený na bunkovom mechanizme poškodenia obličkového tkaniva.

Medzi všetkými typmi RPGN je viac ako polovica (55 %) RPGN spojená s ANCA (typ III), ďalšie dva typy RPGN (I a II) sú distribuované približne rovnako (20 a 25 %). Charakteristiky hlavných typov RPGN sú uvedené v tabuľke. 6.

Na základe prítomnosti určitých sérologických markerov (a ich kombinácií) možno predpokladať typ luminiscencie v renálnej biopsii a podľa toho aj mechanizmus poškodenia – patogenetický typ RPGN, ktorý je dôležité zvážiť pri výbere liečebného programu. .

Tabuľka 6

Klasifikácia typov RPGN

Typ RPGN Charakteristika Klinické varianty Frekvencia, %

I Sprostredkované protilátkami proti BMK: lineárne ložiská IgG pri imunohistologickom vyšetrení tkaniva obličiek Goodpastureov syndróm Izolované poškodenie obličiek spojené s protilátkami proti BMK 5

II Imunokomplex: granulárne depozity imunoglobulínu v glomerulách obličiek Postinfekčné Poststreptokokové Pri viscerálnych abscesoch Lupusová nefritída Hemoragická vaskulitída 1dA nefropatia Zmiešaná kryoglobulinémia Membranoproliferatívna GN 30-40

III spojené s ANCA: Nízka imunita s absenciou imunitných depozitov v imunologickej štúdii GPA MPA EGPA 50

IV Kombinácia typov I a III - -

V ANCA-negatívna renálna vaskulitída: s absenciou imunitných depozit Idiopatická 5-10

Odporúčanie 1: Vo všetkých prípadoch RPGN by sa mala čo najskôr vykonať biopsia obličky. Morfologické vyšetrenie tkaniva obličiek by sa malo vykonávať s povinným použitím fluorescenčnej mikroskopie.

Komentár: ANCA-SV je najčastejšou príčinou RPGN. Postihnutie obličiek pri týchto ochoreniach je faktorom zlej prognózy pre obličkové aj celkové prežívanie. V tomto smere je biopsia obličiek mimoriadne dôležitá nielen z diagnostického, ale aj z prognostického hľadiska.

5. Klinické prejavy RPGN (tabuľka 7)

Tabuľka 7

Klinický syndróm RPGN zahŕňa dve zložky:

1. syndróm akútnej nefritídy (syndróm akútnej nefritídy);

2. rýchlo progresívne zlyhanie obličiek, ktoré z hľadiska rýchlosti straty funkcie obličiek zaujíma medzipolohu medzi akútnym zlyhaním obličiek a chronickým zlyhaním obličiek, t.j. znamená vývoj urémie do jedného roka od okamihu prvých príznakov ochorenia.

Táto rýchlosť progresie zodpovedá zdvojnásobeniu hladiny kreatinínu v sére za každé 3 mesiace choroby. K fatálnej strate funkcie však často dochádza len v priebehu niekoľkých (1-2) týždňov, čo spĺňa kritériá pre AKI

6. Princípy diagnostiky RPGN

RPGN sa diagnostikuje na základe posúdenia rýchlosti zhoršenia funkcie obličiek a identifikácie hlavného nefrologického syndrómu (akútneho nefritického a/alebo nefrotického).

6.1. Laboratórna diagnostika RPGN (tabuľka 8)

Tabuľka 8

Kompletný krvný obraz: normochrómna anémia, možná neutrofilná leukocytóza alebo leukopénia, trombocytóza alebo trombocytopénia, zvýšená ESR

Všeobecná analýza moču: proteinúria (od minimálnej po masívnu), erytrocytúria, zvyčajne závažná, prítomnosť erytrocytových odliatkov, leukocytúria

Biochemický krvný test: zvýšené koncentrácie kreatinínu, kyseliny močovej, draslíka, hypoproteínu a hypoalbuminémie, dyslipidémia v prípadoch nefrotického syndrómu

Zníženie GFR (určené klírensom kreatinínu - Rehbergov test a/alebo výpočtové metódy SKR-EP1, MRY; použitie Cockcroft-Gaultovho vzorca je nežiaduce z dôvodu „nadhodnotenia“ GFR o 20-30 ml

Imunologické štúdie: definícia

Imunoglobulíny A, M a B

Doplniť

ANCA v krvnom sére nepriamou imunofluorescenciou alebo enzýmovou imunoanalýzou so stanovením špecificity pre PR-3 a MPO

Anti-BMK protilátky

6.2. Histologické vyšetrenie biopsie obličiek

Komentár: Všetci pacienti s RPGN podstúpia biopsiu obličky. Je potrebné ju vykonávať predovšetkým pre posúdenie prognózy a výber optimálnej liečebnej metódy: včasný aplikovaný agresívny režim imunosupresívnej liečby niekedy umožňuje obnovenie renálnej filtračnej funkcie aj v situácii, keď stupeň jej zhoršenia dosiahol konečné štádium zlyhania obličiek (ESRD). V tomto ohľade sa v prípade RPGN musí vykonať biopsia obličky aj v prípadoch závažného zlyhania obličiek vyžadujúceho hemodialýzu (HD).

Morfologické charakteristiky rôznych typov RPGN nájdete v odporúčaniach pre anti-BMK GN, ANCA-GN a lupusovú nefritídu.

6.3. Odlišná diagnóza

Pri identifikácii RPGN syndrómu je potrebné vylúčiť stavy, ktoré sa povrchne podobajú (napodobňujú) RPGN, ale sú iného charakteru, a preto si vyžadujú odlišný terapeutický prístup. Vo svojej podstate ide o tri skupiny chorôb:

(1) nefritída - akútna postinfekčná a akútna intersticiálna, zvyčajne s priaznivou prognózou, pri ktorej sa len v niektorých prípadoch používajú imunosupresíva;

(2) akútna tubulárna nekróza s vlastným priebehom a liečbou;

(3) skupina vaskulárnych ochorení obličiek, ktoré kombinujú poškodenie ciev rôznej veľkosti a rôzneho charakteru (trombóza a embólia veľkých ciev obličiek, sklerodermická nefropatia, trombotické mikroangiopatie rôzneho pôvodu). Vo väčšine prípadov možno tieto stavy klinicky vylúčiť (pozri tabuľku 9).

Na druhej strane prítomnosť a charakteristika extrarenálnych symptómov môže naznačovať ochorenie, pri ktorom sa RPGN často vyvíja (SLE, systémová vaskulitída, lieková reakcia).

7. Liečba RPGN

7.1. Všeobecné princípy liečby RPGN (extrakapilárna GN)

RPGN sa vyskytuje častejšie ako prejav systémového ochorenia (SLE, systémová vaskulitída, esenciálna zmiešaná kryoglobulinémia a pod.), menej často ako idiopatické ochorenie, ale princípy liečby sú všeobecné.

Je potrebné – ak je to možné – urýchlene otestovať sérum na prítomnosť anti-BMK protilátok a ANCA; Biopsia obličiek je potrebná na včasnú diagnostiku (detekcia EKG a typu žiaru protilátky - lineárna, granulovaná, „nízkoimunitná“), posúdenie prognózy a výber taktiky liečby.

Odporúčanie 1. Aby sa predišlo ireverzibilnej katastrofálnej strate funkcie obličiek, je potrebné začať urgentne a ihneď po stanovení klinickej diagnózy RPGN (akútny nefritický syndróm kombinovaný s rýchlo progresívnym zlyhaním obličiek s normálnou veľkosťou obličiek a vylúčením iných príčin AKI). (1B)

Poznámky: Odloženie liečby o niekoľko dní môže zhoršiť účinnosť liečby, pretože liečba je takmer vždy neúspešná, keď sa rozvinie anúria. Ide o jedinú formu GN, pri ktorej nie je riziko vzniku nežiaducich účinkov imunosupresívnej liečby porovnateľné s možnosťou nepriaznivej prognózy pri prirodzenom priebehu ochorenia a včasnom začatí liečby.

Tabuľka 9

Diferenciálna diagnostika RPGN

Podmienky reprodukujúce RPGN Charakteristické črty

Antifosfolipínový syndróm (APS nefropatia) Prítomnosť sérových protilátok proti kardiolipínu triedy 1gM a!dv a/alebo protilátok proti B2-glykoproteínu 1, lupus antikoagulant. Zvýšená plazmatická koncentrácia d-diméru, produktov degradácie fibrínu. Absencia alebo menšie zmeny v analýze moču (zvyčajne „stopová“ proteinúria, malý močový sediment) s výrazným znížením GFR. Klinické prejavy arteriálnych (akútny koronárny syndróm/akútny infarkt myokardu, akútna cerebrovaskulárna príhoda) a venóznych (hlboká žilová trombóza nôh, pľúcna embólia, trombóza obličkových žíl) ciev, liveo reticularis

Hemolyticko-uremický syndróm Asociácia s infekčnou hnačkou (pri typickom hemolyticko-uremickom syndróme). Identifikácia spúšťačov aktivácie komplementu (vírusové a bakteriálne infekcie, trauma, tehotenstvo, lieky). Závažná anémia s príznakmi mikroangiopatickej hemolýzy (zvýšené hladiny LDH, znížený haptoglobín, schizocytóza), trombocytopénia

Sklerodermická nefropatia Kožné a orgánové príznaky systémovej sklerodermie. Výrazné a nezvládnuteľné zvýšenie krvného tlaku. Žiadne zmeny v testoch moču

Akútna tubulárna nekróza Súvislosť s užívaním liekov (najmä NSAID, nenarkotických analgetík, antibiotík). Hrubá hematúria (možný prechod krvných zrazenín). Rýchly rozvoj oligúrie

Akútna tubulointersticiálna nefritída Typicky má jasnú príčinu (užívanie drog, sarkoidóza). Znížená relatívna hustota moču pri absencii závažnej proteinúrie

Cholesterolová embólia intrarenálnych artérií a arteriol* Súvis s endovaskulárnym výkonom, trombolýzou, tupým poranením brucha. Výrazné zvýšenie krvného tlaku. Príznaky reakcie akútnej fázy (horúčka, strata chuti do jedla, telesná hmotnosť, artralgia, zvýšená ESR, sérová koncentrácia C-reaktívneho proteínu). Hypereozinofília, eozinofília. Livedo reticularis s trofickými vredmi (zvyčajne na koži dolných končatín). Systémové príznaky cholesterolovej embólie (náhla jednostranná slepota, akútna pankreatitída, črevná gangréna)

* V zriedkavých prípadoch vedie k rozvoju RPGN, vrátane súvisiaceho s ANCA.

Odporúčanie 1. 1. Liečba RPGN by sa mala začať ešte pred obdržaním výsledkov diagnostických štúdií (sérologických, morfologických) pulznou terapiou metylprednizolónom v dávke do 1000 mg počas 1-3 dní. (1A)

Komentáre:

Táto taktika je plne opodstatnená, aj keď nie je možné vykonať biopsiu obličiek u pacientov, ktorých závažnosť stavu bráni tomuto postupu. Bezprostredne po overení diagnózy RPGN sa majú ku glukokortikoidom pridať alkylačné látky [cyklofosfamid (CP) v ultravysokých dávkach], najmä u pacientov s vaskulitídou (lokálnou renálnou alebo systémovou) a cirkulujúcou ANCA a lupusovou nefritídou. Intenzívnu plazmaferézu (IP) s imunosupresívami je vhodné kombinovať v nasledujúcich prípadoch:

a) nefritída proti BMK za predpokladu, že liečba sa začne skôr, ako vznikne potreba hemodialýzy;

b) u pacientov s non-anti-BMK ECGN, ktorí majú príznaky zlyhania obličiek vyžadujúce liečbu hemodialýzou v čase diagnózy (SCr viac ako 500 µmol/l) pri absencii známok ireverzibilného poškodenia obličiek podľa nefrobiopsie (viac ako 50 % bunkových alebo fibrocelulárnych mesiačikov).

Počiatočná liečba RPGN závisí od jeho imunopatogenetického typu a potreby dialýzy od okamihu diagnózy (tabuľka 10).

Tabuľka 10

Počiatočná liečba RPGN (ECGN) v závislosti od patogenetického typu

Typ sérologická terapia/potreba HD

I Anti-BMK ochorenie (a-BMK +) (ANCA -) GC (0,5 -1 mg/kg perorálne ± pulzná terapia v dávke do 1000 mg počas 1-3 dní) PF (intenzívne) Konzervatívny manažment

II IR ochorenie (a-BMK -), (ANCA -) GC (orálne alebo „pulzy“) ± cytostatiká (CP) - perorálne (2 mg/kg/deň) alebo intravenózne (15 mg/kg, ale nie > 1 G )

III „Nízka imunita“ (a-BMK -) (ANCA +) GC (vnútorné alebo „pulzy“) CF GS (vnútorné alebo „pulzy“) CF. Intenzívna výmena plazmy - denne počas 14 dní s náhradným objemom 50 ml/kg/deň

IV Kombinované (a-BMK +) (ANCA +) Rovnako ako pri type I Ako pri type I

V „Idiopatický“ (a-BMK -) (ANCA -) Rovnako ako pri type III Rovnako ako pri type III

7.2.1. Nefritída proti BMK (typ I podľa Glassocka, 1997), vrátane Goodpastureovho syndrómu.

diagnóza, majúci 100% mesiačiky podľa adekvátnej nefrobiopsie a bez pľúcnych krvácaní) treba začať imunosupresiu cyklofosfamidom, kortikosteroidmi a plazmaferézou. (1B)

komentár:

Keď je hladina kreatinínu v krvi nižšia ako 600 µmol/l, prednizolón sa predpisuje perorálne v dávke 1 mg/kg/deň a cyklofosfamid v dávke 2-3 mg/kg/deň. Po dosiahnutí stabilného klinického účinku sa dávka prednizolónu v priebehu nasledujúcich 12 týždňov postupne znižuje a po 10 týždňoch liečby sa cyklofosfamid úplne vysadí. Terapia imunosupresívnymi liekmi je kombinovaná s intenzívnou plazmaferézou, ktorá sa vykonáva denne. Ak existuje riziko rozvoja pľúcneho krvácania, časť objemu odobratej plazmy sa nahradí čerstvou zmrazenou plazmou. Stabilný účinok sa dosiahne po 10-14 sedeniach plazmaferézy. Tento liečebný režim umožňuje zlepšenie funkcie obličiek u takmer 80 % pacientov a pokles azotémie začína v priebehu niekoľkých dní po začatí plazmaferézy.

Ak je hladina kreatinínu v krvi vyššia ako 600 μmol/l, agresívna liečba je neúčinná a zlepšenie funkcie obličiek je možné len u malého počtu pacientov s nedávnou anamnézou ochorenia, rýchlou progresiou (do 1-2 týždňov) a prítomnosť potenciálne reverzibilných zmien v biopsii obličiek. V týchto situáciách sa hlavná terapia uskutočňuje v kombinácii s hemodialýzou.

7.2.2. Imunitný komplex RPGN (typ II podľa Glassocka, 1997).

Odporúčanie 6. Pri rýchlo progresívnom lupus GN (typ IV) sa odporúča predpísať cyklofosfamid (CP) (1B) intravenózne v dávke 500 mg každé 2 týždne počas 3 mesiacov (celková dávka 3 g) alebo kyselinu mykofenolovú (MPA) prípravky (mykofenolát mofetil [MMF ] (1B) v cieľovej dávke 3 g/deň počas 6 mesiacov alebo mykofenolát sodný v ekvivalentnej dávke) v kombinácii s GCS vo forme intravenóznych „pulzov“ metylprednizolónu v dávke 500 -750 mg 3 po sebe idúce

dní a potom prednizolón perorálne 1,0-0,5 mg/kg/deň počas 4 týždňov s postupným znižovaním na<10 мг/сут к 4-6 мес (1А).

Lekárska veda nestojí, neustále sa rozširuje o nové metódy diagnostiky rôznych chorôb a metód ich liečby. Na základe najnovšieho vedeckého a praktického vývoja v každej krajine, vrátane našej, sa každoročne aktualizujú odporúčania pre praktických lekárov týkajúce sa mnohých chorôb. Na základe diagnosticky a terapeuticky komplexného ochorenia obličiek glomerulonefritída uvažujme o klinických odporúčaniach, ktoré boli publikované v roku 2016.

Úvod

Tieto odporúčania, ktoré sumarizujú diagnostické a terapeutické prístupy k niektorým formám glomerulonefritídy, sú zozbierané na základe progresívnej svetovej praxe. Boli zostavené s prihliadnutím na domáce a medzinárodné štandardy na liečbu tohto typu nefropatie na základe klinických pozorovaní a vedeckého výskumu.

Tieto odporúčania sa nepovažujú za určitý štandard poskytovania lekárskej starostlivosti, berúc do úvahy rôzne diagnostické možnosti kliník, dostupnosť určitých liekov a individuálne charakteristiky každého pacienta. Zodpovednosť za vhodnosť nižšie uvedených odporúčaní nesie na individuálnom základe ošetrujúci lekár.

Vlastnosti choroby

Akútna glomerulonefritída, ktorá vzniká po streptokokovej infekcii, sa morfologicky prejavuje ako difúzny zápal obličkovej drene s prevahou proliferácie medzicievneho tkaniva obličkového parenchýmu. Väčšinou sa táto forma ochorenia vyskytuje v detskom veku medzi 4. a 15. rokom (asi 70 % registrovaných prípadov). Patológia je typická aj pre dospelých do 30 rokov, ale s nižším výskytom pre určitý počet populácie v tejto vekovej skupine.

Príčiny a mechanizmus patologických zmien

Za hlavnú príčinu zápalových procesov v obličkovej dreni sa považuje autoimunitný záchvat imunitných komplexov na báze imunoglobulínov (protilátok) produkovaných v reakcii na streptokokovú infekciu lokalizovanú v horných dýchacích cestách (faryngitída, tonzilitída). Keď sú imunitné komplexy v obličkovom intervaskulárnom tkanive, poškodzujú bunky spojivového tkaniva a súčasne vyvolávajú produkciu bioaktívnych látok, ktoré stimulujú proliferačné procesy. V dôsledku toho niektoré bunky nekrotizujú, iné rastú. V tomto prípade dochádza k porušeniu kapilárneho obehu, dysfunkcii glomerulov a proximálnych tubulov obličkovej drene.

Morfológia

Histologické vyšetrenie tkaniva z medulárnej vrstvy obličiek odobraté na biopsiu odhaľuje proliferatívny zápal s ukladaním imunitných komplexov, akumuláciou neutrofilných leukocytov v interkapilárnych bunkách a v endoteli glomerulárnych ciev. Ukladajú sa ako splývajúce granule, ktoré tvoria konglomeráty. Poškodené bunky sú naplnené fibrínom a inými látkami spojivového tkaniva. Bunkové membrány glomerulárnych a endotelových buniek sú stenčené.

Klinické prejavy

Závažnosť symptómov je veľmi variabilná – od mikrohematúrie až po plne rozvinutú formu nefrotického syndrómu. Symptómy sa objavia po určitom období po streptokokovej infekcii (2-4 týždne). Medzi prejavmi podrobného klinického obrazu sú zaznamenané nasledujúce príznaky vrátane laboratórnych:

• Znížené množstvo vylučovaného moču spojené s poruchou glomerulárnej filtrácie, zadržiavaním tekutín a sodíkových iónov v tele.
• Opuch lokalizovaný na tvári a v oblasti členkov dolných končatín, ktorý sa tiež stáva dôsledkom nedostatočného odstraňovania tekutiny z tela obličkami. Obličkový parenchým často napučiava, čo je určené inštrumentálnymi diagnostickými metódami.
• Zvýšené čísla krvného tlaku pozorované u približne polovice pacientov, čo je spojené so zvýšením objemu krvi, zvýšením periférnej vaskulárnej rezistencie a zvýšením srdcového (ľavého srdcového) výdaja. Pozorujú sa rôzne stupne hypertenzie, od mierneho zvýšenia krvného tlaku až po vysoké čísla, pri ktorých sú možné komplikácie vo forme hypertenznej encefalopatie a kongestívneho zlyhania srdca. Tieto stavy vyžadujú naliehavú lekársku intervenciu.
• Hematúria rôzneho stupňa závažnosť sprevádza takmer všetky prípady ochorenia. Približne 40 % pacientov má hrubú hematúriu, v ostatných prípadoch laboratórne stanovenú mikrohematúriu. Približne u 70 % červených krviniek sa zistí porušenie ich tvaru, čo je typické pri filtrácii cez glomerulárny epitel. Zisťujú sa aj valce červených krviniek, charakteristické pre príslušnú patológiu.
• Leukocytúria je prítomná približne u 50 % pacientov. V sedimente prevládajú neutrofilné leukocyty a malý počet lymfocytov.
• Proteinúria s týmto typom glomerulonefritídy sa zriedkavo zistí, najmä u dospelých pacientov. Obsah bielkovín v moči, charakteristický pre nefrotický syndróm u detí, sa prakticky nenachádza.
• Zhoršená funkcia obličiek(zvýšený titer kreatinínu v sére) sa zistí u štvrtiny pacientov. Prípady rýchleho rozvoja závažného zlyhania obličiek s potrebou hemodialýzy sú zaznamenané extrémne zriedkavo.

Dôležité! Vzhľadom na širokú škálu klinických prejavov, a to aj u detí, si choroba vyžaduje starostlivú diagnostiku, kde sú moderné laboratórne a inštrumentálne techniky na prvom mieste z hľadiska informačného obsahu.

Pri stanovení diagnózy zohrávajú významnú úlohu anamnestické údaje o akútnej infekcii horných dýchacích ciest pred niekoľkými týždňami s potvrdením hemolytického streptokoka ako pôvodcu ochorenia. Ďalej sa vykonajú potrebné laboratórne testy moču na zistenie zmien charakteristických pre ochorenie. Vyšetruje sa aj krv, diagnostický význam má zvýšenie titra protilátok proti streptokokom.

V prípadoch s rýchlym rozvojom klinických prejavov je na cytologické štúdie na potvrdenie diagnózy povolená punkčná biopsia tkaniva obličkovej drene. Ak klinický obraz nie je zhoršený a zodpovedá hlavným prejavom akútnej glomerulonefritídy streptokokového pôvodu, biopsia nie je indikovaná ako ďalšia diagnostická metóda. Odber tkaniva na výskum je povinný v nasledujúcich situáciách:

• závažný dlhotrvajúci (viac ako 2 mesiace) močový syndróm;
• závažné prejavy nefrotického syndrómu;
• rýchly postup zlyhania obličiek (prudký pokles glomerulárnej filtrácie spolu so zvýšením titra kreatinínu v krvnom sére).

S potvrdenou anamnézou streptokokovej infekcie krátko pred vypuknutím akútnej glomerulonefritídy, typickými klinickými a laboratórnymi príznakmi je správnosť diagnózy nepochybná. Ale pri dlhodobej hypertenzii, hematúrii, absencii pozitívnej dynamiky liečby alebo nezdokumentovanej streptokokovej infekcie je potrebné odlíšiť patológiu od iných foriem poškodenia obličkovej drene, ako sú:

• IgA nefropatia;
• membranoproliferatívna glomerulonefritída;
• sekundárna glomerulonefritída na pozadí systémových autoimunitných ochorení spojivového tkaniva (hamoragická vaskulitída, SLE).

Liečba

Terapia tejto formy glomerulonefritídy zahŕňa etiotropné účinky (sanácia ohniska streptokokovej infekcie), patogenetické (inhibícia imunitných reakcií a proliferácie obličkových buniek) a symptomatickú liečbu.

Na ovplyvnenie streptokokovej mikroflóry sa predpisujú antibiotiká, na ktoré sú tieto mikroorganizmy najcitlivejšie. Ide o najnovšiu generáciu makrolidov a penicilínových liekov.

Na zmiernenie autoimunitného zápalu a zabránenie proliferácii obličkového tkaniva sa používajú hormonálne lieky (glukokortikosteroidy) a cytostatiká (protinádorové farmakologické látky). V prítomnosti neaktívneho zápalového procesu s minimálnymi príznakmi a bez príznakov zlyhania obličiek sa takéto lieky používajú opatrne alebo sa vôbec nepoužívajú.

Na zmiernenie symptómov sa pri výraznom edému predpisujú antihypertenzíva (ACE inhibítory) a diuretiká. Diuretiká sa predpisujú iba podľa indikácií vrátane nasledujúcich podmienok:

• ťažká forma arteriálnej hypertenzie (tlak nie je zmiernený antihypertenzívami);
• respiračné zlyhanie (opuch pľúcneho tkaniva);
• silné opuchy v dutinách, ohrozujúce vitálne funkcie orgánov (hydroperikard, ascites, hydrotorax).

Prognóza tejto formy glomerulonefritídy je priaznivá. Dlhodobé prípady celkového zlyhania obličiek nepresahujú 1 %. Nepriaznivé faktory, ktoré určujú dlhodobú negatívnu prognózu, sú tieto podmienky:

• nekontrolovaná arteriálna hypertenzia;
• starší vek pacienta;
• rýchly rozvoj zlyhania obličiek;
• dlhotrvajúca (viac ako 3 mesiace) proteinúria.

Veľkosť: px

Začnite zobrazovať zo stránky:

Prepis

1 1 Klinické usmernenia pre diagnostiku, liečbu a prognózu membranoproliferatívnej glomerulonefritídy Vypracoval: Research Institute of Nefrology, First St. Petersburg State Medical University. akad. I.P Pavlova (2013) Autori: Smirnov A.V. Doktor lekárskych vied, profesor, nefrológ Dobronravov V.A. Doktor lekárskych vied, profesor, nefrológ Sipovsky V.G. vedúci výskumník, patológ Trofimenko I.I. Kandidát lekárskych vied, docent, nefrológ Pirozhkov I.A. Junior výskumník, patomorfológ, špecialista na imunomorfológiu Kayukov I.G. Doktor lekárskych vied, profesor, nefrológ, klinický fyziológ Lebedev K.I. mladší výskumník, patomorfológ, imunomorfológ

2 2 Metodika hodnotenia sily odporúčaní a úrovne ich prediktívnosti použitá pri zostavovaní týchto klinických odporúčaní * Na základe sily odporúčaní sú rozdelené do troch kategórií v zostupnom poradí: úroveň 1 (odborníci odporúčajú); úroveň 2 (odborníci navrhujú); „nediferencovaná úroveň“ (tabuľka 1). Prediktívna sila odporúčaní je rozdelená do 4 úrovní (tabuľka 2). Tabuľka 1. Hodnotenie sily odporúčaní Úroveň Úroveň 1 „Odborníci odporúčajú“ Úroveň 2 „Odborníci veria“ „Nediferencovaná úroveň“ Nehodnotené - NG Hodnotenie odporúčaní Zo strany pacientov Prevažná väčšina pacientov v podobnej situácii by uprednostnila ísť odporúčanou cestou a len malá časť z nich by túto cestu odmietla Väčšina pacientov v podobnej situácii by bola za nasledovanie odporúčanej cesty, ale značná časť by túto cestu odmietla Zo strany lekára Pre veľkú väčšinu svojich pacientov, lekár odporučí ísť touto cestou Pre rôznych pacientov by mal vybrať rôzne odporúčania, ktoré im vyhovujú. Každý pacient potrebuje pomoc pri výbere a prijímaní rozhodnutí, ktoré sú v súlade s hodnotami a preferenciami pacienta. prijímajú sa ako klinický štandard Táto úroveň sa uplatňuje v prípadoch, keď odporúčanie vychádza zo zdravého rozumu skúšajúceho alebo keď diskutovaná téma neumožňuje adekvátne uplatnenie systému dôkazov používaného v klinickej praxi.

3 3 Tabuľka 2 Úrovne predikcie odporúčaní Úroveň Charakteristika Význam/popis prediktívnej úrovne A Vysoká Odborníci sú absolútne presvedčení, že ak sa toto odporúčanie implementuje, pozorovaný účinok sa takmer úplne zhoduje s očakávaným. B Stredný Odborníci očakávajú, že ak sa toto odporúčanie implementuje, pozorovaný účinok sa s najväčšou pravdepodobnosťou bude blížiť očakávanému účinku, ale je možné, že sa od neho bude výrazne líšiť. C Low Predpokladaný účinok sa môže výrazne líšiť od skutočného. D Veľmi nízka Predikcia účinku je mimoriadne nespoľahlivá a veľmi často sa bude líšiť od skutočnej. Poznámka: * zostavené v súlade s klinickými usmerneniami KDIGO. Časť 1. Definícia membranoproliferatívnej glomerulonefritídy. Terminológia. Odporúčanie 1.1. Membranoproliferatívna glomerulonefritída (MPGN) je všeobecný pojem („morfologický syndróm“), ktorý spája skupinu glomerulopatií, ktoré majú podobný morfologický obraz pri svetelnej mikroskopii bioptických vzoriek, ale líšia sa etiológiou, patogenézou, imunohistochemickými a ultraštrukturálnymi (elektrónovými mikroskopickými) zmenami. obličkový parenchým (NG). Komentár V súčasnosti sa dosiahol významný pokrok v pochopení etiológie a najmä patogenézy MPGGN, čo nám umožňuje považovať túto morfologickú formu za veľmi heterogénnu skupinu ochorení. Doterajšie predstavy o klinickom delení MBPGN na idiopatické (s neznámou etiológiou) a sekundárne formy sa zachovali, pričom prevládajú tie druhé. V tejto súvislosti by sa minulé údaje o prevalencii MPGGN v populácii mali brať s opatrnosťou. Podľa veľkých morfologických registrov v západoeurópskych krajinách sa prevalencia MBPCN pohybuje od 4,6 % do 11,3 % a v USA nepresahuje 1,2 %, čo predstavuje približne 1 6 ľudí na 1 milión obyvateľov. Naopak, v krajinách východnej Európy, Afriky a Ázie dosahuje prevalencia MPGGN podľa niektorých údajov 30 %, čo súvisí s vyššou prevalenciou infekcií, predovšetkým vírusových hepatitíd B a C. Aktívne opatrenia na prevenciu Zdá sa, že infekcie vysvetľujú zjavný nárast v posledných rokoch klesajúci trend prevalencie MPGGN vo väčšine regiónov

4 4 na svete však MPGGN zostáva 3. a 4. príčinou konečného zlyhania obličiek (ESRD) spomedzi všetkých ostatných foriem primárnej glomerulonefritídy. Synonymá pre termín membranoproliferatívna glomerulonefritída sú mesangiokapilárna glomerulonefritída a v domácej literatúre membranózna proliferatívna glomerulonefritída. Výhodným termínom je membranoproliferatívna glomerulonefritída. Časť 2. Klinická prezentácia odporúčania MPGGN 2.1. Klinická prezentácia MBPGN (renálne syndrómy) je identická v idiopatických (s neznámou etiológiou) a sekundárnych variantoch ochorenia (1B). Odporúčanie 2.2. Na základe charakteru klinického obrazu nie je možné predpovedať morfologický typ MBPGN (1B). Odporúčanie 2.3. Klinická diferenciálna diagnostika MBPGN by mala byť spočiatku založená na úplnom a spoľahlivom vylúčení všetkých možných sekundárnych príčin (tabuľky 3, 4) (NG). Komentár: Napriek patogenetickej a morfologickej heterogenite MPGGN je klinický obraz z obličiek identický. Polovica pacientov má v anamnéze nedávnu (až jeden týždeň) infekciu horných dýchacích ciest. V niektorých prípadoch sa zistí klinický fenomén sinfaryngitídy makrohematúria, čo si vynúti diferenciálnu diagnostiku s IgA nefropatiou. Medzi klinickými príznakmi prevládajú: arteriálna hypertenzia, ktorá sa na začiatku pozoruje u viac ako 30% pacientov, ale časom sa rozvinie takmer u všetkých pacientov, niekedy nadobudne malígny priebeh; makro- a mikrohematúria (takmer 100%); vysoká proteinúria (nefrotická); progresívny pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR). Vedúcim klinickým syndrómom na začiatku ochorenia je v 20–30 % prípadov akútny alebo rýchlo progresívny nefrotický syndróm (APNS). V prvom prípade je potrebná diferenciálna diagnostika s akútnou post-streptokokovou glomerulonefritídou, najmä preto, že v 20-40% prípadov MPGGN je vysoký titer ASL-O, v druhom prípade sa vykonáva diferenciálna diagnostika s anti-GBM nefritídou, vaskulitídou spojenou s ANCA a trombotickými mikroangiopatiami. U 40-70% pacientov sa nefrotický syndróm rozvinie od samého začiatku (ak neexistuje, potom sa u väčšiny pacientov objaví neskôr, v 10-20% prípadov

5 5 je zaznamenaná recidivujúca makrohematúria (zvyčajne synfaryngitída). U 20-30% pacientov je však možné zaregistrovať (zvyčajne náhodne) len zmeny vo všeobecnom rozbore moču vo forme kombinácie proteinúrie s mikrohematúriou a cylindúriou (syndróm izolovaného moču). U všetkých pacientov s PNS, BPNS a v 50 % prípadov s inými typmi klinického prejavu sa pozoruje pokles GFR (pri BPNS je progresívny) a zisťujú sa viaceré poruchy tubulárnych funkcií (znížená koncentračná schopnosť obličiek, aminoacidúria, glukozúria, hyperkaliémia atď.). Na základe klinického obrazu poškodenia obličiek nie je možné predpovedať typ MBPGN ani jednoznačne povedať o jeho príčine. Častejšie (až 80% všetkých prípadov) je diagnostikovaný imunoglobulín-pozitívny MPGGN typu I, ktorý postihuje ľudí akéhokoľvek veku a pohlavia. Imunoglobulín-pozitívny variant MPGGN typu III sa deteguje menej často (5–10 %). V súčasnosti existuje medzi nefrológmi konsenzus týkajúci sa idiopatického, imunoglobulínovo-pozitívneho MPGGN typu I (menej často typu III), ktorého diagnózu možno stanoviť až po vylúčení sekundárnych príčin (tabuľka 3). V klinickom obraze C 3 -negatívnej glomerulopatie spravidla na začiatku prevládajú klinické a laboratórne príznaky základného ochorenia (tab. 4) v kombinácii s akútnym poškodením obličiek, najčastejšie vo forme BPNS. Až po akútnom období sa objavuje vysoká proteinúria, mikrohematúria, prípadne sa tvorí nefrotický syndróm. Klinická diagnóza denzného depozitného ochorenia (DDD) je uľahčená, ak sa okrem renálnych syndrómov identifikujú pridružené stavy vo forme získanej parciálnej lipodystrofie a/alebo makulárnej degenerácie sietnice (pozri nižšie). Časť 3. Morfologická a imunomorfologická diferenciálna diagnostika MBPGN Odporúčanie 3.1. Na diagnostiku MBPGN v súlade s medzinárodnými štandardmi je potrebné kombinovať niekoľko metód morfologického vyšetrenia intravitálnych biopsií obličkového tkaniva, a to: svetelnú mikroskopiu, imunomorfológiu, ultraštrukturálnu analýzu (transmisná elektrónová mikroskopia) (NG). Odporúčanie 3.2. Na vykonanie svetelno-optického vyšetrenia nefrobioptických vzoriek je potrebné na parafínových rezoch vykonať nasledujúce farbenie: hematoxylín a eozín, Massonovo trichromatické farbenie, PAS reakcia, Kongo ústa, farbenie na elastické vlákna a fibrín (AFOG) (1A) .

6 6 Odporúčanie 3.3. Pre imunomorfologické štúdie je potrebné na identifikáciu diagnosticky významných epitopov použiť tieto protilátky: IgA, M, G, ľahké reťazce lambda, kappa a fibrinogén, frakcie komplementu C3, C1g, C 2 a C 4 (2B). Odporúčanie 3.4. Na základe údajov ultraštrukturálnej analýzy (elektrónová mikroskopia) je potrebné rozlíšiť: membranoproliferatívnu glomerulonefritídu typu I, denzné ložiskové ochorenie a membranoproliferatívnu glomerulonefritídu typu III (1A). Odporúčanie 3.5. Morfologická diferenciálna diagnostika MBPGN sa uskutočňuje na základe údajov imunomorfológie a elektrónovej mikroskopie (1A). Odporúčanie 3.6. Výsledkom morfologickej diferenciálnej diagnostiky by malo byť stanovenie týchto patogenetických variantov MPGGN: imunoglobulín-pozitívny, C3-pozitívny MPGGN typ I alebo III, imunoglobulín-negatívny, C3-pozitívny MPGGN typ I alebo III a ochorenie denzných depozit, imunoglobulín- a C3-negatívny MPGGN (1A). Odporúčanie 3.7. Pri realizácii imunomorfologickej štúdie je potrebné považovať intenzitu depozície reakčného produktu na imunoglobulíny A, M, G v štruktúrach glomerulov 2+ za diagnosticky významnú, a to ako pri fluorescenčnej, tak aj pri svetelno-optickej (prepustené svetlo) mikroskopii ( imunoglobulín-pozitívny variant MPGGN). Zostávajúce varianty intenzity ukladania produktu reakcie na imunoglobulíny (menej ako 2+) by sa mali považovať za negatívne (imunoglobulínnegatívny variant MPGGN) (2B). Odporúčanie 3.8. Pri realizácii imunomorfologickej štúdie je potrebné považovať intenzitu depozície reakčného produktu na C3 frakciu komplementu v štruktúrach glomerulov 2+ za diagnosticky významnú, a to ako pri fluorescenčnej, tak aj pri svetelno-optickej (prepustené svetlo) mikroskopii (C3 -pozitívny variant MPGGN). Zostávajúce varianty intenzity ukladania produktu reakcie na imunoglobulíny (menej ako 2+) by sa mali považovať za negatívne (C3-negatívny variant MBPGN) (2B). Odporúčanie 3.9. Pri absencii možnosti ultraštrukturálnej analýzy (elektrónová mikroskopia) by sa morfologická diagnóza mala formulovať na základe údajov zo svetelnej mikroskopie a imunomorfologických údajov (2B). Odporúčanie Podľa svetelnej mikroskopie a imunomorfológie by sa mali rozlíšiť tri varianty MPGGN (2B): imunoglobulín- a C3-pozitívny MPGN; C3-glomerulopatia; imunoglobulín- a C3-negatívny MPGGN. Odporúčanie Termín C3 glomerulopatia sa vzťahuje na imunoglobulín-negatívny a C3-pozitívny MPGN, ktorý zahŕňa 2 formy MPGGN, ktoré možno ďalšou ultraštrukturálnou analýzou špecifikovať ako: imunoglobulínnegatívny, C3-pozitívny MPGN typu I alebo III alebo ochorenie s denznými depozitmi ( 1A). Komentár. Hlavné morfologické znaky so svetelnou mikroskopiou sú reprezentované proliferáciou buniek a hlavnej substancie mezangia a zhrubnutím stien kapilár (bazálnych membrán), ktoré často podliehajú pseudoštiepeniu s tvorbou dvojokruhových bazálnych membrán.

7 7 (fenomén „električkovej trate“). Mechanizmus vzniku druhej bazálnej membrány je spojený s interpozíciou (zavedením) mezangiocytových procesov do subendotelového priestoru, kde v spolupráci s endotelovými bunkami produkujú novú základnú substanciu druhej intrakapilárnej membrány umiestnenej vo vnútri. Okrem proliferácie rezidentných buniek dochádza k infiltrácii glomerulov neutrofilmi a makrofágmi (exsudatívna zložka zápalovej odpovede). Je dôležité poznamenať, že závažnosť proliferatívnych a exsudatívnych zmien sa môže líšiť od prípadu k prípadu. Pri niektorých pozorovaniach teda môžu byť tieto zmeny ohniskovej povahy (t. j. niektoré glomeruly môžu zostať nedotknuté). Predpokladá sa, že v tomto prípade môžeme hovoriť o debute choroby. V iných pozorovaniach, najčastejšie zaznamenaných, sú morfologické zmeny difúznej povahy. Popísané sú aj prípady regresie difúznych zmien na fokálne, napríklad pri odstránení sekundárnej príčiny glomerulopatie. V 10 % všetkých prípadov MBPGN je možné zaznamenať mesiačiky vo viac ako 50 % glomerulov, ako odraz závažnosti aktivity proliferatívne-exsudatívnej reakcie. Spravidla je v tomto prípade klinicky zaznamenaný rýchlo progresívny nefritický syndróm (RPNS). Výrazné proliferatívne zmeny v mezangiu veľmi často vedú k rozdeleniu glomerulárnych kapilárnych slučiek na samostatné zväzky (lobuly), čo dáva glomerulu lobulárnu štruktúru. Predtým boli takéto zmeny klasifikované ako špeciálna forma lobulárneho MPGGN. V súčasnosti sa glomerulárna lobulácia považuje za jeden z variantov priebehu patologického procesu, ktorý odráža závažnosť proliferatívnej reakcie a prípadne súvisí s trvaním priebehu MPGGN. S ďalšou progresiou sú zóny hypercelularity mezangia nahradené matrixom a vzniká glomerulárna skleróza. V tomto štádiu môžu patomorfologické zmeny napodobňovať nodulárnu diabetickú glomerulosklerózu. Zmeny v krvných cievach odrážajú trvanie a závažnosť arteriálnej hypertenzie. Morfologické zmeny v tubulárnych bunkách a interstíciu sú zvyčajne významné a spravidla nekorelujú s glomerulárnymi léziami, ale sú klinicky spojené s renálnou dysfunkciou. Podrobnejšia charakterizácia morfologických zmien v MPGGN je možná len pomocou ultraštrukturálnej analýzy, ktorá

8 8 nám umožňuje rozlíšiť tri typy MBPGN. Pri MPGGN typu I odhaľuje elektrónová mikroskopia subendotelové a mezangiálne depozity. Pri MPGGN typu II sú zaznamenané intramembranózne elektrón-husté depozity, ktoré môžu dodať membráne vzhľad „salámového väziva“, a sú prítomné aj mezangiálne depozity. Pri MPGGN typu III sú okrem subendotelových evidované aj subepiteliálne (subpodocytické) ložiská (podtyp Burkholder, v niektorých prípadoch sa tvoria výrastky na bazálnej membráne v blízkosti subepiteliálnych ložísk (morfologický obraz pripomína membránovú nefropatiu), kombinované s podtypom Burkholder); prítomnosť intramembranóznych depozitov (ako pri type II MBPGN) Posledne menované dávajú lamina densa nerovnomerný vzhľad (podtyp Strife a a Anders a). Zdôrazňujeme, že pri svetelnej mikroskopii neexistujú žiadne typické morfologické znaky, ktoré by umožňovali predpovedať diagnózu jedného z troch typov MBPPGN pomocou elektrónovej mikroskopie. Navyše pri BPD iba 25 % prípadov vykazuje typické znaky MPGGN (opísané vyššie) svetelnou mikroskopiou; v 44 % je diagnostikovaná mezangiálna proliferatívna glomerulonefritída, v 17 % glomerulonefritída s mesiačikmi, v 11 % akútna exsudatívno-proliferatívna glomerulonefritída a v 3 % prípadov nie je možné klasifikovať morfologické znaky. Mnohí výskumníci tiež poukazujú na to, že v elektrónovej mikroskopii existuje veľa prechodných typov, čo znamená, že ani ultraštrukturálna analýza nezaručuje definitívnu diagnózu. Preto bola moderná klasifikácia MPGGN založená na informáciách o imunopatogenéze, ktorú možno posúdiť z imunomorfológie (imunohistochémie) rezov biopsie obličiek. Na základe analýzy depozitov v obličkovej biopsii imunoglobulínov a frakcií komplementu sa rozlišuje imunoglobulín-pozitívny a imunoglobulín-negatívny MPGN (obr. 1). Prítomnosť imunoglobulínov a C3 frakcie komplementu indikuje imunokomplexový variant MBPGN, ktorý je charakterizovaný aktiváciou komplementového systému pozdĺž klasickej dráhy. Výsledkom je, že okrem globulínov a C 3 frakcie komplementu v renálnej biopsii sa zisťujú aj frakcie komplementu C1 q, C 2, C 4, charakteristické pre klasickú dráhu aktivácie komplementu. Pri imunoglobulín-negatívnom MPGGN detekcia pozitívnej reakcie na C3 frakciu komplementu v neprítomnosti frakcií

9 9 C1 q, C 2, C 4 bude indikovať aktiváciu komplementu prostredníctvom alternatívnej dráhy. Už na základe týchto údajov je možné sformulovať predbežnú diagnózu C3-pozitívnej glomerulopatie alebo C3-glomerulopatie, ktorú je možné následne pomocou elektrónovej mikroskopie objasniť ako C3-MBPGN typ I alebo III alebo ochorenie denzných depozit (obr. 1 ).

10 10 Vzhľadom na skutočnosť, že v prípade BPD svetlooptický morfologický obraz nemusí obsahovať znaky charakteristické pre MPPPH (pozri vyššie), je povolená diagnóza glomerulopatie C3, ale ešte raz zdôrazňujeme, že v tomto prípade by nemali byť žiadne ložiská imunoglobulínov, frakcie komplementu C1g a C4 a intenzita ukladania reakčného produktu na C3- frakciu komplementu by mala byť aspoň 2+. Neprítomnosť imunoglobulínov v imunomorfologickej štúdii a negatívna reakcia na C3 frakciu komplementu (menej ako 2+) umožní diagnostikovať C3-negatívnu glomerulopatiu. Časť 4. Klinická, patogenetická a laboratórna diagnostika MBPGN Odporúčanie 4.1. Termín idiopatický MBPGN by mal znamenať imunoglobulínový a C3-komplement-pozitívny variant MPGN typu I alebo III neznámej etiológie (1A). Odporúčanie 4.2. Imunoglobulín-negatívne, C3-pozitívne MPGGN typu I alebo III a denzné ložiskové ochorenie sú spôsobené dedičnými alebo získanými poruchami v alternatívnej dráhe aktivácie komplementu (1A). Odporúčanie 4.3. Klinickopatologická diagnostika rôznych variantov MBPGN by mala zahŕňať stanovenie celkovej hladiny sérového komplementu (CH 50), ako aj jeho frakcií v krvnom sére: C3 a C4 (1A). Odporúčanie 4.4. Normálna hladina C4 frakcie komplementu indikuje alternatívnu cestu aktivácie komplementu (imunoglobulín-negatívny, C3-pozitívny MPGGN) a pokles jeho koncentrácie indikuje klasickú cestu aktivácie komplementu (imunoglobulín-pozitívny, C3-pozitívny MPGGN). V oboch týchto prípadoch je znížená celková hladina sérového komplementu (CH 50) a jeho frakcie C3 (1A). Odporúčanie 4.5. Pre úplnejšie posúdenie patogenézy imunoglobulín-negatívneho, C3-pozitívneho MPGGN typu I alebo III a ochorenia denzných depozitov je potrebné stanoviť titer C3-nefritického faktora v krvnom sére, študovať hladinu regulačných proteínov alternatívnej dráhy aktivácie komplementu: faktory H, I, B, properdín (1A). Odporúčanie 4.6. Imunoglobulínový a C3 negatívny variant MBPGN by sa mal považovať za reparatívnu fázu zápalového procesu spôsobeného primárnym poškodením endotelových buniek (tabuľka 4) (2B). Odporúčanie 4.7. V prípade imunoglobulínu a C3-negatívneho variantu MBPGN sa koncentrácia celkovej hladiny komplementu v krvnom sére (CH 50) a jeho frakciách (C3, C4) nemení (1A). Komentár Imunoglobulín a komplement pozitívny variant MBPCN typu I a III (obr. 1), má spravidla sekundárnu povahu a je spojená s chronickou antigenémiou, cirkuláciou autoimunitných komplexov v krvi alebo ukladaním monoklonálnych imunoglobulínov v glomerulu. V pomerne zriedkavých prípadoch, keď nie je možné zistiť príčinu chronickej antigenémie, potvrďte

11 11 prítomnosť plazmatickej dyskrázie alebo autoimunitného procesu, je povolená diagnóza idiopatickej formy MPGGN typu I alebo III. Príčinou chronickej antigenémie sú spravidla torpidné vírusové, bakteriálne, protozoálne a iné infekcie (tabuľka 3). Patogenéza imunoglobulín-pozitívnych MPGGN typov I a III má spoločné črty. Imunitné komplexy tvorené v krvnom obehu alebo in situ v dôsledku chronickej antigenémie (infekcie), alebo cirkulujúce imunitné komplexy pri autoimunitných procesoch (SLE, Sjögrenov syndróm, zmiešaná kryoglobulinémia a pod.), alebo imunitné komplexy tvorené pri paraproteinémii (monoklonálne gamapatie, lymfoproliferatívne choroby) sa ukladajú v glomeruloch mezangiálne (pri veľkých veľkostiach), subendoteliálne (pri stredných veľkostiach) alebo subepiteliálne (pri malých veľkostiach). Tabuľka 3. Sekundárne príčiny imunoglobulín- a C3-pozitívnych MBPGN A. Infekcie vírusová hepatitída B, C vírus ľudskej imunodeficiencie bakteriálna infekčná endokarditída absces septikémia infikované ventrikuloatriálne a ventrikuloperitoneálne skraty protozoálna malária ochorenia schistosomatóza iná mykoplazma mykosklerózna kožná bakteriálna kožná sústava zmiešaná lučík B. syndróm Krylobulinémia transplantačná nefropatia V. Hematologické zhubné ochorenia lymfolekózy MGUS Lymfolekóza* Moroglobulinémia Valdenstrema G. Iné ochorenia Cirróza pečene (pľúca, obličky, žalúdky, črevá) Sarkoidy aktivujú ememické komplexy, ktoré sa dopĺňajú na em obsluhuje kompartment komplintu C, C 2, C4 z tvorby C3 konvertázy klasickej dráhy (C4bC2a), ktorá štiepi C3 frakciu na C3a a C3b subfrakcie, po čom nasleduje tvorba C5 konvertázy klasickej dráhy komplementu. aktivácia (C4bC2aC3b). C5 konvertáza, pôsobiaca na C5 frakciu komplementu, vedie k tvorbe C5a a C5b subfrakcií, posledne menovaných

12 12 nakoniec vedie k vytvoreniu komplexu atakujúceho membránu (MAC) (C5b-9). Chemotakticky pôsobiace subfrakcie komplementu C3a a C5a podmieňujú prílev makrofágov a neutrofilov z cirkulujúcej krvi do lokalizácie imunitných komplexov, ktoré vplyvom prozápalových cytokínov a proteolytických enzýmov spôsobujú vznik exsudatívno-zápalovej reakcie v glomerulu. Rezidentné bunky glomerulu (endoteliocyty, mesangiocyty) v reakcii na poškodenie prozápalovými cytokínmi a cytopatický účinok MAC (C5b-9) reagujú proliferáciou, syntézou hlavnej látky (bazálne membrány, mezangiálna matrica) a produkciou rastu faktory (transformujúci rastový faktor β1, rast doštičkových faktorov). V konečnom dôsledku sa tvoria morfologické znaky vo forme zdvojenia bazálnych membrán, proliferácie mezangiocytov a mezangiálnej matrice s lobulizáciou glomerulu a tvorbou zón sklerózy (glomeruly a tubulointerstitium). Všimnite si, že sekundárny MPGN pri infekcii HCV (vírus hepatitídy C) môže mať duálnu patogenézu. V niektorých prípadoch môže súvisieť s tvorbou imunitných komplexov voči antigénom vírusu hepatitídy C uloženým iniciálne v glomerule (t.j. vytvorených in situ), inokedy hovoríme o cirkulujúcich imunitných komplexoch zmiešaných kryoglobulínov (kryoglobulinémia II. typu). Zmiešané kryoglobulíny (typ II) počas infekcie HCV sú imunitné komplexy, ktoré sa vyzrážajú v chlade, pozostávajúce z IgMκ-reumatoidného faktora, polyklonálneho IgG a RNA vírusu hepatitídy C Primárnym dôvodom vzniku kryoglobulínov je vytvorenie klonu B buniek v tele (pečeň, lymfatické uzliny) pod vplyvom vírusu hepatitídy C, ktoré syntetizujú monoklonálny IgMκ (reumatoidný faktor). Prítomnosť zmiešanej kryoglobulinémie spojenej s infekciou HCV je niektorými autormi považovaná za subklinickú formu lymfómu. Medzi imunoglobulín-pozitívnymi variantmi MPGGN zaujíma osobitné miesto transplantačná glomerulopatia. Dlho sa uvažovalo o patomorfologických zmenách v transplantovanej obličke z pohľadu mechanizmov chronickej rejekcie transplantátu (chronická transplantačná nefropatia). V súčasnosti sa zhromaždili vedecké údaje, ktoré umožňujú rozlíšiť transplantačnú glomerulopatiu na samostatnú klinickú a morfologickú nozologickú jednotku s imunitnou patogenézou. Transplantačná glomerulopatia je

13 13 je počiatočné poškodenie endotelových buniek autoprotilátkami proti antigénom triedy HLA-II, ktoré sú prítomné na vonkajšej bunkovej membráne endotelových buniek. V akútnej fáze vzniká takzvaná glomerulitída, charakterizovaná poškodením glomerulárnych kapilár, mononukleárnych buniek a neutrofilov migrujúcich z cirkulujúcej krvi. Akútna, exsudatívna reakcia v glomeruloch (glomerulitída) je nahradená reparatívnou fázou, v ktorej dochádza k proliferácii a expanzii mezangiálnej matrice, vzniká duplikácia bazálnych membrán a morfologický obraz sa pod svetelnou mikroskopiou stáva podobným imunoglobulín-pozitívnym MPGGN. Imunofluorescencia zaznamenáva ukladanie pozdĺž kapilárnych slučiek glomerulu komplementovej frakcie C4d - produktu aktivácie komplementu pozdĺž klasickej dráhy, avšak ani absencia depozitov C4d nebude v rozpore s diagnózou transplantačnej glomerulopatie. Etiológia imunoglobulín-negatívnej, C3-pozitívnej glomerulonefritídy, nazývanej C3 glomerulopatia, sa vysvetľuje dysreguláciou alternatívnej dráhy aktivácie komplementu a narušením terminálneho štádia tvorby MAC (C5b-9). Narušenie normálnej fyziológie alternatívnej dráhy aktivácie komplementu môže byť spôsobené buď mutáciami v génoch rôznych faktorov systému komplementu, alebo môže byť získané. V druhom prípade sa v tele tvoria autoprotilátky proti regulačným faktorom aktivácie komplementu pozdĺž alternatívnej dráhy. Chemická štruktúra ložísk pri glomerulopatii C3 nebola úplne stanovená, ale zistilo sa, že pozostávajú z glykozaminoglykánov s inklúziami frakcie C3b komplementu, produktov jeho degradácie (ic3b, C3dg, C3c), ako aj zložiek MAC ( C5b-9). Na rozdiel od klasickej cesty aktivácie komplementu, keď sú reakcie kaskádového typu spustené imunitnými komplexmi, je alternatívna dráha normálne charakterizovaná konštantnou, pretrvávajúcou aktivitou na nízkej úrovni, ktorá pozostáva z tvorby malých množstiev frakcie C3b v dôsledku spontánnych hydrolýza tioesterovej väzby proteínu C3. Frakcia komplementu C3b generovaná v malých množstvách sa ďalej viaže na membrány rôznych buniek, vrátane membrán patogénnych mikroorganizmov, čo je fyziologický význam tejto reakcie. Aby sa zabránilo prechodu tejto spontánnej aktivity do nekontrolovanej reakcie (kaskády), telo disponuje celým systémom regulačných faktorov (proteínov) pôsobiacich na rôznych úrovniach.

14 14 kaskádová reakcia, najmä pri tvorbe C3 a C5 konvertáz. Faktor „H“ (CFH) podporuje rozklad spontánne vytvorenej C3 konvertázy alternatívnej dráhy (C3bBb) a spolu s faktorom „I“ (CFI) (pre ktorý je CFH kofaktorom) vedie k inaktivácii subfrakcie C3b. Na regulácii systému aktivácie komplementu pozdĺž alternatívnej dráhy v cirkulujúcej krvi sa podieľa aj skupina proteínov (od 1 do 5) podobných faktoru „H“ (proteíny súvisiace s faktorom H CFHR 1-5). „kvapalná fáza“). Ich funkcia nebola úplne študovaná. Predpokladá sa, že CFHR1 inhibuje pôsobenie MAC a mechanizmus účinku CFHR5 je podobný regulačnej aktivite faktora „H“. Príčinou vzniku C3-pozitívneho MBPGN, vrátane BPD, môžu byť mutácie v géne pre H faktor. Monogénna mutácia CFHR5, zdedená autozomálne dominantným spôsobom, je príčinou endemickej cyperskej nefropatie, ktorá je C3-pozitívnou MPGGN typu I alebo III. Treba poznamenať, že faktory „H“ a CFHR5 pôsobiace v krvnej plazme majú tropizmus aj pre extracelulárne membrány, kde si zachovávajú svoju inaktivačnú aktivitu proti membránovo viazanej subfrakcii komplementu C3b. Z tejto skutočnosti vyplýva niekoľko dôležitých okolností pre pochopenie patogenézy C3-pozitívnej glomerulopatie. Je známe, že patogenéza atypického hemolyticko-uremického syndrómu (agus) môže súvisieť aj s genetickými mutáciami regulačného faktora „H“. Pri tomto ochorení sa však dysregulácia alternatívnej dráhy aktivácie komplementu vyskytuje najmä na povrchu bunkových membrán endotelových buniek bez ovplyvnenia systému aktivácie komplementu v cirkulujúcej krvi. Preto aj keď je v ojedinelých prípadoch možný prvotný vznik C3-pozitívnej glomerulopatie u a-hus, najtypickejším scenárom patologického procesu pri nej je počiatočné poškodenie endotelových buniek s tvorbou mikrotrombózy glomerulárnych kapilár a až po r. Po určitom čase, keď sú aktivované reparatívne (proliferatívne) procesy, ako je reakcia rezidentných glomerulárnych buniek na poškodenie endotelu, sa začína vytvárať morfologický obraz MBPGN (C3-negatívny a bez elektrón-denzných depozitov). CFHR5 má afinitu ku glykozaminoglykánom, a preto, keď je gén pre tento faktor zmutovaný (cyprusová nefropatia), primárna aktivácia alternatívnej komplementovej dráhy nastáva na glomerulárnej bazálnej membráne. Výsledkom je, že C3-pozitívny MPGGN sa tvorí so subendotelom a/alebo

15 15 subepiteliálne elektróndenzné depozity (typ I alebo III). Inhibičný účinok faktorov „H“ a CFHR5 na C3b na povrchu glomerulárnej bazálnej membrány tvorí fyziologickú „ochranu“ obličiek pred imunokomplexovou glomerulonefritídou a vysvetľuje tie zriedkavé prípady imunoglobulín-pozitívneho MPGN (t.j. imunitného komplexu ), v ktorých sú génové mutácie detegované faktorom "N". V literatúre sú opísané aj mutácie v génoch hlavných proteínov komplementového systému. Pri heterozygotnej mutácii proteínu C3 je teda v krvnej plazme prítomný tak mutantný proteín C3, ako aj natívny proteín syntetizovaný génom alely nezúčastnenej na mutácii. V dôsledku spontánnej hydrolýzy mutantného proteínu C3 vzniká C3 konvertáza, odolná voči pôsobeniu faktora „H“, ktorý rozkladá proteín C3 syntetizovaný normálnym génom, čo vedie k tvorbe nadbytočných produktov degradácie proteínu C3. frakcia komplementu, ktorá spúšťa kaskádovú reakciu aktivácie komplementu alternatívnou cestou. Podobný mechanizmus môže byť základom glomerulárnej odpovede vo forme tvorby BPD. Významnú úlohu v patogenéze C3-pozitívnej glomerulopatie môže zohrávať aj genetický polymorfizmus faktorov systému komplementu, vedúci k zmenám v štruktúre proteínov a narušeniu ich funkcie. Je potrebné zdôrazniť, že komplementový systém má viacstupňový regulačný systém, a preto nie každá genetická mutácia alebo génový polymorfizmus sa realizuje klinicky. Vo väčšine prípadov je na vytvorenie geneticky naprogramovaného fenotypu nevyhnutné kombinované pôsobenie environmentálnych faktorov. Medzi tieto provokujúce faktory patria predovšetkým infekcie, prípadne iné príčiny (životný štýl, výživa, chronická intoxikácia, sprievodné ochorenia atď.). Toto môžu potvrdiť dobre známe prípady makrohematúrie synfaryngitídy s MPGGN, ktoré sú lekárovi dobre známe. Príčinou získaných porúch v systéme regulácie alternatívnej dráhy aktivácie komplementu je tvorba autoprotilátok v organizme proti regulačným proteínom (faktory H, B a pod.) alebo proti hlavným frakciám komplementu. Najznámejší a preštudovaný je C3 nefritický faktor (C3NeF), ktorý je autoprotilátkou (IgG) proti C3 konvertáze (C3bBb) alternatívnej dráhy aktivácie komplementu. Pripojenie autoprotilátky na C3 konvertázu ju robí odolnejšou voči účinku

16 16 regulačných proteínov (CFH, faktor I, CFHR 1-5), čím sa predlžuje jeho cirkulácia v krvi. Výsledkom neregulovanej aktivity C3 konvertázy je aktivácia komplementu s postupným vyčerpávaním zásoby frakcií C3 a poklesom jeho koncentrácie v krvnej plazme. C3NeF sa deteguje u 86 % pacientov s BPD a u 49 % pacientov s C3-pozitívnou glomerulonefritídou, avšak nie u všetkých pacientov je to spojené s poklesom frakcie C3 komplementu, čo naznačuje existenciu iných regulačných mechanizmov v telo, ktoré pôsobí proti C3NeF. Dysregulácia alternatívnej komplementovej dráhy v BPD je spojená s dvoma stavmi často spojenými s týmto ochorením. Prvú predstavuje získaná parciálna lipodystrofia, klinicky charakterizovaná postupným (po mnoho rokov), symetrickým úbytkom podkožného tuku v „cefalokaudálnom“ smere, začínajúc od tváre, krku, paží a hrudníka. V konečnom štádiu môže byť postihnuté podkožné tukové tkanivo dolných končatín. Predpokladá sa, že C3NeF spôsobuje aktiváciu komplementu na bunkovom povrchu adipocytov, čo vedie k ich smrti prostredníctvom apoptózy. Druhý stav je charakterizovaný tvorbou belavo-žltých „drúz“ (plakov) v pigmentovej membráne sietnice. Vizuálny obraz očného pozadia a klinický priebeh sú podobné vekom podmienenej makulárnej degenerácii sietnice. Predpokladá sa, že hlavným patogenetickým mechanizmom tohto procesu je porušenie lokálnej regulačnej aktivity faktora „H“. Elektrónová mikroskopia pitevného materiálu (sietnice) odhaľuje elektrón-husté depozity pozdĺž bazálnych membrán sietnicových kapilár. V dôsledku neovaskularizácie cievovky, ktorá sa časom rozvíja, dochádza k postupnej strate zraku. Dôvod toho, že v jednom prípade C3-pozitívnej glomerulopatie sa vytvorí morfologický obraz MPGGN typu I alebo III a v inom prípade sa zistí BPD, zostáva nejasný. Dôležitá je zrejme heterogenita genetických mutácií, počiatočná lokalizácia procesu a stupeň aktivácie komplementového systému. Aktivácia alternatívnej komplementovej dráhy, ako je uvedené vyššie, môže byť zahrnutá aj v prípadoch primárneho imunitného komplexného mechanizmu poškodenia, najmä ak je hlavný patologický proces sprevádzaný genetickým polymorfizmom génov regulačných proteínov (CFH, CFI). S monoklonálnymi gamapatiami, s

17 17, ktorý zvyčajne tvorí imunoglobulín-pozitívny MPGGN (ktorý je charakterizovaný klasickou cestou aktivácie komplementu), bola nedávno objavená ďalšia dráha patogenézy. Ukázalo sa, že monoklonálny imunoglobulín môže pôsobiť ako protilátka proti faktoru H a iným regulačným proteínom, čo vedie k dysregulácii alternatívnej dráhy komplementu a k vzniku C3-pozitívnej glomerulopatie. Etiológia imunoglobulínovo- a C3-negatívnych MPGGN spočíva v primárnom poškodení endotelových buniek (trombotická mikroangiopatia, malígny hypertenzný syndróm a pod.), po ktorom nasleduje reparačná fáza vo forme proliferatívnych zmien v glomeruloch, opticky identifikovaných ako MBPGN. Elektrónová mikroskopia v týchto prípadoch neodhalí elektrónové husté usadeniny, a preto nie je možné určiť typ MBPGN (obr. 1, tabuľka 4). Tabuľka 4 Príčiny imunoglobulínu a C 3 -komplementu negatívneho MPGGN trombotická trombocytopenická purpura atypická HUS spojená s poruchami systému regulácie komplementu antifosfolipidový syndróm liek trombotické mikroangiopatie nefropatia po transplantácii buniek kostnej drene ožarovanie nefritída malígna hypertenzia syndróm nedostatok α-1-antitrypsínu kosáčikovitá anémia Morfopatogenéza C3-negatívnej glomerulopatie u väčšiny chorôb uvedených v tabuľke. 4, dochádza v akútnej fáze k poškodeniu endotelových buniek, čo sa prejavuje ich opuchom, rozvojom mesangiolýzy a tvorbou fibrínových trombov v kapilárach glomerulov. Akútna fáza poškodenia je nahradená reparatívnou fázou, ktorá je charakterizovaná odpoveďou rezidentných glomerulárnych buniek. Dochádza k zväčšovaniu mezangiálnej matrix a proliferácii mezangiálnych buniek, objavujú sa dvojokruhové bazálne membrány kapilár, t.j. vytvára sa morfologický obraz MBPGN.

18 18 V zriedkavých prípadoch genetickej anomálie deficitu α-1-antitrypsínu sa v pečeni syntetizuje mutantný proteín Z, ktorý sa po vstupe do glomerulov s cirkulujúcou krvou polymyrizuje a ukladá subendotelovo. Depozity Z-proteínu sú príčinou odozvy rezidentných glomerulárnych buniek, ktorá v konečnom štádiu vedie k vytvoreniu morfologického obrazu MBPGN pod svetelnou mikroskopiou. Diagnózu možno objasniť imunofluorescenciou s použitím špecifických antisér na Z-proteín. Časť 5. Liečba idiopatickej MPGGN Odporúčanie 5.1. Pri rozhodovaní o povahe patogenetickej liečby idiopatickej MPGN je potrebné vziať do úvahy vedúci klinický syndróm a údaje z morfologickej štúdie biopsií obličiek (NG). Odporúčanie 5.2. Imunosupresívna liečba idiopatickej MPGN je indikovaná len v prípadoch s nefrotickým syndrómom, s pomaly progresívnym, ale stálym poklesom renálnych funkcií napriek nefroprotektívnej liečbe, alebo s rýchlo progresívnym nefritickým syndrómom (2D). Odporúčanie 5.3. Najoptimálnejším režimom imunosupresívnej liečby idipatickej MPGN s nefrotickým syndrómom alebo s pomaly progresívnym poklesom renálnych funkcií je použitie cyklofosfamidu (2-2,5 mg/kg/deň) alebo mykofenolátmofetilu (1,5-2 g/deň) v kombinácii s prednizolónom (40 mg/deň) podľa striedavého režimu. Dĺžka liečby by mala byť aspoň 6 mesiacov (2D). Odporúčanie 5.4. V prípade idiopatickej MPGN s rýchlo progresívnym nefritickým syndrómom je indikovaná plazmaferéza (3 litre plazmy na sedenie 3-krát týždenne), pulzná liečba metylprednizolónom (0,5-1,0 g/deň počas 3 dní) a ďalšia udržiavacia imunosupresívna liečba podľa režim (pozri odporúčanie 5.3) (2D). Komentár V súčasnosti neexistuje konsenzus týkajúci sa taktiky liečby imunoglobulín-pozitívnych idiopatických MPGGN. Pri rozhodovaní o charaktere patogenetickej terapie idiopatickej MPGGN je potrebné vziať do úvahy klinický variant ochorenia (vedúci klinický syndróm) a údaje z morfologickej štúdie biopsií obličiek. Ak v klinickom obraze dominuje izolovaný močový syndróm (IUS) alebo syndróm recidivujúcej hrubej hematúrie, potom sa obmedzujú na renoprotektívnu terapiu (ACE inhibítory, antagonisty AT 1, statíny, diéta) a usilujú sa o úplnú normalizáciu krvného tlaku (nie vyššia ako 130/80 mm Hg). Ak má pacient subnefrotickú proteinúriu (menej ako 3,5 g/deň) a zníženie funkcie obličiek na úroveň CKD 3-4 polievkové lyžice. a počas morfologického vyšetrenia

19 19 Ak sa zistí závažná tubulointersticiálna skleróza, potom je možné dodatočne predpísať aspirín (975 mg/deň) a dipyridamol (325 mg/deň) (neexistuje dôkaz o účinnosti takejto liečby). V prípadoch nefrotického syndrómu a progresívneho zhoršovania funkcie obličiek sa odporúča kombinácia cyklofosfamidu (2-2,5 mg/kg denne) alebo mykofenolátmofetilu (1,5-2 g/deň) v kombinácii s nízkymi dávkami prednizolónu (40 mg/deň) sa používa lepšie so striedavým režimom počas 6 mesiacov (odporúčania KDIGO). Pri BPNS s prítomnosťou mesiačikov vo viac ako 50 % glomerulov sa odporúča plazmaferéza, pulzná liečba metylprednizolónom s následným perorálnym podaním cyklofosfamidu v kombinácii s prednizolónom (režim pozri vyššie). Zdôrazňujeme, že vo všetkých klinických variantoch priebehu MBPCN sa vždy vykonávajú renoprotektívne opatrenia. Časť 6. Liečba sekundárneho MPGGN Odporúčanie 6.1. Pri sekundárnych formách MBPGN je hlavným smerom liečby terapia základného ochorenia (tab. 3, 4) (1A). Odporúčanie 6.2. Použitie imunosupresie v sekundárnych formách MBPGN je povolené iba v prípadoch s rýchlo progresívnym nefritickým syndrómom (2B). Komentár. Pri imunoglobulín-pozitívnom MPGGN je v prvom rade potrebné stanoviť alebo vylúčiť sekundárnu príčinu ochorenia (tab. 3, 4). Pri sekundárnych formách MPGGN zostáva hlavnou podmienkou liečba základného ochorenia. To platí najmä pre infekcie. V prípade MBPGN súvisiaceho s HCV s CKD štádia 1 a 2. Bez ohľadu na patogenézu (nekryoglobulinemické alebo kryoglobulinemické varianty) je prvou líniou terapie použitie pegylovaného interferónu alfa a ribavirínu v normálnych dávkach s prihliadnutím na genotyp vírusu. Pre CKD štádiá 3, 4 a 5. (bez ohľadu na dialýzu) odporúčané: pegylovaný interferón alfa 2a: 135 mcg subkutánne raz týždenne alebo interferón alfa 2b: 1 μg/kg subkutánne raz týždenne. Podľa najnovších smerníc KDIGO sa má ribavirín pri GFR používať opatrne.< 50 мл/мин/1,73 м 2 (табл. 5). При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями) препаратом выбора является ритуксимаб (анти-cd-20 моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-

20 20 lymfocytov produkujúcich kryoglobulíny (375 mg/m 2 raz týždenne počas 4 týždňov). Tabuľka 5. Liečba vírusovej infekcie hepatitídy C podľa štádií CKD (KDIGO) Štádium CKD Interferón a Ribavirín b 1 a 2 Pegylovaný IFNα -2a: 180 μg SC týždenne Pegylovaný IFNα -2b: 1,5 μg/kg SC týždenne mg/deň rozdelené na dve dávky 3 a 4 PEGylovaný IFNα -2a: 135 μg SC týždenne PEGylovaný IFNα -2b: 1 μg/kg SC týždenne * 5 PEGylovaný IFNα -2a: 135 μg SC týždenne PEGylovaný IFNα -2b: 1 mcg týždenne odhadnuté s.c rýchlosť glomerulárnej filtrácie, IFN - interferón; s/c subkutánne. a Pacienti s genotypmi 1 a 4 by mali dostávať liečbu IFN počas 48 týždňov, ak sa do 12 týždňov dosiahne skorá vírusová/virologická odpoveď (>2 log zníženie vírusového titra). Genotypy 2 a 3 by mali dostávať liečbu počas 24 týždňov b Pacienti s genotypmi 2 a 3 by mali dostávať 800 mg/deň v štádiách 1 a 2 CKD. Infikovaní pacienti s genotypmi 1 a 4 by mali dostávať mg/deň v štádiách 1 a 2 CKD * Od uverejnenia usmernenia KDIGO o hepatitíde C u pacientov s CKD sa zmenilo označenie lieku, aby sa umožnilo súbežné použitie ribavirínu u pacientov s CKD 3 -5 štádií, ak sú vedľajšie účinky minimálne a možno ich opraviť. S klírensom (kreatinín)<50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата. Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю, 2-3 недели) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5 1 г/сут 3 дня), преднизолоном (1-1,5 мг/кг в день) и циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2 4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCVассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. 3 и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни. При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента (H, I) показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор

21 21 natívnych faktorov). Ak sú príčinou C3-pozitívnej glomerulopatie autoprotilátky proti C3 konvertáze (C3NeF), regulačné faktory H, I a pod., potom je vhodné začať liečbu plazmaferézou (v režime výmeny plazmy a s použitím náhradného roztoku vo forme darcu plazma a albumín). Ďalej sú spravidla indikované glukokortikoidy alebo rituximab (blokujú tvorbu autoprotilátok). Nedávno sa objavili štúdie o vysokej účinnosti eculizumabu, čo je monoklonálna protilátka proti C5 frakcii komplementu (blokuje tvorbu MAC), pre genetické varianty C3-pozitívnej glomerulopatie. Ako je známe, eculizumab bol pôvodne navrhnutý na liečbu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a atypického HUS. Pri iných patogenetických variantoch C3-negatívnej glomerulopatie závisí taktika liečby a je určená základným ochorením. Časť 7. Prognóza odporúčania MPGGN 7.1. Pri stanovení prognózy MBPGN je potrebné brať do úvahy klinické, laboratórne a morfologické faktory (tab. 6) (2C). Komentár Je ťažké určiť presnú prognózu vývoja MPGGN, pretože v posledných rokoch sa predstavy o patogenéze ochorenia zmenili, čo znemožňuje použitie „historickej kontroly“. Zdá sa, že 10-ročná miera prežitia obličiek pre imunoglobulín-pozitívny MPGGN je 50 – 60 % a závisí od mnohých faktorov (tabuľka 6), pričom hlavným z nich je tvorba mesiačikov vo viac ako 50 % glomerulov. Pri glomerulopatii C3 je 10-ročná miera prežitia obličiek 30-50 % (nižšia pri genetických variantoch). Frekvencia rekurentnej glomerulonefritídy v štepe s imunoglobulín-pozitívnym MPGGN sa pohybuje od 18-50 % (HLA haplotyp B8DR3 je nepriaznivý prediktor). Prežitie štepu možno zlepšiť pridaním cyklofosfamidu k imunosupresívnej liečbe. Pri BPD sa výskyt rekurentnej glomerulonefritídy pohybuje od 67 do 100 %. Ak je príčinou BPD mutácia génu faktora H, pred a po transplantácii obličky je indikovaná plazmaferéza a infúzie čerstvej zmrazenej plazmy.

22 22 Tabuľka. 6. Prediktory nepriaznivej prognózy renálneho prežívania u imunoglobulín-pozitívnych MPGGN Klinický mužský nefrotický syndróm arteriálna hypertenzia hrubá hematúria absencia spontánnej alebo liekmi indukovanej klinickej remisie počas ochorenia Laboratórne nízka hladina Hb zvýšená kreatinín a/alebo znížená GFR na začiatku ochorenia ochorenie Morfologické difúzne zdvojnásobenie bazálnych hodnôt membrán v porovnaní s fokálnym segmentálnym polmesiacom vo viac ako 20 % glomerulov, výrazná mezangiálna proliferácia (lobulárny variant), mezangiálne ložiská a skleróza, výrazné tubulo-intersticiálne zmeny Literatúra 1. Dobronravov V.A., Dunaeva N.V. Poškodenie obličiek a chronická vírusová hepatitída C // Nefrológia; v. 12, 4, s Laura S., Fremu-Bachi V. Atypický hemolyticko-uremický syndróm // Nefrológia; t. 16, 2, s Ferry S. Zmiešaná kryoglobulinémia // Nefrológia; v.14, 1, s Appel G.B. Membranoproliferatívna glomerulonefritída - mechanizmy a liečba // Contrib Nephrol. 2013; 181: D Agati V.D., Bomback A.S. Glomerulopatia C3: čo je v názve // ​​Kidney Int. 2012; 82: Bomback A.S., Appel G.B. Patogenéza glomerulopatií C3 a reklasifikácia MPGN // Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8: Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. a kol. Eculisumab na ochorenie s hustými depozitmi a glomerulonefritídu C3 // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7:

23 23 8. KDIGO Pokyny pre klinickú prax pre glomerulonefritídu // Kidney Int. Suppl. 2012; 2(2): Fervensa F.C., Sethi S., Glassock R.J. Idiopatická membránová proliferatívna glomerulonefritída: existuje // Nephrol Dial Transpant. 2012; 27(12): Fregonese L., Stolk J. Dedičný deficit alfa-1-antitrypsínu a jeho klinický konsenzus // Orphanet J. Rare Diseases. 2008; 3: Hou J., Markowitz G.S., Bomback A.S. a kol. Smerom k pracovnej definícii glomerulopatie C3 imunofluorescenciou // Kidney Int 2013; 25. septembra 12. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitída C a ochorenie obličiek: epidemiológia, diagnostika, patogenéza a terapia // Contrib Nephrol. Bazel Karger 2012; 176: Pickering M.C., Cook H.H. Komplement a glomerulárne ochorenie: nové poznatky // Curr Opin. Nephrol Hypertens. 2011; 20: Pickering M.C., D Agati V.D., Nester C.M. a kol. C3 glomerulopatia: konsenzuálna správa // Kidney Int 2013, Oct 30 15. Sethi S., Fervenza F.C. Memranoproliferatívna glomerulonefritída nový pohľad na starú entitu // N. Engl. J. Med. 2012; 366: Servias A., Noel L-H., Roumenina L.T. a kol. Abnormality získaného a genetického komplementu zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri ochorení s hustými depozitmi a iných glomerulopatiách C3// Kidney Int 2012; 82: Smith R.J.H., Harris C.Z., Pickering M.C. Depozitná choroba // Mol. Immunol. 2011; 48: Sun Q., Huang X., Jiang S. a kol. Výber transplantačnej glomerulopatie z CAN: dôkaz z klinicko-patologického hodnotenia // BMC Nephrology 2012; 13:128

Petrohrad 18. apríla 2017 E.V. Zakharova Kapitola 2: základné princípy liečby glomerulárnych ochorení Biopsia obličiek Biopsia obličiek je bezpodmienečne nevyhnutná na stanovenie diagnózy Umožňuje určiť

Endoteliálna dysfunkcia pri glomerulonefritíde Kapitola 2 POŠKODENIE OBLÍVNEJ ŠTRUKTÚRY PRI MESANGIÁLNEJ GLOMERULONEFRITÍDE Mesangioproliferatívna GN (MPGN) je najčastejšou morfologickou formou chronickej

Liečba kryoglobulinemickej vaskulitídy spojenej s HCV: rituximab alebo antivírusové lieky? Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu., Chernova O.A. Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po klinike I. M. Sechenova

PLAZMAFERÉZA V LIEČBE INTERSTICIÁLNYCH PĽÚC V.A. Voinov, M.M., Karchevsky, L.N., Novikova, O.E. I.P

Goodpastureov syndróm, laboratórne diagnostické algoritmy. Jubilejné XX fórum “Národné dni laboratórnej medicíny Ruska - 2016” Moskva, 14. – 16. september 2016 Moruga R. A., MUDr. Kazakov S.P. syndróm

Abstrakt k pracovnému programu odboru (modulu) PRIMÁRNE OCHORENIA OBLIČIEK 1. Účel a ciele štúdia odboru (modulu). Účel zvládnutia modulu: Zvládnutie diagnostických metód a princípov liečby prim

Autoimunitná hepatitída je progresívny hepatocelulárny zápal neznámej etiológie, charakterizovaný prítomnosťou periportálnej hepatitídy, hypergamaglobulinémie, sérových autoprotilátok spojených s pečeňou

I. N. Leonchik KRYOGLOBULINEMIA AKO EXTRAHEPATICKÝ PREJAV CHRONICKEJ VÍRUSOVEJ HEPATITÍDY C Vedecký školiteľ Ph.D. med. vedy, docent Oddelenie infekčných chorôb S. P. Lukashika, Bieloruský štát

Skúsenosti s anti-B-bunkovou terapiou membranóznej nefropatie Biryukova L.S., Stolyarevich E.S., Artyukhina L.Yu., Frolova N.F., Tomilina N.A. Katedra nefrológie, Fakulta postgraduálneho vzdelávania, Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. A.I. Evdokimova Petrohrad, 2016 Membranózny

Laboratórna diagnostika reumatologických a systémových ochorení S blížiacou sa jarou sa u mnohých ľudí zhoršujú reumatologické ochorenia. Ročne to konzultuje s lekármi asi 12,5 ľudí.

MOSKVA ZDRAVOTNÍCTVO Klinický algoritmus na diagnostiku a liečbu CKD Materiály na školenie lekárov primárnej starostlivosti 20160919_Klinický algoritmus pre CKD v2.indd 1 16.11.2016 12:47 Navrhovaný

GLOMERULONEFRITÍDA Definícia. Geneticky podmienené imunitne podmienené ochorenia obličiek s primárnym poškodením glomerulárneho aparátu a následným zapojením všetkých štruktúr do patologického procesu

OCHORENIA OBLIČIEK (1. ČASŤ). PRIMÁRNE GLOMERULOPATIE (AKÚTNA POSTINFEKTÍVNA GLOMERULONEFRITÍDA, RÝCHLO PROGRESÍVNA GLOMERULONEFRITÍDA, MEMBRANOPROLIFERATÍVNA GLOMERULONEFRITÍDA, MESANGIOPROLIFERATÍVNA GLOMERULONEFRITÍDA,

Projekt pracovnej skupiny RUSSCO o udržiavacej terapii: Individualizácia udržiavacej terapie (korekcia anémie, neutropénie a predpisovanie osteomodifikačných činidiel) PRAKTICKÉ ODPORÚČANIA PRE LIEČBU

Strana 1 z 4 Skúšobné otázky pre špecializáciu R009 „Nefrológia vrátane detskej“ 1. Štruktúra obličkového tkaniva je normálna. Štrukturálna a funkčná jednotka obličiek. Vývoj a malformácie

A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, A.Sh. Rumyantsev, I.G. Kayukov AKÚTNE PORANENIE OBLIČIEK Lekárska informačná agentúra Moskva 2015 MDT 616.61-036.11 BBK 56,9 C50 C50 Smirnov A.V. Akútne poškodenie obličiek

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY SCHVÁLENÉ 1. námestníkom ministra D.L. Pinevich 22.03.2013 Registrácia 233-1212 ALGORITHM NA DETEKCIU A MANAŽMENT PACIENTOV S CHRONICKÝM OCHORENÍM OBLIČIEK

Prezentácia Wegenerovej granulomatózy >>> Prezentácia Wegenerovej granulomatózy Prezentácia Wegenerovej granulomatózy Jednostranná detekcia tieňov malých uzlín môže byť často mylne interpretovaná ako rakovina pľúc.

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY SCHVÁLENÉ 1. námestníkom ministra D.L. Pinevich 16.02.2012 Registrácia 133-1211 METÓDA LIEČBY ZÁPALOVÉHO SYNDRÓMU OBNOVY IMUNITY

Lupusová nefritída Lupusová nefritída (LN) je poškodenie obličiek pri systémovom lupus erythematosus (SLE). VL je najzávažnejšia visceritída pri SLE, často určujúca prognózu ochorenia, vyskytuje sa u 50-70 % pacientov,

Https://doi.org/10.17116/terarkh201789669-77 Kolektív autorov, 2017 Zmeny v systéme komplementu pri membranoproliferatívnej glomerulonefritíde V.A. JUROVÁ 1, L.A. BOBROVÁ 1, N.L. KOZLOVSKAYA 1, S.V. KOROTCHAJEVA

Analýza formulára štatistického výkazníctva 61 „Informácie o populácii pacientov s infekciou HIV“ vo federálnom okrese Volga za rok 2014 Na základe údajov z ročného štatistického formulára 61 „Informácie o populácii pacientov s infekciou HIV“

Anemický syndróm pri hemoblastózach A.V. Kolganov 2006 Anemický syndróm pri hemoblastózach. Anemický syndróm pri hemoblastózach je prirodzený jav a prejav základného ochorenia.

KLINICKÉ A morfologické znaky mnohopočetného MYELÓMU (ŠTÚDIUM MYELOFIBROZY) V DEBUTE A RECIDENTE CHOROBY Štátna rozpočtová zdravotná starostlivosť NSO "Štátna klinická nemocnica v Novosibirsku", Regionálny výskumný ústav

1.2.4. Imunofenotypová diagnostika chronických lymfoproliferatívnych ochorení. Chronické lymfoproliferatívne ochorenia (CLPD) zahŕňajú celú skupinu biologicky rôznorodých nádorov, možnosť vzniku

Lupusová nefritída. Moderná klasifikácia a prístupy k liečbe S.N. Mammaev Oddelenie nemocničnej terapie 1 GBOU VPO "Dagestanská štátna lekárska akadémia Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie" MAKHACHKALA 2014 Systematická

1. Účelom štúdia odboru je: Účelom štúdia odboru „Choroby spojené s poruchami imunitného systému v praxi ambulantného lekára“ je štúdium všeobecných zákonitostí.

Individuálny výber lieku na liečbu hypertenzie u pacientov s ochoreniami obličiek Irina Vladimirovna Davydova docentka Katedry kardiológie NMAPE pomenovaná po P.L Shupikovi Vzťah medzi arteriálnou hypertenziou a patológiou

Sadzobníky úhrady za zdravotnú starostlivosť v denných stacionároch podľa klinických a štatistických skupín Príloha 8 k Dodatkovej tarifnej dohode zo dňa 27.11.2018. Dodatok 6 k Zmluve o tarife zo dňa 01.09.2018

Dodatok 7 k Dodatkovej tarifnej dohode zo dňa 24.5.2018. k Zmluve o tarife zo dňa 01.09.2018 71 Sadzobníky úhrady zdravotnej starostlivosti v denných stacionároch podľa klinických a štatistických skupín n

Federálna štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia Ruskej národnej výskumnej univerzity pomenovaná po. N.I. Pirogov Katedra fakultnej terapie pomenovaná po. A.I. Nesterova Hlava Katedra: Doktor lekárskych vied, profesor Shostak N.A. „Zriedkavý prípad nešpecifickej aortoarteritídy Takayasu, debutovaný glomerulonefritídou“

LIEČBA CHRONICKEJ VÍRUSOVEJ HEPATITÍDY B Berúc do úvahy najnovšie praktické odporúčania (usmernenia) Európskej asociácie pre štúdium pečene (EASL) a Americkej asociácie pre štúdium pečeňových chorôb (AASLD),

Diagnostika HCV Denis Godlevsky Baku, december 2014 Typy diagnostiky Laboratórium Expresná diagnostika Témy Protilátky / Neštrukturálne proteíny Polymerázová reťazová reakcia (PCR) Genotypizácia Fibroscanning

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY SCHVÁLENÉ 1. námestníkom ministra R.A. Chasnoit 10. apríla 2009 Registrácia 195-1208 ALGORITHM NA DIAGNOSTIKU A LIEČBU CHRONICKEJ VÍRUSOVEJ HEPATITÍDY

ZNAKY PRÍBEHU ANEMICKÉHO SYNDRÓMU A EFEKTÍVNOSŤ LIEČBY PACIENTOV S CHRONICKÝM ZLYHANÍM OBLÍV Prednášajúci: študentka skupiny 09ll2 Ziboreva Kristina Andreevna Školitelia: MUDr.

Sadzobníky úhrady za zdravotnú starostlivosť v denných stacionároch podľa klinických a štatistických skupín Príloha 6 1,1 n 1,2 1,3 1,4 1 Komplikácie tehotenstva, pôrodu a popôrodného obdobia 0,83 1,0 4 990,1 7 485,1

https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/en/intro NLRP-12 Recidivujúca horúčka Verzia 2016 1. ČO JE NALP-12 OPAKUJÚCA HORUČKA 1.1 Čo je to? Recidivujúca horúčka

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY SCHVÁLENÉ 1. námestníkom ministra D.L. Pinevich 25.11.2016 Registrácia 101-1116 METÓDA INDUKCIE IMUNOSUPRESIE POMOCOU ALLOGENICKEJ MEZENCHYMÁLNEJ

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Čo je Blauova choroba/Juvenilná sarkoidóza Verzia 2016 1. ČO JE Blauova CHOROBA/JUVENILNÁ SARKOIDÓZA 1.1 Čo je to? Blauov syndróm je genetický

Patogenéza zmien imunitného stavu pri CKD alebo à la guerre comme à la guerre Ph.D. Shurygina Anna-Polina december 2016 Hlavné bojové jednotky Upravil A.K. Abbasova bunková a molekulárna imunológia

Sadzobníky úhrady za zdravotnú starostlivosť v denných stacionároch podľa klinických a štatistických skupín Príloha 8 k Dodatkovej tarifnej dohode zo dňa 20.07.2018. Dodatok 6 k Dohode o tarife zo dňa 09.0018

Severozápadná štátna lekárska univerzita pomenovaná po. I.I. Mečnikov, Prvá štátna lekárska univerzita v Petrohrade pomenovaná po. I.P. Pavlova Systémový lupus erythematosus s antifosfolipidom

Príloha 6 k Dohode o tarife zo dňa 01.09.2018 116 Sadzobníky úhrady za lekársku starostlivosť v denných stacionároch podľa klinických a štatistických skupín Koeficienty Koeficient Náklady na ošetrenie prípad, rub.

Manažment trombotických mikroangiopatických hemolytických anémií s terapeutickou výmenou plazmy, keď funguje a kedy nefunguje Terapeutická výmena plazmy pri liečbe pacientov s trombotickou mikroangiopatiou

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA RUSKEJ FEDERÁCIE Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Štátna zdravotnícka univerzita v Saratove pomenovaná po V.I.

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY N.F. Soroka, K.A. Chizh HODNOTENIE RIZIKOVÝCH FAKTOROV PRE LUPUS NEFRITID A METÓDA NA SPOMAĽENIE JEJ PROGRESIE Návod na použitie Minsk 2011 1

Chronické ochorenie obličiek Profesor Khamitov R.F. Prednosta Internej kliniky 2 Algoritmus KSMU na diagnostiku CKD 2 Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) Klírens kreatinínu (CCr) ukazovateľ umožňujúci

Príloha 35 k tarifnej dohode Sadzobník úhrady za poskytnutú zdravotnú starostlivosť v dennom stacionári za ukončený prípad liečenia ochorenia zaradený do príslušných klinických a štatistických údajov

Poradná skupina AKI Americkej nefrologickej spoločnosti (ASN) publikovala metaanalýzu odhadujúcu výskyt AKI vo svete. Analýza zahŕňala 154 štúdií (n = 3 855 911).

Sadzobník úhrady za zdravotnú starostlivosť v dennom stacionári v súlade s úrovňou zdravotnej starostlivosti Príloha 11 k Tarifnej dohode v oblasti povinného zdravotného poistenia regiónu Volgograd na rok 2018

Pre strednú atestáciu 1. semester 1. Názvoslovie a klasifikácia reumatických ochorení. 2. Úloha infekčných faktorov pri vzniku chronického zápalu. 3. Základná liečba reumatoidnej artritídy:

Nové diagnostické kritériá a liečba autoimunitnej hepatitídy a jej variantných foriem D.T. Abdurakhmanovova klinika vnútorných chorôb, chorôb z povolania a pulmonológie Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. ONI. Sechenov Incidencia AIH Zdroj:

Akútna glomerulonefritída u detí Angela Ciuntu, Departamentul Pediatrie USMF Nicolae Testemiț anu Akútna glomerulonefritída (AGN) je akútne difúzne imunozápalové ochorenie obličiek, najmä glomerulov,

GBOU VPO "YUGMU" MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA RUSKEJ CHRONICKEJ GLOMERULONEFRITÍDY A TEHOTENSTVA Ilyicheva O.E. Definícia Glomerulonefritída je skupinový koncept, ktorý zahŕňa ochorenia glomerulov obličiek s imunitným mechanizmom poškodenia,

MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA BIELORUSKEJ REPUBLIKY N.F. Soroka, A.K. Tushina, K.A. Chizh PREDPOVEĎ PRAVDEPODOBNOSTI ROZVOJA SEKUNDÁRNEJ OBLIČKOVEJ AMYLOIDÓZY U PACIENTOV S REUMATOIDNOU ARTRITÍDOU Návod na použitie

Ryža. 23. T-bunková príslušnosť väčšiny patologických lymfocytov. Histogramy CD3/CD19 predstavujú udalosti hradené ako lymfocyty. Výrazná prevaha T-lymfocytov v prípade podozrenia

O.S. Levin POLYNEUROPATIE Klinická príručka 3. vydanie, revidovaná a rozšírená Medicínska informačná agentúra 2016 MDT 618.833 BBK 56.1 L36 L36 Levin O.S. Polyneuropatie: Klinický sprievodca

Federálna štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vysokoškolského vzdelávania „Smolenská štátna lekárska univerzita“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie (FSBEI HE SSMU

Ministerstvo zdravotníctva Mordovskej republiky GAOUDPO Mordovskej republiky „Mordovské republikové centrum pre pokročilú odbornú prípravu zdravotníckych špecialistov“ Prevencia a diagnostika infekcie HIV

Dodatok 0 k tarifnej dohode v oblasti povinného zdravotného poistenia regiónu Volgograd pre 208 Zoznam klinických a štatistických skupín chorôb v prostredí denného stacionára s uvedením relatívnych a riadiacich koeficientov