Angiotenzín 2 spôsobuje nasledujúce účinky. Angiotenzín: syntéza hormónov, funkcie, blokátory receptorov

Strana 38 z 102

Inhibítory syntézy angiotenzínu II

Ide o novú skupinu liekov, ktoré sa podieľajú na metabolizme systému aldosterón – angiotenzín – renín.
Kaptopril (Capoten) inhibuje enzým, ktorý premieňa neaktívny angiotenzín I na aktívny presor angiotenzín II a ničí vazodepresorový bradykinín (schéma 11). Kaptopril znižuje krvný tlak pri akejkoľvek počiatočnej hladine renínu, ale vo väčšej miere pri zvýšených hladinách, čo umožňuje použitie lieku na renovaskulárnu hypertenziu. Kaptopril zvyšuje srdcový výdaj, znižuje koncový diastolický tlak ľavej komory a znižuje vaskulárnu rezistenciu. Hypotenzívny účinok sa zosilňuje podávaním diuretík.

Kaptopril sa rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Jedenie znižuje jeho biologickú dostupnosť o 35-40%. Len 25-30% liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Jeho maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne do 1 hodiny. Polčas kaptoprilu je 4 hodiny, 50 % dávky liečiva sa vylúči v nezmenenej forme obličkami. Kaptopril sa nehromadí v tele.
Liek sa predpisuje perorálne, počínajúc dávkou 25 mg 2-krát denne. V prípade potreby sa dávka zvýši na 50 mg 2-4 krát denne. Maximálna denná dávka kaptoprilu je 450 mg / deň a pri ťažkej hypertenzii - 300 - 600 mg / deň.
Najčastejšími vedľajšími účinkami sú kožná vyrážka a strata chuti. Po ukončení liečby tieto príznaky vymiznú.
Enalapril maleát tiež znižuje aktivitu enzýmu konvertujúceho angiotenzín, hladinu renínu a angiotenzínu II v krvnej plazme.
Enalapril maleát, keď sa užíva perorálne, sa hydrolyzuje a premieňa na enalapril. Jeho biologická dostupnosť je asi 40 %. Po perorálnom podaní zdravým ľuďom a pacientom s arteriálnou hypertenziou sa liek zistí v krvi po 1 hodine a koncentrácia dosiahne maximum po 3-4 hodinách jeho renálny klírens je 150±44 ml/min. Eliminácia enalaprilu z tela sa spomaľuje s poklesom glomerulárnej filtrácie.
Liek sa predpisuje na arteriálnu hypertenziu, hlavne renovaskulárneho pôvodu a srdcové zlyhanie v dávke 1-2 mg 3-4 krát denne. Vedľajšie účinky sa vyskytujú veľmi zriedkavo.

Iné antihypertenzíva

Lieky blokujúce gangliu

Tieto lieky blokujú súčasne sympatické aj parasympatické uzliny. V dôsledku blokády parasympatických uzlín sa môže vyskytnúť paralytický ileus, paréza žlčníka, poruchy akomodácie oka a impotencia. Preto sa tieto lieky takmer vôbec nepoužívajú dlhodobo, ale len parenterálne v akútnych situáciách – hypertenzných krízach. Sú kontraindikované pri akútnom infarkte myokardu, trombóze mozgových tepien, feochromocytóme.
Lieky blokujúce gangliá zahŕňajú pentamín, arfonád a benzohexónium.
Benzohexónium (hexónium) - N-anticholinergný blokátor sympatických a parasympatických ganglií. Hypotenzívny účinok benzohexónia sa vysvetľuje inhibíciou sympatických ganglií, čo má za následok expanziu arteriálnych a venóznych ciev. Blokáda parasympatických ganglií spôsobuje inhibíciu motility tráviaceho traktu, inhibíciu sekrécie žalúdočných žliaz a slinných žliaz, čo určuje hlavné nežiaduce účinky lieku.
Benzohexónium znižuje arteriolárny tonus a znižuje celkový periférny odpor. Výrazne klesá tonus žíl a venózny tlak, ako aj tlak v pľúcnici a pravej komore. V dôsledku usadzovania krvi v rozšírených žilách brušnej dutiny a končatín sa množstvo cirkulujúcej krvi rýchlo znižuje, preto sa v prvých 2 hodinách po podaní lieku pozoruje ortostatická hypotenzia. Zníženie návratu venóznej krvi vedie k zaťaženiu srdca, zlepšeniu kontraktilnej funkcie myokardu, čo je sprevádzané zvýšením srdcového výdaja. Benzohexónium má sedatívny účinok na centrálny nervový systém, inhibuje funkčný stav sympatiko-nadobličkového systému, inhibuje funkciu štítnej žľazy a zvyšuje citlivosť na inzulín u pacientov s diabetes mellitus.

Benzohexonium sa podáva intramuskulárne alebo subkutánne v 0,5-1 ml 2,5% roztoku (12,5-25 mg). Jednorazová dávka by nemala prekročiť 100 mg a denná dávka by nemala prekročiť 400 mg. Vzniká závislosť od drogy.
Liek je indikovaný na hypertenzné krízy sprevádzané zlyhaním ľavej komory, retinopatiou, encefalopatiou alebo cerebrálnym krvácaním.
Pentamín je gangliový blokátor, ktorého mechanizmus účinku a farmakodynamika sú rovnaké ako benzohexónium.
Pentamín je predpísaný na pomalé intravenózne podanie v dávke 0,2-0,5-0,75 ml 5% roztoku zriedeného v 20 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy. Intramuskulárne sa injikuje 0,3-0,5-1 ml 5% roztoku pentamínu. Krvný tlak klesá do 5-15 minút s maximálnym účinkom po 30 minútach, účinok trvá 4 hodiny, niekedy až 12 hodín.

A r f o n a d (trimetafan gáforsulfonát) je rýchlo pôsobiaci blokátor ganglií.
Arfonad sa používa vo forme 0,1 % roztoku na intravenóznu kvapkaciu infúziu (500 mg Arfonadu na 500 ml 5 % roztoku glukózy). Rýchlosť podávania lieku sa upravuje podľa hladiny krvného tlaku. Jeho účinok nastupuje po 1 - 2 minútach, dosahuje maximum po 5 minútach a končí 10 minút po ukončení podávania.
Liek je indikovaný na núdzové zníženie krvného tlaku pri akútnej hypertenznej encefalopatii, edéme mozgu, disekujúcej aneuryzme aorty.
Aminazín (chlórpromazín) je derivát fenotiazidu, ktorý patrí do skupiny neuroleptík (hlavné trankvilizéry).
Hypotenzívny účinok lieku je spôsobený jeho α-adrenergným blokujúcim účinkom. V mechanizme hypotenzie sú dôležité aj ďalšie účinky aminazínu: inhibícia hypotalamických centier a antispazmodické vlastnosti. Aminazín je silné sedatívum, znižuje psychomotorickú nepokoj, pôsobí antiemeticky, zosilňuje účinok liekov na spanie, narkotík, analgetík a lokálnych anestetík, znižuje aj priepustnosť kapilár a má slabý antihistaminikový účinok.
Hypotenzívny účinok aminazínu je často sprevádzaný reflexnou tachykardiou. Pri dlhodobom užívaní sa na ňom vyvinie závislosť. To platí pre sedatívne, hypotenzívne a niektoré ďalšie účinky, ale nie pre antipsychotické účinky.
Aminazín sa slabo absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Trvanie účinku po jednorazovom podaní je asi 6 hodín V organizme prechádza významná časť chlórpromazínu biotransformáciou. Samotný liek a rôzne produkty jeho premeny sa vylučujú obličkami a črevami. Ich vylučovanie prebieha pomaly, počas mnohých dní.
Na liečbu hypertenznej krízy sa intravenózne podáva 1 ml 2,5 % roztoku aminazínu v 20 ml 5 % roztoku glukózy kvapkaním alebo prúdom. Pri injekčnom podávaní lieku je potrebné vziať do úvahy dráždivé vlastnosti aminazínu: pri intravenóznom podaní je možné poškodenie endotelu a pri intramuskulárnom podaní sa môžu vyskytnúť bolestivé infiltráty. Aby sa predišlo týmto javom, roztoky aminazínu sa zriedia roztokmi novokaínu, glukózy a izotonického roztoku chloridu sodného.
Vedľajšie účinky počas liečby aminazínom zahŕňajú hypotenziu, alergické reakcie kože a slizníc, opuchy tváre a končatín. Sú známe prípady žltačky, agranulocytózy, pigmentácie kože a parkinsonizmu.
Liek je indikovaný na hypertenznú krízu na zmiernenie agitovanosti a gag reflexov.
Aminazín je kontraindikovaný pri cirhóze pečene, hepatitíde, hemolytickej žltačke, nefritíde, dysfunkcii krvotvorných orgánov, progresívnych systémových ochoreniach mozgu a miechy, dekompenzovaných srdcových chybách, tromboembolickej chorobe. Aminazín by sa nemal predpisovať osobám v komatóznom stave, a to ani v prípadoch spojených s užívaním barbiturátov, alkoholu, drog, ako aj na účely zastavenia excitácie pri akútnych poraneniach mozgu.
Síran horečnatý je antispazmodikum s myotropným účinkom. Hypotenzívny účinok lieku je spojený s priamou expanziou hladkých svalov krvných ciev. Pri parenterálnom podaní má navyše upokojujúci účinok na centrálny nervový systém. V závislosti od dávky síranu horečnatého možno pozorovať sedatívny, antikonvulzívny, hypnotický alebo narkotický účinok. Vo veľkých dávkach liek znižuje excitabilitu dýchacieho centra a môže spôsobiť paralýzu dýchania. Liečivo sa slabo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, takže pri perorálnom podaní nedochádza k hypotenznému účinku. Síran horečnatý sa vylučuje obličkami a počas jeho vylučovania je zaznamenaná zvýšená diuréza.
Pri hypertenzných krízach sa pomaly intramuskulárne alebo intravenózne podáva 10-20 ml 20-25% roztoku síranu horečnatého. Vzhľadom na hypotenzívny a antikonvulzívny účinok lieku sa predpisuje na eklampsiu a encefalopatiu.
Predávkovanie síranom horečnatým môže spôsobiť paralýzu dýchania (ako protijed sa používajú vápenaté soli, napr. 5-10 ml 10% roztoku chloridu vápenatého). Vo veľkých dávkach môže mať liek účinok podobný kurare (inhibícia neuromuskulárneho prenosu vzruchu).
Dibazol je antispazmodikum s myotropickým účinkom. Má antispazmodický účinok na orgány hladkého svalstva. Poskytuje hypotenzívny účinok rozšírením periférnych krvných ciev a znížením srdcového výdaja. Hypotenzná aktivita dibazolu je veľmi mierna a jeho účinok je krátkodobý.
Pri hypertenzných krízach (hlavne s hypo- alebo eukinetickým typom krvného obehu) sa dibazol predpisuje intravenózne v množstve 6 ml 1% roztoku alebo 6-12 ml 0,5% roztoku. Liek je pacientmi dobre znášaný.

Antagonisty vápnika

V posledných rokoch sa pozornosť venuje schopnosti nifedipínu, verapamilu a diltiazemu znižovať periférnu rezistenciu, ktorá je spojená s poklesom vstupu Ca++ do buniek hladkého svalstva ciev. Preto antagonisti Ca++ našli využitie pri liečbe ťažkej hypertenzie u jedincov s nízkou aktivitou renínu v krvi a vo vyššom veku (kvôli ich kardioprotektívnemu účinku). Na liečbu sa používa nifedipín v dávke 20-60 mg/deň, často v kombinácii s dopegytom alebo B-blokátormi alebo verapamilom v dávke 320 mg/deň. Diltiazem sa predpisuje v dávke 90-180 mg/deň.

V roku 1998 to bolo 100 rokov od objavu renínu švédskym fyziológom R. Tigerstedtom. Takmer o 50 rokov neskôr, v roku 1934, Goldblatt a spoluautori pomocou modelu renín-dependentnej hypertenzie prvýkrát dokázali kľúčovú úlohu tohto hormónu pri regulácii hladín krvného tlaku. Syntéza angiotenzínu II Brownom-Menendezom (1939) a Page (1940) bola ďalším krokom k hodnoteniu fyziologickej úlohy renín-angiotenzínového systému. Vývoj prvých inhibítorov renín-angiotenzínového systému v 70. rokoch (teprotid, saralazín a potom kaptopril, enalapril atď.) po prvý raz umožnil ovplyvniť funkcie tohto systému. Ďalším vývojom bolo vytvorenie zlúčenín, ktoré selektívne blokujú receptory angiotenzínu II. Ich selektívna blokáda predstavuje zásadne nový prístup k eliminácii negatívnych účinkov aktivácie renín-angiotenzínového systému. Vytvorenie týchto liekov otvorilo nové perspektívy v liečbe hypertenzie, srdcového zlyhania a diabetickej nefropatie.

V súlade s klasickými koncepciami sa hlavný efektorový hormón renín-angiotenzínového systému, angiotenzín II, tvorí v systémovej cirkulácii ako výsledok kaskády biochemických reakcií. V roku 1954 L. Skeggs a skupina odborníkov z Clevelandu zistili, že angiotenzín je prítomný v cirkulujúcej krvi v dvoch formách: ako dekapeptid a oktapeptid, následne nazývaný angiotenzín I a angiotenzín II.

Angiotenzín I vzniká ako výsledok jeho štiepenia z angiotenzinogénu produkovaného pečeňovými bunkami. Reakcia sa uskutočňuje pod vplyvom renínu. Následne je tento neaktívny dekaptid vystavený ACE a procesom chemickej transformácie sa premieňa na aktívny oktapeptid angiotenzín II, ktorý je silným vazokonstrikčným faktorom.

Okrem angiotenzínu II sú fyziologické účinky renín-angiotenzínového systému realizované niekoľkými ďalšími biologicky aktívnymi látkami. Najdôležitejší z nich je angiotenzín (1-7), tvorený najmä z angiotenzínu I, a tiež (v menšej miere) z angiotenzínu II. Heptapeptid (1-7) má vazodilatačný a antiproliferatívny účinok. Na rozdiel od angiotenzínu II neovplyvňuje sekréciu aldosterónu.

Vplyvom proteináz vzniká z angiotenzínu II viacero aktívnych metabolitov - angiotenzín III, alebo angiotenzín (2-8) a angiotenzín IV, čiže angiotenzín (3-8). Angiotenzín III je spojený s procesmi, ktoré prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku – stimulácia receptorov angiotenzínu a tvorba aldosterónu.

Výskumy za posledné dve desaťročia ukázali, že angiotenzín II sa tvorí nielen v systémovom obehu, ale aj v rôznych tkanivách, kde sa nachádzajú všetky zložky renín-angiotenzínového systému (angiotenzinogén, renín, ACE, angiotenzínové receptory). je tiež detegovaná expresia génov pre renín a angiotenzín II. Význam tkanivového systému spočíva v jeho vedúcej úlohe v patogenetických mechanizmoch vzniku ochorení kardiovaskulárneho systému na úrovni orgánov.

V súlade s koncepciou dvojzložkového charakteru systému renín-angiotenzín je systémová väzba priradená vedúca úloha v jeho krátkodobých fyziologických účinkoch. Tkanivová zložka renín-angiotenzínového systému poskytuje dlhodobý účinok na funkciu a štruktúru orgánov. Vazokonstrikcia a uvoľňovanie aldosterónu v reakcii na stimuláciu angiotenzínu sú okamžité reakcie vyskytujúce sa v priebehu niekoľkých sekúnd, čo je v súlade s ich fyziologickou úlohou pri podpore obehu po strate krvi, dehydratácii alebo ortostatických zmenách. Ďalšie účinky - hypertrofia myokardu, srdcové zlyhanie - sa vyvíjajú počas dlhého obdobia. Pre patogenézu chronických ochorení kardiovaskulárneho systému sú pomalé reakcie uskutočňované na úrovni tkaniva dôležitejšie ako rýchle reakcie realizované systémovou väzbou renín-angiotenzínového systému.

Okrem ACE-dependentnej konverzie angiotenzínu I na angiotenzín II boli stanovené alternatívne cesty jeho tvorby. Zistilo sa, že akumulácia angiotenzínu II pokračuje napriek takmer úplnej blokáde ACE jeho inhibítorom enalaprilom. Následne sa zistilo, že na úrovni tkanivového spojenia renín-angiotenzínového systému dochádza k tvorbe angiotenzínu II bez účasti ACE. Premena angiotenzínu I na angiotenzín II sa uskutočňuje za účasti ďalších enzýmov - tonínu, chymáz a katepsínu. Tieto špecifické proteinázy sú schopné nielen konvertovať angiotenzín I na angiotenzín II, ale aj štiepiť angiotenzín II priamo z angiotenzinogénu bez účasti renínu. V orgánoch a tkanivách zaujímajú popredné miesto ACE-nezávislé dráhy tvorby angiotenzínu II. V ľudskom myokarde sa teda asi 80 % tvorí bez účasti ACE.

Receptory angiotenzínu II

Hlavné účinky angiotenzínu II sa uskutočňujú prostredníctvom jeho interakcie so špecifickými bunkovými receptormi. V súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko typov a podtypov angiotenzínových receptorov: AT1, AT2, AT3 a AT4. U ľudí sa nachádzajú iba receptory AT1 a AT2. Prvý typ receptorov sa delí na dva podtypy – AT1A a AT1B. Predtým sa verilo, že podtypy AT1A a AT2B sa našli iba u zvierat, ale teraz boli identifikované aj u ľudí. Funkcie týchto izoforiem nie sú úplne jasné. Receptory AT1A prevládajú v bunkách hladkého svalstva ciev, srdci, pľúcach, vaječníkoch a hypotalame. Prevaha receptorov AT1A v hladkých svaloch ciev naznačuje ich úlohu v procesoch vazokonstrikcie. Vzhľadom na to, že AT1B receptory prevládajú v nadobličkách, maternici a prednom laloku hypofýzy, možno predpokladať, že sa podieľajú na procesoch hormonálnej regulácie. Predpokladá sa, že prítomnosť AT1C, podtypu receptorov, existuje u hlodavcov, ale ich presná lokalizácia nebola stanovená.

Je známe, že všetky kardiovaskulárne, ako aj extrakardiálne účinky angiotenzínu II sú sprostredkované primárne cez AT1 receptory.

Nachádzajú sa v tkanivách srdca, pečene, mozgu, obličiek, nadobličiek, maternice, endotelových buniek a buniek hladkého svalstva, fibroblastov, makrofágov, periférnych sympatických nervov a vo prevodovom systéme srdca.

O receptoroch AT2 je známe oveľa menej ako o receptoroch typu AT1. AT2 receptor bol prvýkrát klonovaný v roku 1993 a bola stanovená jeho lokalizácia na X chromozóme. V dospelom tele sú AT2 receptory prítomné vo vysokých koncentráciách v dreni nadobličiek, maternici a vaječníkoch, nachádzajú sa aj vo vaskulárnom endoteli, srdci a rôznych oblastiach mozgu. V embryonálnych tkanivách sú AT2 receptory zastúpené oveľa širšie ako u dospelých a sú v nich prevládajúce. Čoskoro po narodení sa AT2 receptor „vypne“ a aktivuje sa za určitých patologických stavov, ako je ischémia myokardu, zlyhanie srdca a poškodenie ciev. Skutočnosť, že AT2 receptory sú najviac zastúpené v tkanivách plodu a ich koncentrácia prudko klesá v prvých týždňoch po pôrode, naznačuje ich úlohu v procesoch spojených s rastom, diferenciáciou a vývojom buniek.

Predpokladá sa, že AT2 receptory sprostredkovávajú apoptózu – programovanú bunkovú smrť, ktorá je prirodzeným dôsledkom procesov jej diferenciácie a vývoja. Vďaka tomu má stimulácia AT2 receptorov antiproliferatívny účinok.

AT2 receptory sú považované za fyziologickú protiváhu k AT1 receptorom. Zdá sa, že kontrolujú nadmerný rast sprostredkovaný prostredníctvom receptorov AT1 alebo iných rastových faktorov a tiež vyrovnávajú vazokonstrikčný účinok stimulácie receptora AT1.

Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom vazodilatácie po stimulácii AT2 receptorov je tvorba oxidu dusnatého (NO) vaskulárnym endotelom.

Účinky angiotenzínu II

Srdce

Účinok angiotenzínu II na srdce je priamy aj nepriamy – prostredníctvom zvýšenia aktivity sympatiku a koncentrácie aldosterónu v krvi, zvýšením afterloadu v dôsledku vazokonstrikcie. Priamym účinkom angiotenzínu II na srdce je inotropný účinok, ako aj zvýšený rast kardiomyocytov a fibroblastov, čo podporuje hypertrofiu myokardu.

Angiotenzín II sa podieľa na progresii srdcového zlyhania a spôsobuje také nepriaznivé účinky, ako je zvýšená pre- a afterload na myokard v dôsledku venokonstrikcie a zúženia arteriol s následným zvýšeným venóznym návratom krvi do srdca a zvýšeným systémovým vaskulárnym odporom ; zadržiavanie tekutín v tele závislé od aldosterónu, čo vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi; aktivácia sympatiko-nadobličkového systému a stimulácia procesov proliferácie a fibroelastózy v myokarde.

Plavidlá

Interakciou s AT receptormi v krvných cievach má angiotenzín II vazokonstrikčný účinok, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku.

Zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie je tiež podporované angiotenzínom II indukovanou hypertrofiou a hyperpláziou buniek hladkého svalstva, hyperprodukciou kolagénu cievnou stenou, stimuláciou syntézy endotelínu, ako aj inaktiváciou NO-sprostredkovanej vaskulárnej relaxácie.

Vazokonstrikčné účinky angiotenzínu II v rôznych častiach cievneho riečiska nie sú rovnaké. Najvýraznejšia vazokonstrikcia v dôsledku účinku na AT receptory sa pozoruje v cievach pobrušnice, obličiek a kože. Menej výrazný vazokonstrikčný účinok sa prejavuje v cievach mozgu, pľúc, srdca a kostrových svalov.

Obličky

Renálne účinky angiotenzínu II hrajú významnú úlohu pri regulácii krvného tlaku. Aktivácia AT1 receptorov v obličkách prispieva k zadržiavaniu sodíka a následne aj tekutín v tele. Tento proces sa realizuje zvýšením syntézy aldosterónu a priamym pôsobením angiotenzínu II na proximálny zostupný tubul nefrónu.

Renálne cievy, najmä eferentné arterioly, sú mimoriadne citlivé na angiotenzín II. Zvýšením rezistencie aferentných obličkových ciev angiotenzín II spôsobuje zníženie prietoku plazmy obličkami a zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a zúženie eferentných arteriol prispieva k zvýšeniu glomerulárneho tlaku a výskytu proteinúrie.

Lokálna tvorba angiotenzínu II má rozhodujúci vplyv na reguláciu funkcie obličiek. Priamo pôsobí na renálne tubuly, zvyšuje reabsorpciu Na +, podporuje kontrakciu mezangiálnych buniek, čo znižuje celkový povrch glomerulov.

Nervový systém

Účinky spôsobené vplyvom angiotenzínu II na centrálny nervový systém sa prejavujú centrálnymi a periférnymi reakciami. Účinok angiotenzínu na centrálne štruktúry spôsobuje zvýšenie krvného tlaku a stimuluje uvoľňovanie vazopresínu a adrenokortikotropného hormónu. Aktivácia angiotenzínových receptorov v periférnom nervovom systéme vedie k zvýšeniu sympatickej neurotransmisie a inhibícii spätného vychytávania norepinefrínu v nervových zakončeniach.

Ďalšími životne dôležitými účinkami angiotenzínu II sú stimulácia syntézy a uvoľňovania aldosterónu v glomerulóznej zóne nadobličiek, účasť na procesoch zápalu, aterogenézy a regenerácie. Všetky tieto reakcie hrajú dôležitú úlohu v patogenéze ochorení kardiovaskulárneho systému.

Lieky blokujúce receptor angiotenzínu II

Pokusy dosiahnuť blokádu renín-angiotenzínového systému na úrovni receptorov sa uskutočňujú už dlho. V roku 1972 bol syntetizovaný peptidový antagonista angiotenzínu II saralazín, ktorý však nenašiel terapeutické využitie pre jeho krátky polčas rozpadu, čiastočnú agonistickú aktivitu a potrebu intravenózneho podávania. Základom pre vytvorenie prvého nepeptidového blokátora receptorov angiotenzínu bol výskum japonských vedcov, ktorí v roku 1982 získali údaje o schopnosti imidazolových derivátov blokovať receptory AT1. V roku 1988 skupina výskumníkov vedená R. Timmermansom syntetizovala nepeptidového antagonistu angiotenzínu II losartan, ktorý sa stal prototypom novej skupiny antihypertenzív. Na klinike sa používa od roku 1994.

Následne bolo syntetizovaných množstvo blokátorov AT1 receptorov, ale v súčasnosti našlo klinické využitie len niekoľko liekov. Líšia sa biologickou dostupnosťou, úrovňou absorpcie, distribúciou v tkanivách, rýchlosťou eliminácie a prítomnosťou alebo neprítomnosťou aktívnych metabolitov.

Hlavné účinky blokátorov AT1 receptorov

Účinky antagonistov angiotenzínu II sú spôsobené ich schopnosťou viazať sa na ich špecifické receptory. Tieto lieky, ktoré majú vysokú špecificitu a zabraňujú pôsobeniu angiotenzínu II na úrovni tkaniva, poskytujú úplnejšiu blokádu systému renín-angiotenzín v porovnaní s ACE inhibítormi. Výhodou blokátorov AT1 receptorov oproti ACE inhibítorom je aj absencia zvýšenia hladiny kinínov pri ich užívaní. Tým sa zabráni nežiaducim vedľajším účinkom spôsobeným akumuláciou bradykinínu, ako je kašeľ a angioedém.

Blokáda AT1 receptorov antagonistami angiotenzínu II vedie k potlačeniu jeho hlavných fyziologických účinkov:

• vazokonstrikcia
• syntéza aldosterónu
• uvoľňovanie katecholamínov z nadobličiek a presynaptických membrán
• uvoľňovanie vazopresínu
• spomalenie procesu hypertrofie a proliferácie v cievnej stene a myokarde

Hemodynamické účinky

Hlavným hemodynamickým účinkom blokátorov AT1 receptorov je vazodilatácia a následne zníženie krvného tlaku.

Antihypertenzná účinnosť liekov závisí od počiatočnej aktivity renín-angiotenzínového systému: u pacientov s vysokou aktivitou renínu pôsobia silnejšie.

Mechanizmy, ktorými antagonisty angiotenzínu II znižujú vaskulárnu rezistenciu, sú nasledovné:

• potlačenie vazokonstrikcie a hypertrofie cievnej steny spôsobenej angiotenzínom II
• znížená reabsorpcia Na+ v dôsledku priameho pôsobenia angiotenzínu II na renálne tubuly a zníženého uvoľňovania aldosterónu
• eliminácia stimulácie sympatiku v dôsledku angiotenzínu II
• regulácia baroreceptorových reflexov v dôsledku inhibície štruktúr systému renín-angiotenzín v mozgovom tkanive
• zvýšenie obsahu angiotenzínu, ktorý stimuluje syntézu vazodilatačných prostaglandínov
• znížené uvoľňovanie vazopresínu
• modulačný účinok na vaskulárny endotel
• zvýšená produkcia oxidu dusnatého endotelom v dôsledku aktivácie AT2 receptorov a bradykinínových receptorov zvýšenými hladinami cirkulujúceho angiotenzínu II

Všetky blokátory AT1 receptorov majú dlhodobý antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Prejaví sa po 2-4 týždňoch liečby a dosahuje maximum do 6.-8. týždňa liečby. Väčšina liekov má zníženie krvného tlaku v závislosti od dávky. Nenarušia jeho bežný denný rytmus. Dostupné klinické pozorovania naznačujú, že pri dlhodobom podávaní blokátorov receptorov angiotenzínu (2 roky alebo dlhšie) nevzniká rezistencia na ich pôsobenie. Zrušenie liečby nevedie k opätovnému zvýšeniu krvného tlaku. Blokátory AT1 receptorov neznižujú krvný tlak, ak je v medziach normy.

V porovnaní s antihypertenzívami iných tried sa zistilo, že blokátory AT1 receptora, hoci poskytujú podobný antihypertenzný účinok, spôsobujú menej vedľajších účinkov a sú pacientmi lepšie tolerované.

Pôsobenie na myokard

Zníženie krvného tlaku pri použití blokátorov receptorov AT1 nie je sprevádzané zvýšením srdcovej frekvencie. Môže to byť spôsobené jednak znížením aktivity periférneho sympatika, jednak centrálnym účinkom liekov v dôsledku inhibície aktivity tkanivovej jednotky renín-angiotenzínového systému na úrovni mozgových štruktúr.

Dôležitá je najmä blokáda činnosti tohto systému priamo v myokarde a cievnej stene, čo prispieva k regresii hypertrofie myokardu a cievnej steny. Blokátory AT1 receptorov nielen inhibujú rastové faktory, ktorých pôsobenie je sprostredkované aktiváciou AT1 receptorov, ale pôsobia aj na AT2 receptory. Potlačenie receptorov AT1 podporuje zvýšenú stimuláciu receptorov AT2 v dôsledku zvýšenia obsahu angiotenzínu II v krvnej plazme. Stimulácia receptorov AT2 spomaľuje procesy rastu a hyperplázie hladkých svalov ciev a endotelových buniek a tiež potláča syntézu kolagénu fibroblastmi.

Vplyv blokátorov AT1 receptorov na procesy hypertrofie a remodelácie myokardu má terapeutický význam pri liečbe ischemickej a hypertenznej kardiomyopatie, ako aj kardiosklerózy u pacientov s ochorením koronárnych artérií. Experimentálne štúdie ukázali, že lieky tejto triedy zvyšujú koronárnu rezervu. Je to spôsobené tým, že kolísanie koronárneho prietoku krvi závisí od tonusu koronárnych ciev, diastolického perfúzneho tlaku, faktorov koncového diastolického tlaku ĽK modulovaných antagonistami angiotenzínu II. Blokátory receptora AT1 tiež neutralizujú účasť angiotenzínu II v procesoch aterogenézy, čím znižujú aterosklerotické poškodenie srdcových ciev.

Účinok na obličky

Obličky sú cieľovým orgánom hypertenzie, ktorej funkciu výrazne ovplyvňujú blokátory AT1 receptorov. Blokáda AT1 receptorov v obličkách znižuje tonus eferentných arteriol a zvyšuje prietok plazmy obličkami. Súčasne sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie nemení alebo sa zvyšuje.

Blokátory AT1 receptorov, podporujúce dilatáciu eferentných renálnych arteriol a znižujúce intraglomerulárny tlak, ako aj potláčajúce renálne účinky angiotenzínu II (zvýšená reabsorpcia sodíka, dysfunkcia mezangiálnych buniek, aktivácia glomerulárnej sklerózy), zabraňujú progresii zlyhania obličiek. Selektívnym znížením tonusu eferentných arteriol a následne znížením intraglomerulárneho tlaku lieky znižujú proteinúriu u pacientov s hypertenznou a diabetickou nefropatiou.

Je však potrebné pamätať na to, že u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie môžu blokátory AT1 receptora spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a akútne zlyhanie obličiek.

Blokáda AT receptorov má mierny natriuretický účinok prostredníctvom priameho potlačenia reabsorpcie sodíka v proximálnom tubule, ako aj v dôsledku inhibície syntézy a uvoľňovania aldosterónu. Zníženie aldosterónom sprostredkovanej reabsorpcie sodíka v distálnom tubule prispieva k určitému diuretickému účinku.

Losartan, jediný blokátor receptora AT1, má urikozurický účinok závislý od dávky. Tento účinok je nezávislý od aktivity renín-angiotenzínového systému a použitia kuchynskej soli. Jeho mechanizmus ešte nie je úplne jasný.

Nervový systém

Blokátory AT-receptorov spomaľujú neurotransmisiu inhibíciou periférnej sympatickej aktivity prostredníctvom blokády presynaptických adrenergných receptorov. Počas experimentálneho intracerebrálneho podávania liečiv sú centrálne sympatické odpovede potlačené na úrovni paraventrikulárnych jadier. V dôsledku pôsobenia na centrálny nervový systém sa znižuje uvoľňovanie vazopresínu a znižuje sa pocit smädu.

Indikácie pre použitie blokátorov AT1 receptorov a vedľajšie účinky

V súčasnosti je jedinou indikáciou na použitie blokátorov AT1 receptorov hypertenzia. Uskutočniteľnosť ich použitia u pacientov s LVH, chronickým srdcovým zlyhaním a diabetickou nefropatiou sa objasňuje počas klinických štúdií.

Charakteristickým znakom novej triedy antihypertenzív je dobrá znášanlivosť, porovnateľná s placebom. Vedľajšie účinky pri ich používaní sú pozorované oveľa menej často ako pri používaní. Na rozdiel od posledne uvedeného nie je použitie antagonistov angiotenzínu II sprevádzané akumuláciou bradykinínu a objavením sa výsledného kašľa. Angioedém sa tiež pozoruje oveľa menej často.

Rovnako ako ACE inhibítory, tieto lieky môžu spôsobiť pomerne rýchly pokles krvného tlaku pri renín-dependentných formách hypertenzie. U pacientov s obojstranným zúžením renálnych artérií obličiek sa môže zhoršiť funkcia obličiek. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek sú vystavení riziku vzniku hyperkaliémie v dôsledku inhibície uvoľňovania aldosterónu počas liečby.

Použitie blokátorov AT1 receptorov počas tehotenstva je kontraindikované z dôvodu možnosti porúch vo vývoji plodu a smrti.

Napriek vyššie uvedeným nežiaducim účinkom sú blokátory AT1 receptorov pacientmi najlepšie tolerovanou skupinou antihypertenzív s najnižším výskytom nežiaducich reakcií.

Antagonisty AT1 receptora sa dobre kombinujú s takmer všetkými skupinami antihypertenzív. Obzvlášť účinná je ich kombinácia s.

losartan

Je to prvý nepeptidový blokátor AT1 receptora, ktorý sa stal prototypom tejto triedy antihypertenzív. Je to derivát benzylimidazolu a nemá agonistickú aktivitu na receptory AT1, ktoré blokuje 30 000-krát aktívnejšie ako receptory AT2. Polčas losartanu je krátky – 1,5 – 2,5 hodiny Počas prvého prechodu pečeňou sa losartan metabolizuje za vzniku aktívneho metabolitu EPX3174, ktorý je 15 – 30-krát aktívnejší ako losartan a má dlhší polčas –. od 6 do 9 hodín Hlavné biologické účinky losartanu sú spôsobené týmto metabolitom. Podobne ako losartan sa vyznačuje vysokou selektivitou pre AT1 receptory a absenciou agonistickej aktivity.

Biologická dostupnosť losartanu pri perorálnom podaní je len 33 %. Jeho vylučovanie sa uskutočňuje žlčou (65%) a močom (35%). Zhoršená funkcia obličiek má malý vplyv na farmakokinetiku lieku, zatiaľ čo pri dysfunkcii pečene sa klírens oboch účinných látok znižuje a zvyšuje sa ich koncentrácia v krvi.

Niektorí autori sa domnievajú, že zvýšenie dávky lieku na viac ako 50 mg denne neposkytuje dodatočný antihypertenzívny účinok, zatiaľ čo iní pozorovali výraznejší pokles krvného tlaku, keď sa dávka zvýšila na 100 mg / deň. Ďalšie zvýšenie dávky nevedie k zvýšeniu účinnosti lieku.

Veľké nádeje sa spájali s užívaním losartanu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Základom boli údaje zo štúdie ELITE (1997), v ktorej liečba losartanom (50 mg/deň) počas 48 týždňov pomohla znížiť riziko úmrtia o 46 % u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním v porovnaní s kaptoprilom predpísaným 50 mg 3-krát ročne. deň. Keďže táto štúdia bola vykonaná na relatívne malej kohorte (722) pacientov, bola vykonaná väčšia štúdia, ELITE II (1992), ktorá zahŕňala 3152 pacientov. Cieľom bolo študovať vplyv losartanu na prognózu pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Výsledky tejto štúdie však nepotvrdili optimistickú predpoveď – úmrtnosť pacientov počas liečby kaptoprilom a losartanom bola takmer rovnaká.

Irbesartan

Irbesartan je vysoko špecifický blokátor AT1 receptorov. Chemickou štruktúrou patrí medzi imidazolové deriváty. Má vysokú afinitu k receptorom AT1, je 10-krát selektívnejší ako losartan.

Pri porovnaní antihypertenzného účinku irbesartanu v dávke 150 – 300 mg/deň a losartanu v dávke 50 – 100 mg/deň sa zistilo, že 24 hodín po podaní irbesartan znižoval DBP výraznejšie ako losartan. Po 4 týždňoch liečby zvýšte dávku, aby ste dosiahli cieľovú hladinu DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Početné štúdie zistili, že blokáda aktivity renín-angiotenzínového systému má ochranný účinok na obličky u pacientov s hypertenziou, diabetickou nefropatiou a proteinúriou. Tento účinok je založený na inaktivačnom účinku liečiv na intrarenálne a systémové pôsobenie angiotenzínu II. Spolu so systémovým poklesom krvného tlaku, ktorý má sám o sebe ochranný účinok, neutralizácia účinkov angiotenzínu II na orgánovej úrovni pomáha znižovať rezistenciu eferentných arteriol. To vedie k zníženiu intraglomerulárneho tlaku s následným poklesom proteinúrie. Dá sa očakávať, že renoprotektívny účinok blokátorov AT1 receptorov môže byť výraznejší ako účinok ACE inhibítorov. Blokátory receptora AT1 selektívne pôsobia na úrovni receptora AT1 a úplnejšie blokujú systém renín-angiotenzín v tkanive obličiek, pretože interferujú s účinkami angiotenzínu II akéhokoľvek pôvodu.

Niekoľko štúdií skúmalo renoprotektívny účinok irbesartanu u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus typu II s proteinúriou. Liek znížil proteinúriu a spomalil procesy glomerulosklerózy.

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie na štúdium renoprotektívneho účinku irbesartanu u pacientov s diabetickou nefropatiou a hypertenziou. Jedna z nich, IDNT, študuje komparatívnu účinnosť irbesartanu a amlodipínu u pacientov s hypertenziou v dôsledku diabetickej nefropatie.

Telmisartan

Telmisartan má inhibičný účinok na receptory AT1, 6-krát väčší ako účinok losartanu. Je to lipofilné liečivo, vďaka ktorému dobre preniká do tkanív.

Porovnanie antihypertenznej účinnosti telmisartanu s inými modernými liekmi ukazuje, že nie je horší ako žiadny z nich.

Účinok telmisartanu závisí od dávky. Zvýšenie dennej dávky z 20 mg na 80 mg je sprevádzané dvojnásobným zvýšením účinku na SBP, ako aj výraznejším poklesom DBP. Zvýšenie dávky na viac ako 80 mg denne nezabezpečuje dodatočné zníženie krvného tlaku.

Valsartan

Pretrvávajúci pokles SBP a DBP nastáva po 2-4 týždňoch pravidelného užívania, podobne ako iné blokátory AT1 receptorov. Zvýšenie účinku sa pozoruje po 8 týždňoch. Denné monitorovanie krvného tlaku naznačuje, že valsartan nenarušuje normálny cirkadiánny rytmus a indikátor T/P je podľa rôznych zdrojov 60 – 68 %. Účinnosť nezávisí od pohlavia, veku alebo rasy. Valsartan nie je horší v antihypertenzívnej účinnosti ako amlodipín, hydrochlorotiazid a lizinopril, čím ich prevyšuje v znášanlivosti.

V štúdii VALUE, ktorá sa začala v roku 1999 a zahŕňala 14 400 pacientov s hypertenziou z 31 krajín, porovnávacie hodnotenie účinnosti vplyvu valsartanu a amlodipínu na koncové ukazovatele pomôže vyriešiť otázku, či ako relatívne nové lieky majú výhody pri ovplyvňovaní rizikového rozvoja komplikácií u pacientov s hypertenziou v porovnaní s diuretikami a.

Podskupina drog vylúčené. Zapnúť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora AT 1 sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio- cievne a napätie- napätie) - peptidy vznikajúce v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2 globulín) krvnej plazmy syntetizovaný v pečeni. Vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje, pričom vzniká angiotenzín I, biologicky neaktívny dekapeptid, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pod vplyvom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I premieňa na oktapeptid – angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou presorickou zlúčeninou.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje periférnu vaskulárnu rezistenciu a spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách a má pozitívnu inotropnú aktivitu. Angiotenzín IV sa pravdepodobne podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového krvného obehu, ktorých aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), existujú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách. , vrát. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkaniva RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju patologických procesov ako hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické poškodenie mozgových ciev, poškodenie obličiek atď. .

Teraz sa ukázalo, že u ľudí, okrem ACE-závislej dráhy premeny angiotenzínu I na angiotenzín II, existujú alternatívne dráhy zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy. Chymázy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou približne 30 000. Chymázy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE závislé alebo alternatívne dráhy tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v ľudskom tkanive myokardu. Navyše najväčšie množstvo tohto enzýmu je obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80 %. V interstíciu myokardu, adventícii a cievnom médiu prevláda tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy, zatiaľ čo tvorba závislá od ACE sa vyskytuje v krvnej plazme.

Angiotenzín II sa môže tvoriť aj priamo z angiotenzinogénu prostredníctvom reakcií katalyzovaných tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iných biologicky aktívnych angiotenzínov, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.

U ľudí boli identifikované a najúplnejšie študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom – podtypy AT 1 a AT 2.

ATi receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkom svalstve ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach a v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nepriaznivých, je sprostredkovaná AT1 receptormi:

Arteriálna vazokonstrikcia, vrát. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách,

zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

Sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek

sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

Renin uvoľnenie

zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelačných procesov.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptorom AT1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia stien tepien atď.

Účinky angiotenzínu II, sprostredkované AT2 receptormi, boli objavené až v posledných rokoch.

Veľký počet AT2 receptorov sa našiel v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období sa počet AT2 receptorov v ľudských tkanivách znižuje. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol porušený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich zapojenie do procesov rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby exploračného správania.

AT 2 receptory sa nachádzajú v srdci, cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vr. v maternici, atretických ovariálnych folikuloch a tiež v kožných ranách. Ukázalo sa, že počet AT2 receptorov sa môže zvýšiť s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptózy).

Nedávne štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT2 sú opačné ako účinky spôsobené stimuláciou receptorov ATi a sú relatívne slabo vyjadrené. Stimulácia AT 2 receptorov je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou rastu buniek vr. potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové bunky a bunky hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty a pod.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu 2 (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie je v súčasnosti úplne objasnený.

Boli syntetizované vysoko selektívne antagonisty receptora AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat boli málo študované.

Subtypy receptorov ATi, AT 1a a AT 1b, ktoré sa líšia svojou afinitou k agonistom peptidového angiotenzínu II (tieto podtypy sa u ľudí nenašli), boli izolované z bunkovej kultúry potkanieho mezangia. Subtyp receptora AT1c, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná, bol izolovaný z potkanej placenty.

AT 3 receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na neurónových membránach, ich funkcia nie je známa. AT4 receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi stimuluje angiotenzín IV uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vr. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež tropizmus pre AT4 receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnych patológií a vplyve na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najvýznamnejšie sú srdce, cievy, obličiek a mozgu, ale viedli aj k vytvoreniu liekov, cielene pôsobiacich na jednotlivé časti RAAS.

Vedeckým základom pre vytvorenie liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bolo štúdium inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu RAAS sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidové zlúčeniny, konkrétne blokujúce AT 1 receptory atď.

Prvým blokátorom receptora angiotenzínu II zavedeným do terapeutickej praxe v roku 1971 bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre angiotenzínu II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. V polovici 70. rokov však skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má čiastočné agonistické vlastnosti a v niektorých prípadoch poskytuje zle predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa dobrý hypotenzívny účinok prejavil pri stavoch spojených s vysokými hladinami renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkych hladín angiotenzínu II alebo pri rýchlej injekcii sa krvný tlak zvýšil. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania sa saralazín nedostal do širokého praktického využitia.

Začiatkom 90-tych rokov bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi receptora, účinný pri perorálnom užívaní – losartan, ktorý získal praktické využitie ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej medicínskej praxi používa alebo klinicky skúša viacero syntetických nepeptidových selektívnych blokátorov AT 1 – valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan nie sú ešte zaregistrovaný v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.

Na základe ich chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory AT 1 receptora rozdeliť do 3 hlavných skupín:

Bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;

Nebifenylové netetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Na základe prítomnosti farmakologickej aktivity sa blokátory receptora ATi delia na aktívne liekové formy a proliečivá. Samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú teda farmakologickú aktivitu, kým kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických premenách v pečeni.

Okrem toho sa blokátory AT 1 líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Losartan a tazosartan majú aktívne metabolity. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologická aktivita EXP-3174 je 10-40-krát väčšia ako losartan).

Podľa mechanizmu väzby na receptory sa blokátory AT 1 receptorov (ako aj ich aktívne metabolity) delia na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1 receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na zníženie objemu krvi, môžu byť vytesnené z väzbových miest ), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, ako aj aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a viažu sa ireverzibilne na receptory.

Farmakologický účinok liekov tejto skupiny je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vr. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko nepriamych).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty ATi receptora. Ukázalo sa, že ich afinita k receptorom AT 1 tisíckrát prevyšuje afinitu k receptorom AT 2: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000 krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tis., aktívny metabolit losartanu EXP −3174 a kandesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12,5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

Blokáda AT 1 receptorov bráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducim účinkom angiotenzínu II na cievny tonus a je sprevádzané poklesom vysokého krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, k zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že ATi receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na procese regulácie uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). Blokáda AT 1 receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.

V podmienkach zvýšených hladín angiotenzínu II na pozadí blokády receptorov AT 1 sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, realizované stimuláciou receptorov AT 2 a vyjadrené v vazodilatácii, spomalení proliferatívnych procesov atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšených hladín angiotenzínu I a II tvorí angiotenzín-(1-7). Angiotenzín-(1-7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu-(1-7) sú sprostredkované prostredníctvom takzvaných, zatiaľ neidentifikovaných, ATx receptorov.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu tiež súvisieť s endotelovou moduláciou a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Možno, že na pozadí blokády receptorov AT1 sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo podporuje vazodilatáciu, zníženú agregáciu krvných doštičiek a zníženú proliferáciu buniek.

Špecifická blokáda ATi receptorov teda umožňuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády receptorov AT 1 sa inhibujú nežiaduce účinky angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejaví jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory) a účinok tiež rozvíja angiotenzín-(1-7) stimuláciou ATx receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II na cievne a srdcové bunky.

Antagonisty ATi receptora môžu prenikať hematoencefalickou bariérou a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických receptorov AT 1 sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov v hladkej svalovine ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach prevyšujúcich terapeutické) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory AT 1 receptorov pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja plynulo, v priebehu niekoľkých hodín po užití jednej dávky a trvá až 24 hodín pri pravidelnom užívaní, výrazný terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne po 2-4 týždňoch (do 6 týždňov) liečby.

Farmakokinetické vlastnosti tejto skupiny liekov umožňujú ich použitie pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Na dosiahnutie dobrého hypotenzného účinku po celý deň stačí jedna dávka. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok a sú dobre tolerované. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (pri stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO/ISH (International Society of Hypertension) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšou možnosťou antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zvýšiť účinnosť terapie, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené lieky, ktoré zahŕňajú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid) atď. .

Množstvo multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) preukázalo účinnosť použitia určitých antagonistov AT 1 receptora pri CHF. Výsledky týchto štúdií sú kontroverzné, ale vo všeobecnosti poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) znášanlivosť.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov podtypu AT 1 nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobujú aj reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Konkrétne sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu zmenšovať veľkosť ľavej komory v systole a diastole a zvyšovať kontraktilitu myokardu. Regresia LVH bola zaznamenaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Ukázalo sa, že niektoré blokátory AT 1 receptorov zlepšujú funkciu obličiek, vrátane. pri diabetickej nefropatii, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky pri CHF. Klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto liečiv na cieľové orgány je zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie použitia blokátorov receptora angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo a dojčenie.

Údaje získané z pokusov na zvieratách naznačujú, že lieky, ktoré majú priamy účinok na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Vplyv na plod je obzvlášť nebezpečný v druhom a treťom trimestri tehotenstva, pretože je možný rozvoj hypotenzie, lebečnej hypoplázie, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Neexistujú žiadne priame náznaky vývoja takýchto defektov pri užívaní blokátorov receptora AT1, lieky tejto skupiny by sa však nemali používať počas tehotenstva a ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, ich používanie by sa malo zastaviť.

Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT 1 receptorov prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade sa blokátory AT1 receptora u dojčiacich žien nepoužívajú a ak je liečba pre matku nevyhnutná, dojčenie sa zastaví.

Je potrebné sa vyhnúť použitiu týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Pre terapiu antagonistami receptora angiotenzínu ATi existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým objemom krvi a/alebo hyponatriémiou (počas liečby diuretikami, obmedzenie príjmu soli s diétou, hnačka, vracanie), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože Môže sa vyvinúť symptomatická hypotenzia. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou spôsobenou bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie jednej obličky je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Používajte opatrne pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. V prípade zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napr. cirhóza).

Vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz hlásené, sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt nežiaducich účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdzujú aj výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy, závraty, celková slabosť a pod. Antagonisty angiotenzínových receptorov neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, substancie P a iných peptidov a v dôsledku toho nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často objavuje počas liečba ACE inhibítormi.

Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k hypotenzii prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle vysadenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov receptora AT 1 angiotenzínu II. Ich použitie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých následkoch užívania. Podľa odborníkov WHO/ITF sa ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie odporúča v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie, vr. a multicentrické štúdie venované štúdiu účinnosti a bezpečnosti užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na mortalitu, dĺžku a kvalitu života pacientov a porovnávaniu s antihypertenzívami a inými liekmi v liečbe artériovej hypertenzie, chronického srdcového zlyhávania , ateroskleróza atď.

Drogy

drogy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9

Blokátory receptorov angiotenzínu II sú jednou z nových tried liekov na normalizáciu krvného tlaku. Názvy liekov v tejto skupine končia na „-artan“. Ich prví predstavitelia sa syntetizovali začiatkom 90. rokov dvadsiateho storočia. Blokátory receptorov angiotenzínu II inhibujú aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón, čím podporujú množstvo priaznivých účinkov. Účinnosť nie je nižšia ako u iných tried liekov na liečbu hypertenzie, majú minimum vedľajších účinkov, skutočne chránia srdce, obličky a mozog pred poškodením a zlepšujú prognózu pacientov s hypertenziou.

Uvádzame synonymá pre tieto lieky:

• blokátory receptora angiotenzínu II;
• antagonisty receptora angiotenzínu;
• sartany.

Blokátory receptora angiotenzínu II majú najlepšiu priľnavosť k liečbe spomedzi všetkých tried tabliet na krvný tlak. Zistilo sa, že podiel pacientov, ktorí stabilne pokračujú v užívaní liekov na hypertenziu počas 2 rokov, je najvyšší medzi pacientmi, ktorým sú predpísané sartany. Dôvodom je, že tieto lieky majú najnižší výskyt nežiaducich účinkov, porovnateľný s užívaním placeba. Hlavná vec je, že pacienti prakticky nepociťujú suchý kašeľ, čo je bežný problém pri predpisovaní ACE inhibítorov.

Liečba hypertenzie blokátormi receptorov angiotenzínu II

Sartany boli pôvodne vyvinuté ako lieky na hypertenziu. Početné štúdie ukázali, že znižujú krvný tlak asi tak silne ako iné hlavné triedy antihypertenzných tabliet. Blokátory receptorov angiotenzínu II, ak sa užívajú raz denne, rovnomerne znižujú krvný tlak počas 24 hodín. Potvrdzujú to údaje z denného monitorovania, ktoré sa uskutočnilo v rámci klinických štúdií. Keďže tablety stačí užiť raz denne, výrazne to zvyšuje komplianciu pacienta pri liečbe hypertenzie.

Prečítajte si o liečbe chorôb spojených s hypertenziou:

Účinnosť znižovania krvného tlaku liekmi z tejto skupiny závisí od počiatočnej aktivity renín-angiotenzínového systému. Najsilnejšie pôsobia na pacientov s vysokou aktivitou renínu v krvnej plazme. Môžete to skontrolovať vykonaním krvného testu. Všetky blokátory receptorov angiotenzínu II majú dlhodobý účinok na zníženie krvného tlaku, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok sa prejaví po 2-4 týždňoch liečby a zosilní sa do 6.-8. týždňa liečby. Väčšina liekov spôsobuje zníženie krvného tlaku v závislosti od dávky. Je dôležité, aby nenarúšali jeho bežný denný rytmus.

Dostupné klinické pozorovania naznačujú, že pri dlhodobom užívaní blokátorov angiotenzínových receptorov (dva roky alebo dlhšie) nevzniká závislosť na ich účinku. Zrušenie liečby nevedie k opätovnému zvýšeniu krvného tlaku. Blokátory receptorov angiotenzínu II neznižujú hladiny krvného tlaku, ak sú v medziach normy. V porovnaní s tabletami iných tried sa zistilo, že sartany, ktoré majú podobný silný účinok pri znižovaní krvného tlaku, spôsobujú menej vedľajších účinkov a pacienti ich lepšie znášajú.

Antagonisty angiotenzínového receptora nielen znižujú krvný tlak, ale tiež zlepšujú funkciu obličiek pri diabetickej nefropatii, spôsobujú regresiu hypertrofie ľavej komory a zlepšujú srdcové zlyhanie. V posledných rokoch sa v literatúre diskutuje o schopnosti týchto tabliet zvyšovať riziko smrteľného infarktu myokardu. Viaceré štúdie uvádzajúce negatívny vplyv sartanov na výskyt infarktu myokardu neboli realizované správne. V súčasnosti sa verí, že schopnosť blokátorov receptora angiotenzínu II zvyšovať riziko fatálneho infarktu myokardu nie je dokázaná.

Ak je pacientom predpísaný len jeden liek zo skupiny sartanov, účinnosť bude 56 – 70 % a pri kombinácii s inými liekmi, najčastejšie s diuretikami dichlórtiazidom (hydrochlotiazid, hypotiazid) alebo indapamidom, sa účinnosť zvyšuje na 80 – 85 %. . Upozorňujeme, že tiazidové diuretiká nielen zosilňujú, ale aj predlžujú účinok blokátorov receptorov angiotenzínu II pri znižovaní krvného tlaku. Fixné kombinácie liekov sartanov a tiazidových diuretík sú uvedené v tabuľke nižšie. Sú široko dostupné v lekárňach a sú vhodné pre lekárov a pacientov.

Antagonisty receptora angiotenzínu, ktoré sú registrované a používané v Rusku(apríl 2010)

Sartany sa líšia svojou chemickou štruktúrou a účinkom na telo pacienta. Podľa prítomnosti aktívneho metabolitu sa delia na proliečivá (losartan, kandesartan) a účinné látky (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

• zástava srdca;
• predchádzajúci infarkt myokardu;
• diabetická nefropatia;
• proteinúria/mikroalbuminúria;
• hypertrofia ľavej srdcovej komory;
• fibrilácia predsiení;
• metabolický syndróm;
• intolerancia na ACE inhibítory.

Rozdiel medzi sartanmi a ACE inhibítormi je aj v tom, že ich použitie v krvi nezvyšuje hladinu proteínov spojených so zápalovými reakciami. To vám umožní vyhnúť sa nežiaducim vedľajším reakciám, ako je kašeľ a angioedém.

V roku 2000 boli dokončené významné štúdie, ktoré potvrdili, že antagonisty receptora angiotenzínu majú silný účinok pri ochrane vnútorných orgánov pred poškodením v dôsledku hypertenzie. V súlade s tým majú pacienti zlepšenú kardiovaskulárnu prognózu. U pacientov, ktorí sú vystavení vysokému riziku srdcového infarktu a mozgovej príhody, sa znižuje pravdepodobnosť kardiovaskulárnej príhody. Pri diabetickej neuropatii je inhibovaný rozvoj posledného štádia renálneho zlyhania, prechod z mikroalbuminúrie do výraznej proteinúrie je spomalený, t. j. znižuje sa vylučovanie bielkovín denným močom.

Od roku 2001 do roku 2008 sa indikácie na použitie blokátorov receptora angiotenzínu II v európskych klinických usmerneniach pre liečbu arteriálnej hypertenzie neustále rozširovali. Suchý kašeľ a intolerancia na ACE inhibítory už nie sú jedinou indikáciou na ich použitie. Štúdie LIFE, SCOPE a VALUE potvrdili vhodnosť predpisovania sartanov pri kardiovaskulárnych ochoreniach a štúdie IDNT a RENAAL – pri problémoch s funkciou obličiek.

Ako blokátory receptorov angiotenzínu II chránia vnútorné orgány pacienti s hypertenziou:

1. Znížte hypertrofiu hmoty ľavej srdcovej komory.
2. Zlepšuje diastolickú funkciu.
3. Znížte komorové arytmie.
4. Znižuje vylučovanie bielkovín močom (mikroalbuminúria).
5. Zvyšujú prietok krvi obličkami bez výrazného zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
6. Nepôsobia negatívne na metabolizmus purínov, cholesterolu a cukru v krvi.
7. Zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín, t.j. znižuje inzulínovú rezistenciu.

K dnešnému dňu sa nazhromaždilo veľa dôkazov o dobrej účinnosti sartanov pri hypertenzii, vrátane desiatok rozsiahlych štúdií skúmajúcich ich prínos v porovnaní s inými liekmi na krvný tlak, najmä ACE inhibítormi. Uskutočnili sa dlhodobé štúdie, na ktorých sa zúčastnili pacienti s rôznymi kardiovaskulárnymi ochoreniami. Vďaka tomu sme mohli rozšíriť a spresniť indikácie na použitie antagonistov receptora angiotenzínu II.

Kombinácia sartanov s diuretikami

Blokátory receptorov angiotenzínu II sa často predpisujú spolu s diuretikami, najmä dichlórtiazidom (hydrochlorotiazid). Oficiálne sa uznáva, že táto kombinácia je dobrá na zníženie krvného tlaku a je vhodné ju užívať. Sartany v kombinácii s diuretikami pôsobia rovnomerne a dlhodobo. Cieľovú hladinu krvného tlaku možno dosiahnuť u 80 – 90 % pacientov.

Príklady tabliet obsahujúcich fixné kombinácie sartanov s diuretikami:

• Atacand plus - kandesartan 16 mg + hydrochlorotiazid 12,5 mg;
• Co-diovan - valsartan 80 mg + hydrochlorotiazid 12,5 mg;
• Lorista N/ND - losartan 50/100 mg + hydrochlorotiazid 12,5 mg;
• Micardis plus - telmisartan 80 mg + hydrochlorotiazid 12,5 mg;
• Teveten plus - eprosartan 600 mg + hydrochlorotiazid 12,5 mg.

Prax ukazuje, že všetky tieto lieky účinne znižujú krvný tlak a tiež chránia vnútorné orgány pacientov, čím znižujú pravdepodobnosť srdcového infarktu, mŕtvice a zlyhania obličiek. Okrem toho sa vedľajšie účinky vyvíjajú veľmi zriedkavo. Treba však mať na pamäti, že účinok užívania tabliet sa zvyšuje pomaly, postupne. Účinnosť konkrétneho lieku pre konkrétneho pacienta by sa mala posúdiť najskôr po 4 týždňoch nepretržitého užívania. Ak to lekár a/alebo samotný pacient nevie, potom môže urobiť nesprávne rozhodnutie príliš skoro, že tabletky treba nahradiť inými, pretože sú slabé.

V roku 2000 boli publikované výsledky štúdie CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ). Týkalo sa to 160 pacientov s hypertenziou v štádiu 2-3. 81 z nich užívalo kandesartan + dichlotiazid, 79 - losartan + dichlotiazid. V dôsledku toho zistili, že kombinácia s kandesartanom znižuje krvný tlak výraznejšie a trvá dlhšie. Vo všeobecnosti je potrebné poznamenať, že bolo vykonaných len veľmi málo štúdií, ktoré priamo porovnávali kombinácie rôznych blokátorov receptorov angiotenzínu II s diuretikami.

Ako blokátory receptorov angiotenzínu II pôsobia na srdcový sval

Pokles krvného tlaku pri použití blokátorov receptorov angiotenzínu II nie je sprevádzaný zvýšením srdcovej frekvencie. Mimoriadny význam má blokáda aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému priamo v myokarde a cievnej stene, čo prispieva k ústupu hypertrofie srdca a ciev. Vplyv blokátorov receptorov angiotenzínu II na procesy hypertrofie a remodelácie myokardu má terapeutický význam pri liečbe ischemickej a hypertenznej kardiomyopatie, ako aj kardiosklerózy u pacientov s koronárnou chorobou srdca. Blokátory receptora angiotenzínu II tiež neutralizujú účasť angiotenzínu II v procesoch aterogenézy, čím znižujú aterosklerotické poškodenie srdcových ciev.

Indikácie pre použitie blokátorov receptora angiotenzínu-II(rok 2009)

Ako tieto tabletky ovplyvňujú obličky?

Oblička je cieľovým orgánom hypertenzie, ktorej funkciu výrazne ovplyvňujú blokátory receptorov angiotenzínu II. Zvyčajne znižujú vylučovanie bielkovín močom (proteinúria) u pacientov s hypertenznou a diabetickou nefropatiou (poškodením obličiek). Je však potrebné pamätať na to, že u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie môžu tieto lieky spôsobiť zvýšenie hladín kreatinínu v plazme a akútne zlyhanie obličiek.

Blokátory receptorov angiotenzínu II majú mierny natriuretický účinok (spôsobujú vylučovanie solí z tela močom) inhibíciou reabsorpcie sodíka v proximálnom tubule, ako aj inhibíciou syntézy a uvoľňovania aldosterónu. Zníženie reabsorpcie sodíka do krvi v distálnom tubule v dôsledku aldosterónu prispieva k určitému diuretickému účinku.

Lieky na hypertenziu z inej skupiny – ACE inhibítory – majú preukázanú vlastnosť chrániť obličky a brzdiť rozvoj zlyhania obličiek u pacientov. S pribúdajúcimi aplikačnými skúsenosťami sa však ukázali problémy spojené s ich účelom. U 5 – 25 % pacientov sa objaví suchý kašeľ, ktorý môže byť taký bolestivý, že si vyžaduje prerušenie liečby. Občas sa objaví angioedém.

Nefrológovia tiež pripisujú osobitný význam špecifickým obličkovým komplikáciám, ktoré sa niekedy vyvinú pri užívaní ACE inhibítorov. Ide o prudký pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie, ktorý je sprevádzaný zvýšením hladiny kreatinínu a draslíka v krvi. Riziko takýchto komplikácií je zvýšené u pacientov s diagnostikovanou aterosklerózou renálnych artérií, kongestívnym zlyhaním srdca, hypotenziou a znížením objemu cirkulujúcej krvi (hypovolémia). Tu prichádzajú na pomoc blokátory receptorov angiotenzínu II. V porovnaní s ACE inhibítormi neznižujú tak prudko rýchlosť glomerulárnej filtrácie obličiek. V súlade s tým sa hladina kreatinínu v krvi zvyšuje menej. Sartany tiež inhibujú rozvoj nefrosklerózy.

Vedľajšie účinky

Charakteristickým znakom blokátorov receptorov angiotenzínu II je ich dobrá znášanlivosť, porovnateľná s placebom. Vedľajšie účinky pri ich užívaní sa pozorujú oveľa menej často ako pri použití ACE inhibítorov. Na rozdiel od druhého nie je použitie blokátorov angiotenzínu II sprevádzané výskytom suchého kašľa. Angioedém sa tiež vyvíja oveľa menej často.

Podobne ako ACE inhibítory môžu tieto lieky spôsobiť pomerne rýchly pokles krvného tlaku pri hypertenzii, čo je spôsobené zvýšenou aktivitou renínu v krvnej plazme. U pacientov s obojstranným zúžením renálnych artérií môže dôjsť k zhoršeniu funkcie obličiek. Použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II u tehotných žien je kontraindikované z dôvodu vysokého rizika porúch vývoja plodu a úmrtia plodu.

Napriek všetkým týmto nežiaducim účinkom sú sartany pacientmi považované za najlepšie tolerovanú skupinu liekov na zníženie krvného tlaku s najnižším výskytom nežiaducich reakcií. Hodia sa takmer ku všetkým skupinám liekov, ktoré normalizujú krvný tlak, najmä k diuretikám.

Prečo si vybrať blokátory receptorov angiotenzínu II?

Ako viete, existuje 5 hlavných tried liekov na liečbu hypertenzie, ktoré znižujú krvný tlak približne rovnako. Ďalšie podrobnosti nájdete v článku „“. Keďže sila liekov sa mierne líši, lekár vyberá liek podľa toho, ako ovplyvňuje metabolizmus a ako dobre znižuje riziko srdcového infarktu, mŕtvice, zlyhania obličiek a iných komplikácií hypertenzie.

Blokátory receptorov angiotenzínu II majú jedinečne nízky výskyt nežiaducich účinkov, porovnateľný s placebom. Ich „príbuzní“ – ACE inhibítory – sa vyznačujú nežiaducimi účinkami, ako je suchý kašeľ a dokonca angioedém. Pri predpisovaní sartanov je riziko týchto problémov minimálne. Spomeňme ešte, že schopnosť znižovať koncentráciu kyseliny močovej v krvi odlišuje losartan od ostatných sartanov.

1. Ľubov Ivanovna

   Veľmi pekne ďakujem za prístupný a užitočný popis liekov na liečbu hypertenzie.
   Toto je prvýkrát, čo mi bola predpísaná dlhodobá liečba. Tlak mi u lekára často začal stúpať na 160/85, ale doma v bežnom prostredí - až na 150/80. Keďže ma neustále bolel zátylok (svaly) a mávala som časté bolesti hlavy, hlavne pri zmene počasia, obrátila som sa na učiteľa. terapeuta.
   Sprievodné ochorenia - priemerný diabetes mellitus (bez tabliet) - od 7,1 mmol do 8,6 mmol, tachykardia, chronická nespavosť, cervikálna a bedrová osteochondróza.
   Lekár mi predpísal:
   ráno - corvazan (12,5) - 0,5 tablety.
   po 2 hodinách - 0,5 tablety. liprazid (10)
   večer - Lipril (10) - 0,5 tablety.

   Tlak klesol v prvých dňoch na 105/65.
   Bolesti krku prešli, hlava ma veľmi nebolela a aj prvé dva týždne som lepšie spala (s valeriánou a inými bylinkami). Ale boli tam mierne, ale takmer neustále bolesti v oblasti srdca, za hrudnou kosťou, mierne vyžarujúce do ľavej ruky. O týždeň mi lekár urobil kardiogram - bolo dobré, pulz mi veľmi neklesol - 82 (bol 92). Liprazide bol vysadený, Corvazan zostal ráno, Lipril večer v rovnakých dávkach.
   Odvtedy prešli ďalšie 4 týždne, ale bolesti pokračujú.
   Sama som sa snažila večer Lipril nebrať, keďže tlak bol vždy 105/65. Po vysadení Liprilu sa tlak zmenil na 120/75 - 130/80. Ale bolesť na hrudníku neprechádza, niekedy sa zhoršuje.
   Čítala som vaše informácie a zdá sa mi, že mi bolo predpísané najlepšie, ale ak mám také bolesti, tak asi treba niečo zmeniť?
   Nikdy predtým som sa nesťažoval na svoje srdce, pred rokom som bol na echokardiograme a každý rok na kardiograme.

   Prosim vas poradte mi co mam robit.
   Vopred ďakujeme za Vašu účasť.

2. viera

   34 rokov, výška 162, váha 65, chronická pyelonefritída, aké tabletky na krvný tlak 130 nad 95 mám užívať, ak mám chronickú pyelonefritídu?

3. Igor

   Dobrý deň, mám 37 rokov, výška 176 cm, váha 5-7 rokov. Krvný tlak je v priemere 95 až 145, počas pretekov to bolo aj 110 až 160, pulz bol tiež pod 110. Začalo sa to asi pred 8 rokmi. Bol som vyšetrený terapeutom, kardiogram, obličky - povedali, že všetko je normálne, ale keďže krvný tlak stúpa na pozadí zvýšenej srdcovej frekvencie, predpísali Egilok, ale som na konzultácii skupina s psychiatrom (depresia sa stava 1-2x do roka, beriem Saroten a podla priznakov - fenozepam) teda - vsetky vedlajsie ucinky blokatorov zo strany CNS su moje na 100 (nespavost, podrazdenost, depresia z toho je začarovaný kruh - beriete Egilok, treba zvýšiť spotrebu psychofarmák, skúšala som ENAP - tlak klesá, ale pulz je v kľude 80-90 tiež nie je nič príjemné VAŠE rady na výber skupiny liekov a lekárske vyšetrenie Ďakujem, počkám na odpoveď.

4. Elena

   Ahoj. Často mi stúpa krvný tlak. Lekár predpísal Lozap. O liekoch z tejto skupiny som čítal, že znížením tlaku v hlavných cievach môžu poškodiť kapiláry. A časom to môže viesť k mozgovej príhode. Môže byť vedľajším účinkom lieku Lozap bolesť hlavy? Vopred ďakujem za odpoveď.

5. Efim

   Vek - 79 rokov, výška - 166 cm, hmotnosť - 78 kg. Normálny krvný tlak je 130/90, pulz 80-85. Asi pred dvoma mesiacmi došlo k hypertenznej kríze vyvolanej fyzickou aktivitou, po ktorej sa objavili bolesti v epigastriu a medzi lopatkami. Bol hospitalizovaný. Výsledky prieskumu:
   CHOCHP v remisii, cor pulmonale, subkompenzácia.
   RTG - encystovaná pleuristika?
   FGS - Ezofagitída. Kongestívna gastropatia. Cikatrická a ulcerózna deformácia bulbu dvanástnika.
   Echo-CG - Dilatácia predsiení aj koreňa aorty. Ateroskleróza aparátu srdcovej chlopne. Aortálna insuficiencia 2-2,5 stupňa, mitrálna insuficiencia 1-1,5 stupňa, trikuspidálna insuficiencia - 1-1,5 stupňa. Stopy tekutiny v osrdcovníku.
   CT vyšetrenie - Fusiformná aneuryzma oblúka a descendentnej aorty, priemer maximálnej expanzie - 86,7 mm, dĺžka - 192 mm, čiastočne trombovaná po celej dĺžke.
   Prijaté ošetrenie:
   ráno - bidop, amoxicilín, klaritromycín, trombo-ACC, lizinopril večer, berodual - 2-krát - inhalačný rozprašovač.
   Glukóza s asparkamom - kvapkadlá. Po 2 týždňoch bol prepustený s nasledujúcimi termínmi:
   bidop - dlhý
   lisinopril – dlhodobo
   de-nol - 3 týždne
   spiriva (turbuhaler)
   kardiomagnyl - na obed
   sevastatín - večer
   Po 2 dňoch užívania liekov doma tlak klesol na 100/60, pulz - 55. Silné búšenie srdca, bolesti na hrudníku a medzi lopatkami. Dávky sa postupne znižovali
   bitop - 1,25 mg, lizinopril -2,5 mg. Tlak na ľavej ruke sa stal 105/70, PS - 72, na pravej - 100/60.
   Otázky: 1) Je tento tlak nebezpečný alebo je lepšie ho držať na 120/75?
   Je možné nahradiť lisinopril lasortanom a úplne odstrániť bidop a aký je najlepší spôsob, ako to urobiť? Kvôli aneuryzme aorty potrebujem súrne vybrať najoptimálnejšie antihypertenzívum, vzhľadom na to, že predtým som takmer nebral antihypertenzíva, niekedy som bral normatens aj týždeň-dva v noci. Vopred ďakujem za odpoveď. Nemám dôveru v kompetenciu ošetrujúceho lekára.

6. Lily

   Dobrý deň. Chcem vyzdvihnúť tabletky na krvný tlak pre môjho otca. Má 62 rokov, výšku 170 cm, 95 kg. Mám nadváhu, nič iné ma netrápi a celkový stav je dobrý. Zvýšený tlak je spojený s nervóznou prácou. Predtým lekár predpísal Enap, ale jeho účinnosť sa zhoršila a prakticky neznižuje krvný tlak. Čo možno odporučiť, čo má najmenej vedľajších účinkov a je stále účinné? Rozmýšľam nad Losartanom.

7. Svetlana

   Mám 58 rokov, výška 164 cm, váha 68 kg. Tlak stúpol na 180. Vyšetrili ju v zdravotnom stredisku, diagnóza znela genetická predispozícia. Lekár predpísal Mikardis plus 40 mg, v prírode neexistuje. Ale 80 mg tableta sa nedá rozdeliť. Môžem užívať Tolura 40 (telmisartan vyrobený v Slovinsku) a indapamid namiesto Micardis plus 40 mg? Ďakujem!

8. Sveta

   Je vhodné na hypertenziu súčasne predpisovať ACE inhibítory (Hartil) a antagonisty receptora angiotenzínu II (Lorista)?

9. Andrey

   Ahoj. Beriem ho na vysoký krvný tlak: ráno - bisoprolol, enalapril, na obed - amlodipin Teva, večer - tiež enalapril a Thrombo Ass, v noci - rosuvastatín.
   Prosím, povedzte mi, či môžem nahradiť enalapril a amlodipín jedným liekom Cardosal (sartan).
   Ďakujem.

10. Alexander

    Ahoj. mam 42 rokov. Odkedy si pamätám, pri lekárskych vyšetreniach som mal vždy vysoký tlak aj v 14 rokoch. V 17 rokoch ma vojenská evidenčná a zaraďovacia kancelária poslala na vyšetrenie – našli mi v obličke ďalšiu cievu. Ale keďže ten tlak nebolo cítiť, do 40 rokov som na to zabudol. Po 40 rokoch bol tlak cítiť. Akosi som zabudol na tepnu v obličke... No a začal som navštevovať kardiológov. Neboli u mňa zistené žiadne abnormality, okrem vysokého krvného tlaku 160/90. Už vyše roka pijem Noliprel Forte a Concor, Kapoten, a teraz pijem Lerkamen. Žiadny z liekov naozaj nepomáha. Po prečítaní vášho článku som si nejako spomenul na svoju tepnu v obličke a myslím si, že som bol pravdepodobne liečený nesprávnou vecou. Vitamíny beriem pravidelne a neustále. Čo môžete odporučiť?

11. Sergey

    Ahoj! Otázka o liečbe mamy. Má 67 rokov, žije v Norilsku, výška 155, hmotnosť okolo 80. Diagnostikovaná hypertenzia (okolo 20 rokov), diabetes mellitus 2. typu (objavil sa neskôr), „mikro-srdcový infarkt“ a „mikromŕtvica“ “. V súčasnosti je silná závislosť od počasia, magnetické „búrky“, časté bolesti hlavy, suchý kašeľ, periodické zvýšenie krvného tlaku a v poslednom čase náhle záchvaty tachykardie (až 120 – 150 úderov/min, ďalšie dávky Egiloku pomáhajú) . Neustále užíva Lisinopril 10 mg dvakrát denne, Egilok 25 mg dvakrát denne, Metformín 1000 mg. 1r/deň. OTÁZKA: 1) Je možné nahradiť lizinopril losartanom alebo iným blokátorom receptorov angiotenzínu II; 2) Je možné a ako správne užívať Dibikor?
    Vopred ďakujem!

Nenašli ste informácie, ktoré ste hľadali?
Spýtajte sa svoju otázku tu.

Ako vyliečiť hypertenziu sami
za 3 týždne, bez drahých škodlivých liekov,
"hladovka" a ťažký fyzický tréning:
bezplatné pokyny krok za krokom.

Úloha hormónu angiotenzínu pre fungovanie kardiovaskulárneho systému je nejednoznačná a do značnej miery závisí od receptorov, s ktorými interaguje. Jeho najznámejší účinok je na receptory 1. typu, ktoré spôsobujú vazokonstrikciu, zvýšenie krvného tlaku a podporujú syntézu hormónu aldosterónu, ktorý ovplyvňuje množstvo solí v krvi a objem cirkulujúcej krvi.

K tvorbe angiotenzínu (angiotonínu, hypertenzínu) dochádza prostredníctvom zložitých premien. Prekurzorom hormónu je proteín angiotenzinogén, ktorého väčšina je produkovaná pečeňou. Tento proteín patrí k serpínom, z ktorých väčšina inhibuje (inhibuje) enzýmy, ktoré štiepia peptidovú väzbu medzi aminokyselinami v proteínoch. Ale na rozdiel od mnohých z nich angiotenzinogén nemá taký účinok na iné proteíny.

Produkcia bielkovín sa zvyšuje vplyvom hormónov nadobličiek (predovšetkým kortikosteroidov), estrogénov, hormónov štítnej žľazy, ale aj angiotenzínu II, na ktorý sa tento proteín následne premieňa. Angiotenzinogén to neurobí hneď: po prvé, vplyvom renínu, ktorý je produkovaný arteriolami obličkových glomerulov v reakcii na zníženie intrarenálneho tlaku, sa angiotenzinogén transformuje na prvú, neaktívnu formu hormónu.

Potom je ovplyvnený enzýmom konvertujúcim angiotenzín (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach a odštiepuje z neho posledné dve aminokyseliny. Výsledkom je aktívny oktapeptid pozostávajúci z ôsmich aminokyselín, známy ako angiotonín II, ktorý pri interakcii s receptormi ovplyvňuje kardiovaskulárny, nervový systém, nadobličky a obličky.

Hypertenzín má zároveň nielen vazokonstrikčný účinok a stimuluje tvorbu aldosterónu, ale vo veľkých množstvách v jednej z častí mozgu, hypotalame, zvyšuje syntézu vazopresínu, ktorý ovplyvňuje vylučovanie vody obličky a podporuje pocit smädu.

Hormonálne receptory

Teraz bolo objavených niekoľko typov receptorov angiotonínu II. Najlepšie študované receptory sú podtypy AT1 a AT2. Väčšina účinkov na telo, pozitívnych aj negatívnych, sa vyskytuje, keď hormón interaguje s receptormi prvého podtypu. Nachádzajú sa v mnohých tkanivách, predovšetkým v hladkých svaloch srdca, krvných ciev a obličiek.

Ovplyvňujú zúženie malých tepien obličkových glomerulov, čo spôsobuje zvýšenie tlaku v nich a podporuje reabsorpciu (reabsorpciu) sodíka v obličkových tubuloch. Z veľkej časti od nich závisí syntéza vazopresínu, aldosterónu, endotelínu-1, práca adrenalínu a norepinefrínu a podieľajú sa aj na uvoľňovaní renínu.

Negatívne vplyvy zahŕňajú:

• inhibícia apoptózy – apoptóza je regulovaný proces, počas ktorého sa telo zbavuje nepotrebných alebo poškodených buniek, vrátane malígnych. Angiotonín, keď ovplyvňuje receptory prvého typu, je schopný spomaliť ich rozpad v bunkách aorty a koronárnych ciev;
• zvýšenie množstva „zlého cholesterolu“, ktoré môže vyvolať aterosklerózu;
• stimulácia proliferácie stien hladkých svalov krvných ciev;
• zvýšené riziko krvných zrazenín, ktoré spomaľujú prietok krvi cez cievy;
• intimálna hyperplázia - zhrubnutie vnútornej výstelky krvných ciev;
• aktivácia procesov prestavby srdca a krvných ciev, ktorá sa prejavuje v schopnosti orgánu meniť svoju štruktúru v dôsledku patologických procesov, je jedným z faktorov arteriálnej hypertenzie.

Keď je teda systém renín-angiotenzín, ktorý reguluje krvný tlak a objem v tele, príliš aktívny, AT1 receptory majú priamy a nepriamy vplyv na zvýšenie krvného tlaku. Negatívne ovplyvňujú aj kardiovaskulárny systém, spôsobujú zhrubnutie stien tepien, zväčšenie myokardu a ďalšie ochorenia.

Receptory druhého podtypu sú tiež distribuované po celom tele, najviac sa nachádzajú v bunkách plodu, po narodení ich počet začína klesať. Niektoré štúdie naznačujú, že majú významný vplyv na vývoj a rast embryonálnych buniek a formujú prieskumné správanie.

Bolo dokázané, že počet receptorov druhého podtypu sa môže zvýšiť s poškodením krvných ciev a iných tkanív, zlyhaním srdca a infarktom. To nám umožnilo naznačiť, že AT2 sa podieľa na regenerácii buniek a na rozdiel od AT1 podporuje apoptózu (smrť poškodených buniek).

Na základe toho vedci predpokladali, že účinky, ktoré má angiotonín prostredníctvom receptorov druhého podtypu, sú priamo opačné k jeho účinku na telo prostredníctvom receptorov AT1. V dôsledku stimulácie AT2 dochádza k vazodilatácii (rozšíreniu lúmenu tepien a iných krvných ciev) a inhibuje sa nárast svalových stien srdca. Vplyv týchto receptorov na telo je len v štádiu štúdia, takže ich vplyv je málo študovaný.

Takmer neznáma je aj odpoveď organizmu na tretí typ receptorov, ktoré boli nájdené na stenách neurónov, ako aj na AT4, ktoré sa nachádzajú na endotelových bunkách a sú zodpovedné za expanziu a obnovu siete krvných ciev. rast tkaniva a hojenie z poškodenia. Receptory štvrtého podtypu boli tiež nájdené na stenách neurónov a podľa predpokladov sú zodpovedné za kognitívne funkcie.

Vývoj vedcov vo farmaceutickej oblasti

V dôsledku dlhoročného výskumu renín-angiotenzínového systému vzniklo mnoho liekov, ktorých pôsobenie je zamerané na zacielenie na jednotlivé časti tohto systému. Vedci venovali osobitnú pozornosť negatívnym účinkom prvého podtypu receptorov na organizmus, ktoré majú veľký vplyv na vznik kardiovaskulárnych komplikácií, a dali si za úlohu vyvinúť lieky zamerané na blokovanie týchto receptorov. Pretože sa ukázalo, že týmto spôsobom je možné liečiť arteriálnu hypertenziu a predchádzať kardiovaskulárnym komplikáciám.

Počas vývoja sa ukázalo, že blokátory receptorov angiotenzínu sú účinnejšie ako inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, pretože pôsobia v niekoľkých smeroch naraz a sú schopné preniknúť cez hematoencefalickú bariéru.

Oddeľuje centrálny nervový a obehový systém, chráni nervové tkanivo pred patogénmi, toxínmi v krvi, ako aj bunky imunitného systému, ktoré v dôsledku porúch identifikujú mozog ako cudzie tkanivo. Je tiež prekážkou niektorých liekov zameraných na liečbu nervového systému (ale umožňuje prestup živín a bioaktívnych prvkov).

Blokátory receptorov angiotenzínu, ktoré prenikli cez bariéru, inhibujú procesy mediátorov, ktoré sa vyskytujú v sympatickom nervovom systéme. V dôsledku toho sa inhibuje uvoľňovanie norepinefrínu a znižuje sa stimulácia adrenalínových receptorov nachádzajúcich sa v hladkých svaloch krvných ciev. To vedie k zvýšeniu lumenu krvných ciev.

Okrem toho má každý liek svoje vlastné vlastnosti, napríklad tento účinok na telo je obzvlášť výrazný v eprosartane, zatiaľ čo účinky iných blokátorov na sympatický nervový systém sú protichodné.

Touto metódou lieky blokujú rozvoj účinkov, ktoré má hormón na organizmus prostredníctvom receptorov prvého podtypu, čím zabraňujú negatívnemu účinku angiotonínu na cievny tonus, podporujú reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory a znižujú príliš vysoký krvný tlak. Pravidelné dlhodobé užívanie inhibítorov spôsobuje pokles hypertrofie kardiomyocytov, proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev, mezangiálnych buniek atď.

Treba tiež poznamenať, že všetky antagonisty receptora angiotenzínu sa vyznačujú selektívnym účinkom, ktorý je zameraný špecificky na blokovanie receptorov prvého podtypu: ovplyvňujú ich tisíckrát viac ako AT2. Navyše rozdiel v účinku pre losartan prekračuje tisíckrát, valsartan – dvadsaťtisíckrát.

So zvýšenou koncentráciou angiotenzínu, ktorá je sprevádzaná blokádou AT1 receptorov, sa začínajú objavovať ochranné vlastnosti hormónu. Vyjadrujú sa pri stimulácii receptorov druhého podtypu, čo vedie k zvýšeniu lumenu krvných ciev, spomaleniu proliferácie buniek atď.

Taktiež pri zvýšenom množstve angiotenzínov prvého a druhého typu sa tvorí angiotonín-(1-7), ktorý má aj vazodilatačné a natriuretické účinky. Ovplyvňuje telo prostredníctvom neidentifikovaných ATx receptorov.

Druhy liekov

Antagonisty receptora angiotenzínu sa zvyčajne delia podľa ich chemického zloženia, farmakologických charakteristík a spôsobu väzby na receptory. Ak hovoríme o chemickej štruktúre, inhibítory sú zvyčajne rozdelené do nasledujúcich typov:

• deriváty bifenyltetrazolu (losartan);
• bifenylové netetrazolové zlúčeniny (telmisartan);
• nebifenylové netetrazolové zlúčeniny (eprosartan).

Čo sa týka farmakologickej aktivity, inhibítory môžu byť aktívne liekové formy, ktoré sa vyznačujú farmakologickou aktivitou (valsartan). Alebo to môžu byť proliečivá, ktoré sa aktivujú po konverzii v pečeni (kandesartan cilexetil). Niektoré inhibítory obsahujú aktívne metabolity (metabolické produkty), ktorých prítomnosť sa vyznačuje silnejším a dlhodobejším účinkom na organizmus.

Podľa väzbového mechanizmu sa lieky delia na tie, ktoré sa reverzibilne viažu na receptory (losartan, eprosartan), to znamená, že v určitých situáciách, napríklad keď sa zvyšuje množstvo antigénov v reakcii na pokles cirkulujúcej krvi, môžu byť inhibítory vytesnené z väzbových miest. Existujú aj lieky, ktoré sa viažu na receptory ireverzibilne.

Vlastnosti užívania liekov

Pacientovi sú predpísané inhibítory receptorov angiotenzínu v prítomnosti arteriálnej hypertenzie, miernych aj ťažkých foriem ochorenia. Ich kombinácia s tiazidovými diuretikami môže zvýšiť účinnosť blokátorov, preto už boli vyvinuté lieky, ktoré obsahujú kombináciu týchto liekov.

Antagonisty receptorov nie sú rýchlo pôsobiace lieky, pôsobia na telo hladko, postupne, účinok trvá asi deň. Pri pravidelnej terapii možno pozorovať výrazný terapeutický účinok dva alebo dokonca šesť týždňov po začiatku liečby. Na účinnú liečbu ich môžete užívať bez ohľadu na príjem potravy, stačí raz denne.

Lieky majú dobrý účinok na pacientov bez ohľadu na pohlavie a vek, vrátane starších pacientov. Telo dobre toleruje všetky typy týchto liekov, čo umožňuje ich použitie na liečbu pacientov s už zistenou kardiovaskulárnou patológiou.

Blokátory receptorov AT1 majú kontraindikácie a upozornenia. Sú zakázané pre ľudí s individuálnou neznášanlivosťou na zložky lieku, tehotné ženy a počas laktácie: môžu spôsobiť patologické zmeny v tele dieťaťa, čo vedie k jeho smrti v maternici alebo po narodení (toto bolo zistené počas pokusov na zvieratách) . Tiež sa neodporúča používať tieto lieky na liečbu detí: ako bezpečné sú lieky pre nich, nebolo doteraz stanovené.

Lekári sú opatrní pri predpisovaní inhibítorov ľuďom, ktorí majú nízky objem cirkulujúcej krvi alebo testy, ktoré ukazujú nízke množstvo sodíka v krvi. To sa zvyčajne stáva počas diuretickej liečby, ak je osoba na diéte bez soli alebo s hnačkou. Liek sa má používať opatrne pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii.

Neodporúča sa užívať liek ľuďom, ktorí sú na hemodialýze (metóda extrarenálneho čistenia krvi pri zlyhaní obličiek). Ak je liečba predpísaná na pozadí ochorenia obličiek, je potrebné neustále sledovanie koncentrácie draslíka a kretinínu v sére. Liek je neúčinný, ak testy ukazujú zvýšené množstvo aldosterónu v krvi.