Pretsēnīšu līdzekļu darbības mehānisms. Pretsēnīšu līdzekļi

Pēdējās desmitgadēs ir ievērojami palielinājies sēnīšu slimību skaits. Tas ir saistīts ar daudziem faktoriem un, jo īpaši, uz plaši izplatīta izmantošana medicīnas praksē plaša spektra antibiotikas, imūnsupresanti un citas zāļu grupas.
Sakarā ar sēnīšu slimību (gan virspusējo, gan smagu viscerālo mikozi, kas saistītas ar HIV infekciju, onkohematoloģiskām slimībām) pieauguma tendenci, patogēnu rezistences veidošanos pret esošajām zālēm, to sēnīšu sugu identificēšanu, kuras iepriekš tika uzskatītas par nepatogēnām (šobrīd tiek uzskatītas par potenciālām). mikozes izraisītāji ap 400 sēņu sugām), pieaugusi nepieciešamība pēc efektīviem pretsēnīšu līdzekļiem.
Pretsēnīšu līdzekļi(pretsēnīšu līdzekļi) - zāles, kurām ir fungicīda vai fungistatiska iedarbība un ko lieto mikozes profilaksei un ārstēšanai.
Sēnīšu slimību ārstēšanai tiek izmantotas vairākas zāles, kas atšķiras pēc izcelsmes (dabiskas vai sintētiskas), darbības spektra un mehānisma, pretsēnīšu iedarbības (fungicīds vai fungistatisks), lietošanas indikācijām (lokālas vai sistēmiskas infekcijas), ievadīšanas metodes (iekšķīgi). , parenterāli, ārēji).
Ir vairākas pretsēnīšu līdzekļu grupas zāļu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, darbības mehānisma, darbības spektra, farmakokinētikas, panesamības, klīniskās lietošanas īpatnībām utt.
Saskaņā ar ķīmiskā struktūra Pretsēnīšu līdzekļus klasificē šādi:
1. Poliēna antibiotikas: nistatīns, levorīns, natamicīns, amfotericīns B, mikoheptīns.
2. Imidazola atvasinājumi: mikonazols, ketokonazols, izokonazols, klotrimazols, ekonazols, bifonazols, oksikonazols, butokonazols.
3. Triazola atvasinājumi: flukonazols, itrakonazols, vorikonazols.
4. Alilamīni (N-metilnaftalīna atvasinājumi): terbinafīns, naftifīns.
5. Ehinokandīni: kaspofungīns, mikafungīns, anidulafungīns.
6. Citu grupu zāles: grizeofulvīns, amorolfīns, ciklopirokss, flucitozīns.
Apakšnodaļa pretsēnīšu zāles Saskaņā ar galvenajām lietošanas indikācijām tas ir norādīts D.A. klasifikācijā. Harkeviča (2006):
I. Zāles, ko lieto patogēno sēnīšu izraisītu slimību ārstēšanai:
1. Sistēmiskām vai dziļām mikozēm (kokcidioidomikoze, parakokcidioidomikoze, histoplazmoze, kriptokokoze, blastomikoze):
- antibiotikas (amfotericīns B, mikoheptīns);
- imidazola atvasinājumi (mikonazols, ketokonazols);
- triazola atvasinājumi (itrakonazols, flukonazols).
2. Epidermomikozei (dermatomikozei):
- antibiotikas (grizeofulvīns);
- N-metilnaftalīna atvasinājumi (terbinafīns);
- nitrofenola atvasinājumi (hlornitrofenols);
- joda preparāti (spirta joda šķīdums, kālija jodīds).
II. Zāles, ko lieto oportūnistisko sēnīšu izraisītu slimību (piemēram, kandidozes) ārstēšanai:
- antibiotikas (nistatīns, levorīns, amfotericīns B);
- imidazola atvasinājumi (mikonazols, klotrimazols);
- biskvartāra amonija sāļi (dekvalīnija hlorīds).
IN klīniskā prakse Pretsēnīšu līdzekļus iedala 3 galvenajās grupās:
1. Zāles dziļu (sistēmisku) mikozes ārstēšanai.
2. Preparāti epidermofitozes un trihofitozes ārstēšanai.
3. Zāles kandidozes ārstēšanai.
Medikamentu izvēle mikozes ārstēšanā ir atkarīga no patogēna veida un tā jutības pret zālēm (nepieciešams izrakstīt zāles ar atbilstošu darbības spektru), zāļu farmakokinētikas, zāļu toksicitātes, klīniskais stāvoklis pacients utt.
Sēnīšu slimības ir zināmi ļoti ilgu laiku, kopš senatnes. Taču dermatomikozes un kandidozes izraisītāji tika identificēti tikai 19. gadsimta vidū, līdz 20. gadsimta sākumam. Ir aprakstīti daudzu iekšējo orgānu mikozes izraisītāji. Pirms antimikotisko līdzekļu parādīšanās medicīnas praksē mikozes ārstēšanai tika izmantoti antiseptiķi un kālija jodīds.
1954. gadā pretsēnīšu darbība tika atklāta augā, kas pazīstams kopš 40. gadu beigām. XX gadsimts poliēna antibiotika nistatīns, un tāpēc nistatīns ir kļuvis plaši izmantots kandidozes ārstēšanai. Antibiotika grizeofulvīns izrādījās ļoti efektīvs pretsēnīšu līdzeklis. Griseofulvīns pirmo reizi tika izolēts 1939. gadā un tika izmantots augu sēnīšu slimībām medicīnas prakse tika ieviests 1958. gadā un vēsturiski bija pirmais specifiskais pretsēnīšu līdzeklis cilvēku dermatomikozes ārstēšanai. Dziļo (viscerālo) mikožu ārstēšanai viņi sāka lietot citu poliēna antibiotiku - amfotericīnu B (attīrītā veidā iegūts 1956. gadā). Lielākie sasniegumi pretsēnīšu līdzekļu izveidē aizsākās 70. gados. XX gadsimts, kad tika sintezēti un praksē ieviesti imidazola atvasinājumi - otrās paaudzes pretsēnīšu līdzekļi - klotrimazols (1969), mikonazols, ketokonazols (1978) u.c. Trešās paaudzes pretsēnīšu līdzekļi ietver triazola atvasinājumus (itrakonazols - sintezēts 1980. gadā, sintezēts 1980. gadā flukonazols . ), kuru aktīva lietošana sākās 90. gados, un alilamīnus (terbinafīnu, naftifīnu). IV paaudzes pretsēnīšu līdzekļi ir jaunas zāles, kas jau reģistrētas Krievijā vai tiek ražotas klīniskie pētījumi, - poliēna antibiotiku liposomu formas (amfotericīns B un nistatīns), triazola atvasinājumi (vorikonazols – radīts 1995. gadā, posakonazols – Krievijā reģistrēts 2007. gada beigās, ravukonazols – Krievijā nereģistrēts) un ehinokandīni (kaspofungīns).
Poliēna antibiotikas ir dabiskas izcelsmes pretsēnīšu līdzekļi, ko ražo Streptomyces nodosum (amfotericīns B), Actinomyces levoris Krass (levorīns), aktinomicīts Streptoverticillium mycoheptinicum (mikoheptīns), actiomycete Streptomyces noursei (nistatīns).
Poliēna antibiotiku darbības mehānisms ir pietiekami izpētīts. Šīs zāles spēcīgi saistās ar sēnīšu šūnu membrānas ergosterolu, izjauc tās integritāti, kas izraisa šūnu makromolekulu un jonu zudumu un šūnu līzi.
Poliēniem ir visplašākais pretsēnīšu iedarbības spektrs in vitro starp pretsēnīšu līdzekļiem. Sistēmiski lietots amfotericīns B ir aktīvs pret lielāko daļu rauga veida, pavedienu un dimorfo sēņu. Lietojot lokāli, poliēni (nistatīns, natamicīns, levorīns) iedarbojas galvenokārt pret Candida spp. Poliēni ir aktīvi pret dažiem vienšūņiem - Trichomonas (natamicīns), Leishmania un amēbām (amfotericīns B). Zigomikozes izraisītāji ir nejutīgi pret amfotericīnu B. Pret poliēniem izturīgi ir dermatomicīti (ģints Trichophyton, Microsporum un Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi u.c.
Nistatīnu, levorīnu un natamicīnu lieto gan lokāli, gan iekšķīgi pret kandidozi, t.sk. ādas kandidoze, kuņģa-zarnu trakta gļotādas, dzimumorgānu kandidoze; amfotericīnu B galvenokārt lieto smagu sistēmisku mikožu ārstēšanai, un tā līdz šim ir vienīgā poliēna antibiotika intravenozai ievadīšanai.
Visi poliēni praktiski neuzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, lietojot iekšķīgi, un no neskartas ādas un gļotādu virsmas, lietojot lokāli.
Iekšķīgi lietotu poliēnu biežas sistēmiskas blakusparādības ir: slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un alerģiskas reakcijas; lietojot lokāli - kairinājums un dedzinoša sajūta ādā.
80. gados tika izstrādātas vairākas jaunas zāles, kuru pamatā ir amfotericīns B - ar lipīdiem saistītās amfotericīna B formas (liposomālais amfotericīns B - Ambizome, amfotericīna B lipīdu komplekss - Abelset, amfotericīna B koloidālā dispersija - amfocils), kas pašlaik ir tiek ieviesta klīniskajā praksē. Tie atšķiras ar ievērojamu toksicitātes samazināšanos, vienlaikus saglabājot amfotericīna B pretsēnīšu iedarbību.
Liposomu amfotericīns B - moderns zāļu forma amfotericīns B, kas iekapsulēts liposomās (vezikulas, kas veidojas, fosfolipīdus izkliedējot ūdenī), ir labāk panesams.
Liposomas, atrodoties asinīs, ilgu laiku paliek neskarts; aktīvās vielas izdalīšanās notiek tikai saskarē ar sēnīšu šūnām, nonākot sēnīšu infekcijas skartajos audos, savukārt liposomas nodrošina zāļu integritāti attiecībā pret normāliem audiem.
Atšķirībā no parastā amfotericīna B, liposomālais amfotericīns B rada augstākas koncentrācijas asinīs nekā parastais amfotericīns B, praktiski neiekļūst nieru audos (mazāk nefrotoksisks), tam ir izteiktākas kumulatīvās īpašības, pusperiods vidēji 4-6 dienas, ar Long. -termiņa lietošana var palielināties līdz 49 dienām. Blakusparādības (anēmija, drudzis, drebuļi, hipotensija), salīdzinot ar standarta zālēm, rodas retāk.
Indikācijas liposomālā amfotericīna B lietošanai ir smagas sistēmiskas mikozes formas pacientiem ar nieru mazspēju, ar standarta zāļu neefektivitāti, ar to nefrotoksicitāti vai smagām reakcijām uz intravenozu infūziju, ko nevar kontrolēt ar premedikāciju.
Azoli (imidazola un triazola atvasinājumi) ir lielākā sintētisko pretsēnīšu līdzekļu grupa.
Šajā grupā ietilpst:
- azoli priekš sistēmiska lietošana- ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols;
- azoli lokālai lietošanai - bifonazols, izokonazols, klotrimazols, mikonazols, oksikonazols, ekonazols, ketokonazols.
Pirmais no piedāvātajiem azoliem sistēmiska darbība(ketokonazols) no klīniskās prakses pašlaik tiek aizstāti ar triazoliem – itrakonazolu un flukonazolu. Ketokonazols ir praktiski zaudējis savu nozīmi augstās toksicitātes (hepatotoksicitātes) dēļ un tiek lietots galvenokārt lokāli.
Visiem azoliem ir vienāds darbības mehānisms. Azolu, tāpat kā poliēna antibiotiku, pretsēnīšu iedarbība ir saistīta ar sēnīšu šūnu membrānas integritātes pārkāpumu, taču darbības mehānisms ir atšķirīgs: azoli izjauc sēnīšu šūnu membrānas galvenās strukturālās sastāvdaļas ergosterola sintēzi. Ietekme ir saistīta ar citohroma P450 atkarīgo enzīmu inhibīciju, t.sk. 14-alfa-demetilāze (sterol-14-demetilāze), kas katalizē lanosterīna pārvēršanas reakciju ergosterīnā, kas izraisa ergosterola sintēzes traucējumus sēnīšu šūnu membrānā.
Azoliem ir plašs pretsēnīšu iedarbības spektrs, un tiem galvenokārt ir fungistatiska iedarbība. Azoli sistēmiskai lietošanai ir aktīvi pret lielāko daļu virspusējo un invazīvo mikožu patogēnu, tostarp Candida spp. (ieskaitot Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Parasti Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. ir nedaudz jutīgas vai izturīgas pret azoliem. un zigomicīti (Zygomycetes klase). Azoli neietekmē baktērijas un vienšūņus (izņemot Leishmania major).
Vorikonazolam un itrakonazolam ir visplašākais darbības spektrs starp perorāliem pretsēnīšu līdzekļiem. Abi atšķiras no citiem azoliem ar aktivitāti pret pelējuma sēnītes Aspergillus spp. Vorikonazols atšķiras no itrakonazola ar augstu aktivitāti pret Candida krusei un Candida grabrata, kā arī ar lielāku efektivitāti pret Fusarium spp. un Pseudallescheria boydii.
Lokāli lietoti azoli ir aktīvi galvenokārt pret Candida spp., dermatomicītiem (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) un Malassezia furfur (sin. Pityrosporum orbiculare). Tās iedarbojas arī uz vairākām citām sēnītēm, kas izraisa virspusējas mikozes, uz dažām grampozitīvām koku un korinebaktērijām. Klotrimazolam ir mērena iedarbība pret anaerobiem (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), augstā koncentrācijā - pret Trichomonas vaginalis.
Lietojot azolus, sēnīšu sekundārā rezistence attīstās reti. Tomēr, kad ilgstoša lietošana(piemēram, kandidāla stomatīta un ezofagīta ārstēšanā HIV inficētiem pacientiem vēlīnās stadijas) pakāpeniski attīstās rezistence pret azoliem. Ir vairāki iespējamie veidi, kā attīstīt izturību. Galvenais Candida albicans rezistences mehānisms ir saistīts ar mutāciju uzkrāšanos ERG11 gēnā, kas kodē sterīna 14-demetilāzi. Rezultātā citohroma gēns pārstāj saistīties ar azoliem, bet paliek pieejams dabiskajam substrātam – lanosterolam. Attīstās krusteniskā rezistence pret visiem azoliem. Turklāt Candida albicans un Candida grabrata rezistence var būt saistīta ar zāļu izņemšanu no šūnas, izmantojot nesējus, t.sk. Atkarīgs no ATP. Ir iespējams arī uzlabot sterīna 14-demetilāzes sintēzi.
Preparāti lokālai lietošanai, ja tie ir izveidoti lielā koncentrācijā darbības vietā, var iedarboties fungicīdā veidā pret dažām sēnītēm.
Azolu farmakokinētika. Azoli sistēmiskai lietošanai (ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols) labi uzsūcas, ja tos lieto iekšķīgi. Ketokonazola un itrakonazola biopieejamība var ievērojami atšķirties atkarībā no kuņģa skābuma līmeņa un uzņemtās barības, savukārt flukonazola uzsūkšanās nav atkarīga ne no kuņģa pH, ne no uztura. Triazoli tiek metabolizēti lēnāk nekā imidazoli.
Flukonazolu un vorikonazolu lieto iekšķīgi un intravenozi, ketokonazolu un itrakonazolu lieto tikai iekšķīgi. Atšķirībā no citiem sistēmiskiem azoliem vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra - 2 reizes palielinot devu, AUC palielinās 4 reizes.
Flukonazols, ketokonazols, itrakonazols un vorikonazols izplatās lielākajā daļā ķermeņa audu, orgānu un bioloģisko šķidrumu, radot tajos augstu koncentrāciju. Itrakonazols var uzkrāties ādā un nagu plāksnēs, kur tā koncentrācija vairākas reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā. Itrakonazols praktiski neiekļūst siekalās, intraokulārajā un cerebrospinālajā šķidrumā. Ketokonazols slikti šķērso BBB un tiek konstatēts cerebrospinālajā šķidrumā tikai nelielos daudzumos. Flukonazols labi iziet cauri BBB (tā līmenis cerebrospinālajā šķidrumā var sasniegt 50–90% no līmeņa plazmā) un asins-oftalmoloģisko barjeru.
Sistēmiskie azoli atšķiras pēc pusperioda ilguma: ketokonazola T1/2 ir aptuveni 8 stundas, itrakonazolam un flukonazolam ir aptuveni 30 stundas (20–50 stundas). Visi sistēmiskie azoli (izņemot flukonazolu) tiek metabolizēti aknās un izdalās galvenokārt caur kuņģa-zarnu traktu. Flukonazols atšķiras no citiem pretsēnīšu līdzekļiem ar to, ka tas tiek izvadīts caur nierēm (galvenokārt nemainītā veidā - 80–90%).
Azoli lokālai lietošanai (klotrimazols, mikonazols u.c.) slikti uzsūcas, lietojot iekšķīgi, un tāpēc tos lieto vietējā ārstēšana. Šīs zāles rada augstu koncentrāciju epidermā un apakšējos ādas slāņos, kas pārsniedz galveno patogēno sēņu MIC. Visilgākais pusperiods no ādas novērots bifonazolam (19–32 stundas). Sistēmiskā uzsūkšanās caur ādu ir minimāla. Piemēram, lokāli lietojot bifonazolu, veselā ādā uzsūcas 0,6–0,8%, bet iekaisušajā – 2–4%. Plkst vaginālai lietošanai Klotrimazola uzsūkšanās ir 3–10%.
Vispārpieņemtas indikācijas sistēmisko azolu lietošanai: ādas kandidoze, tai skaitā intertriginous kandidoze (rauga autiņbiksīšu izsitumi ādas krokās un cirkšņa zonā); onihomikoze, kandidoze paronīhija; keratomikoze ( pityriasis versicolor, trihosporoze); dermatofitoze, tai skaitā gludas sejas, stumbra un galvas ādas virspusēja trihofitoze, infiltratīvā-strutojošā trihofitoze, cirkšņa un pēdu epidermofitoze, mikrosporija; zemādas mikozes (sporotrihoze, hromomikoze); pseidoallešerioze; vulvovaginālā kandidoze, kolpīts un balanopostīts; mutes dobuma, rīkles, barības vada un zarnu gļotādu kandidoze; sistēmiska (ģeneralizēta) kandidoze, t.sk. kandidēmija, diseminēta, viscerālā kandidoze (kandidāls miokardīts, endokardīts, bronhīts, pneimonija, peritonīts, kandidoze urīnceļu); dziļas endēmiskas mikozes, tostarp kokcidioidomikoze, parakokcidioidomikoze, histoplazmoze un blastomikoze; kriptokokoze (āda, plaušas un citi orgāni), kriptokoku meningīts; sēnīšu infekciju profilakse pacientiem ar pazeminātu imunitāti, transplantētiem orgāniem un ļaundabīgiem audzējiem.
Indikācijas azolu lietošanai vietējā darbība: ādas kandidoze, kandidoze paronīhija; dermatofitoze (sportista pēdas un gludas ādas, roku un pēdu trihofitoze, mikrosporija, favuss, onihomikoze); pityriasis (daudzkrāsains) ķērpis; eritrasma; seborejas dermatīts; mutes dobuma un rīkles kandidoze; kandidozes vulvīts, vulvovaginīts, balanīts; trichomoniāze.
Sistēmisko azolu blakusparādības ir šādas:
- kuņģa-zarnu trakta traucējumi, t.sk. sāpes vēderā, apetītes zudums, slikta dūša, vemšana, caureja vai aizcietējums, paaugstināta aknu transamināžu aktivitāte, holestātiska dzelte;
- no sāniem nervu sistēma un maņu orgāni, t.sk. galvassāpes, reibonis, miegainība, parestēzija, trīce, krampji, redzes traucējumi;
hematoloģiskas reakcijas - trombocitopēnija, agranulocitoze;
alerģiskas reakcijas - izsitumi uz ādas, nieze, eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms.
Lietojot azolus ārīgi, 5% gadījumu parādās izsitumi, nieze, dedzināšana, hiperēmija, ādas lobīšanās un reti kontaktdermatīts.
Intravagināli lietojot azolus: nieze, dedzināšana, hiperēmija un gļotādas pietūkums, izdalījumi no maksts, pastiprināta urinēšana, sāpes dzimumakta laikā, dedzinoša sajūta seksuālā partnera dzimumloceklī.
Azolu mijiedarbība. Tā kā azoli inhibē citohroma P450 sistēmas oksidatīvos enzīmus (ketokonazols > itrakonazols > flukonazols), šīs zāles var izmainīt citu zāļu metabolismu un endogēno savienojumu (steroīdu, hormonu, prostaglandīnu, lipīdu u.c.) sintēzi.
Alilamīni ir sintētiskas narkotikas. Tiem galvenokārt ir fungicīda iedarbība. Atšķirībā no azoliem, tie bloķē vairāk agrīnās stadijas ergosterola sintēze. Darbības mehānisms ir saistīts ar enzīma skvalēna epoksidāzes inhibīciju, kas kopā ar skvalēna ciklāzi katalizē skvalēna pārvēršanos par lanosterolu. Tas noved pie ergosterola deficīta un skvalēna intracelulāras uzkrāšanās, kas izraisa sēnītes nāvi. Alilamīniem ir plaša spektra aktivitāte tomēr klīniskā nozīme ir tikai to ietekme uz dermatomikozes izraisītājiem, un tāpēc galvenās indikācijas alilamīnu lietošanai ir dermatomikoze. Terbinafīnu lieto lokāli un iekšķīgi, naftifīnu - tikai lokāli.
Ehinokandīni. Kaspofungīns ir zāles no jauna grupa pretsēnīšu līdzekļi - ehinokandīni. Šīs grupas vielu izpēte sākās aptuveni pirms 20 gadiem. Pašlaik kaspofungīns, mikafungīns un anidulafungīns ir reģistrēti Krievijā. Kaspofungīns ir daļēji sintētisks lipopeptīdu savienojums, kas sintezēts no Glarea lozoyensis fermentācijas produkta. Ehinokandīnu darbības mehānisms ir saistīts ar (1,3)-β-D-glikāna, kas ir sēnīšu šūnu sienas neatņemama sastāvdaļa, sintēzes bloķēšanu, kas izraisa tā veidošanās traucējumus. Kaspofungīns ir aktīvs pret Candida spp., t.sk. celmi, kas ir izturīgi pret azolu (flukonazolu, itrakonazolu), amfotericīnu B vai flucitozīnu, kuriem ir atšķirīgs darbības mehānisms. Tas ir aktīvs pret dažādām Aspergillus ģints patogēnām sēnēm, kā arī pret Pneumocystis carinii veģetatīvām formām. Echinocandida rezistence rodas no mutācijām FKS1 gēnā, kas kodē lielo (1,3)-β-D-glikāna sintāzes apakšvienību.
Kaspofungīnu lieto tikai parenterāli, jo Iekšķīgi lietojot, biopieejamība nav lielāka par 1%.
Kaspofungīns tiek parakstīts empīriskai terapijai pacientiem ar febrilu neitropēniju ar aizdomām par sēnīšu infekciju, ar mutes un rīkles un barības vada kandidozi, invazīvu kandidozi (ieskaitot kandidēmiju), invazīvu aspergilozi ar cita veida terapijas neefektivitāti vai nepanesību (amfotericīns B, lipidamfotericīns B). nesēji un/vai itrakonazols).
Tā kā (1,3)-β-D-glikāns zīdītāju šūnās nav sastopams, kaspofungīns iedarbojas tikai uz sēnītēm, tāpēc tas ir labi panesams un nav liels skaits blakusparādības (parasti nav nepieciešama terapijas pārtraukšana), t.sk. drudzis, galvassāpes, sāpes vēderā, vemšana. Ir ziņots par alerģiskām reakcijām (izsitumiem, sejas pietūkumu, niezi, karstuma sajūtu, bronhu spazmām) un anafilaksi, kas rodas kaspofungīna lietošanas laikā.
Citu grupu PM. Citu grupu pretsēnīšu līdzekļi ietver līdzekļus sistēmiskai (grizeofulvīns, flucitozīns) un vietējai lietošanai (amorolfīns, ciklopirokss).
Griseofulvīns ir viens no pirmajiem dabiskas izcelsmes pretsēnīšu līdzekļiem – antibiotika, ko ražo pelējums Penicillium nigricans (griseofulvum). Griseofulvīnam ir šaurs darbības spektrs - tas ir efektīvs tikai pret dermatomicītiem. Lieto iekšēji ārstēšanai smagas formas dermatomikoze, ko ir grūti ārstēt ar ārējiem pretsēnīšu līdzekļiem.
Amorolfīns ir sintētisks plaša spektra pretsēnīšu līdzeklis vietējai lietošanai(nagu lakas veidā).
Ciklopirokss ir sintētiskas zāles vietējai lietošanai.
Flucitozīns ir fluorēts pirimidīns, tā darbības mehānisms atšķiras no citiem pretsēnīšu līdzekļiem. Lieto intravenozi sistēmisku infekciju ārstēšanai, t.sk. ģeneralizēta kandidoze, kriptokokoze, hromoblastoze, aspergiloze (tikai kombinācijā ar amfotericīnu B).
Pretsēnīšu zāļu izvēle ir balstīta uz klīniskā aina un rezultātus laboratorijas metodes sēnīšu pētījumi. Daudzi autori šajos pētījumos ir iekļāvuši:
1. Krēpu, eksudāta, asiņu, mēles skrāpējumu, mandeļu, mikrobiopsijas paraugu u.c. dabisko preparātu mikroskopija.
2. Krāsaino preparātu (biosubstrātu) mikroskopija. Šajā gadījumā ir svarīgi noteikt ne tikai sēnīšu šūnas, bet arī to veģetatīvās formas - topošās šūnas, micēliju, pseidomicēliju.
3. Kultūrmikroskopiskā izmeklēšana ar materiāla inokulāciju uz barības vielu barotnēm, lai noteiktu izraisītājsēnītes veidu un celmu.
4. Citoloģiskā izmeklēšana biosubstrāti.
5. Biopsijas paraugu histoloģiskā izmeklēšana (procesa invazivitātes novērtējums).
6. Imunoloģiskās diagnostikas metodes izmanto, lai identificētu antivielas pret sēnītēm, kā arī sensibilizāciju un paaugstinātu jutību pret tām.
7. Candida sēņu metabolītu marķieru noteikšana, izmantojot azohromatogrāfisko monitoringu. Galvenais metabolīta marķieris ir D-arabinitols (fona koncentrācija asinīs svārstās no 0 līdz 1 μg/ml, cerebrospinālajā šķidrumā - 2–5 μg/ml). Citi Candida ģints sēņu šūnu sienas marķieri-komponenti ir mannoze (parasti bērnu asins serumā - līdz 20-30 μg/ml) un mannīts (parasti - līdz 12-20 μg/ml).
8. Candida specifisko antigēnu noteikšana (izmantojot lateksa aglutinācijas metodi un mannāna noteikšanai izmantojot enzīmu imūntestu) ir raksturīga pacientiem ar ģeneralizētu un viscerālu kandidozes formu un reti sastopama virspusējās formās.
Attiecībā uz dziļām mikozēm izmantojiet uzskaitītās metodes laboratorijas diagnostika Obligāti.
Pretsēnīšu zāļu koncentrācija asinīs tiek noteikta tikai ietvaros zinātniskie pētījumi. Izņēmums ir flucitozīns – tā blakusparādības ir atkarīgas no devas un kad nieru mazspēja koncentrācija asinīs ātri sasniedz toksisku līmeni. Azolu un amfotericīna B efektivitāte un nelabvēlīgā ietekme nav tieši saistīta ar to koncentrāciju serumā.
Pašlaik tiek izstrādāti pretsēnīšu līdzekļi, kas ir jau zināmu pretsēnīšu līdzekļu grupu pārstāvji, kā arī tie, kas pieder pie jaunām savienojumu klasēm: korinekandīns, fuzakandīns, sordarīni, cispentacīns, azoksibacilīns.

NOU MO "Tiraspoles starpreģionālā universitāte"

Farmācijas fakultāte

Kursa darbs

Pretsēnīšu zāles

Tiraspole 2011

ievads

Pretsēnīšu līdzekļu vispārīgās īpašības

1 Pretsēnīšu līdzekļu atklāšanas vēsture

2 Klasifikācija un vispārīgās īpašības mikozes

3 Pretsēnīšu līdzekļu klasifikācija

4 Dažu pretsēnīšu zāļu darbības mehānisms

Dažu pretsēnīšu zāļu analīzes metodes

1 Grizeofulvīns

2 Klotrimazols

3 Borskābe (acidum boricum)

4 Jods (jods) un spirta joda šķīdums 5% (solutio iodi spirituosa)

Secinājums

Bibliogrāfija

Ievads

Pēdējās desmitgadēs ir ievērojami palielinājies sēnīšu slimību skaits. Tas ir saistīts ar daudziem faktoriem un jo īpaši ar plaša spektra antibiotiku, imūnsupresantu un citu zāļu grupu plašo izmantošanu medicīnas praksē.

Sakarā ar sēnīšu slimību (gan virspusējo, gan smagu viscerālo mikozi, kas saistītas ar HIV infekciju, onkohematoloģiskām slimībām) pieauguma tendenci, patogēnu rezistences veidošanos pret esošajām zālēm, to sēņu sugu identificēšanu, kuras iepriekš tika uzskatītas par nepatogēnām (šobrīd potenciālas). mikozes izraisītāji Tiek uzskatīts par aptuveni 400 sēņu sugām), pieaugusi nepieciešamība pēc efektīviem pretsēnīšu līdzekļiem.

Pretsēnīšu līdzekļi (pretsēnīšu līdzekļi) ir zāles, kurām ir fungicīds vai fungistatisks efekts un ko lieto mikozes profilaksei un ārstēšanai.

Sēnīšu slimību ārstēšanai tiek izmantotas vairākas zāles, kas atšķiras pēc izcelsmes (dabiskas vai sintētiskas), darbības spektra un mehānisma, pretsēnīšu iedarbības (fungicīds vai fungistatisks), lietošanas indikācijām (lokālas vai sistēmiskas infekcijas), ievadīšanas metodes (iekšķīgi). , parenterāli, ārēji).

Lielākā daļa sēņu ir izturīgas pret antibakteriālas zāles. Tikai dažiem ķīmiskiem savienojumiem ir inhibējoša iedarbība uz cilvēkiem patogēnām sēnēm, un lielākā daļa no tām ir ļoti toksiskas. Nepieciešamība pēc iedarbīgām pretsēnīšu zālēm ir kļuvusi īpaši aktuāla sakarā ar strauju lokālo un izplatīto mikožu skaita pieaugumu pacientiem ar imūndeficītu.

Darba mērķis:Pamatojoties uz dažādu informācijas avotu izpēti, apkopot un apkopot datus par mūsdienās medicīnas praksē lietotajām pretsēnīšu zālēm, to klasifikāciju un ietekmi uz cilvēka organismu; farmakokinētika, farmakodinamika, metabolisms, analīzes metodes.

Uzdevumi:

Izpētīt pretsēnīšu zāļu darbību, klasifikāciju un darbības mehānismu;

Detalizēti izpētiet dažu pretsēnīšu zāļu analīzes metodes.

1. Pretsēnīšu līdzekļu vispārīgās īpašības

.1 Pretsēnīšu līdzekļu atklāšanas vēsture

Sēnīšu slimības ir zināmas ļoti ilgu laiku, kopš seniem laikiem. Taču dermatomikozes un kandidozes izraisītāji tika identificēti tikai 19. gadsimta vidū, līdz 20. gadsimta sākumam. Ir aprakstīti daudzu iekšējo orgānu mikozes izraisītāji. Pirms antimikotisko līdzekļu parādīšanās medicīnas praksē mikozes ārstēšanai tika izmantoti antiseptiķi un kālija jodīds.

1954. gadā pretsēnīšu darbība tika atklāta augā, kas pazīstams kopš 40. gadu beigām. XX gadsimts poliēna antibiotika nistatīns, un tāpēc nistatīns ir kļuvis plaši izmantots kandidozes ārstēšanai. Antibiotika grizeofulvīns izrādījās ļoti efektīvs pretsēnīšu līdzeklis. Griseofulvīns pirmo reizi tika izolēts 1939. gadā un tika izmantots augu sēnīšu slimībām, tas tika ieviests medicīnas praksē 1958. gadā un vēsturiski bija pirmais specifiskais pretsēnīšu līdzeklis cilvēku dermatomikozes ārstēšanai. Dziļo (viscerālo) mikožu ārstēšanai viņi sāka lietot citu poliēna antibiotiku - amfotericīnu B (attīrītā veidā iegūts 1956. gadā).

Lielākie sasniegumi pretsēnīšu līdzekļu izveidē aizsākās 70. gados. XX gadsimts, kad tika sintezēti un praksē ieviesti imidazola atvasinājumi - otrās paaudzes pretsēnīšu līdzekļi - klotrimazols (1969), mikonazols, ketokonazols (1978) u.c. Trešās paaudzes pretsēnīšu līdzekļi ietver triazola atvasinājumus (itrakonazols - sintezēts 1980. gadā, sintezēts 1980. gadā flukonazols . ), kuru aktīva lietošana sākās 90. gados, un alilamīnus (terbinafīnu, naftifīnu).

IV paaudzes pretsēnīšu līdzekļi - jaunas zāles, kas jau reģistrētas Krievijā vai klīnisko pētījumu stadijā - poliēna antibiotiku liposomu formas (amfotericīns B un nistatīns), triazola atvasinājumi (vorikonazols - radīts 1995. gadā, posakonazols - Krievijā reģistrēts 2007. gada beigās ). , ravukonazols - nav reģistrēts Krievijā) un ehinokandīni (kaspofungīns).

.2 Mikozes klasifikācija un vispārīgās īpašības

Atkarībā no bojājumu lokalizācijas mikozes iedala četrās grupās:

Pretsēnīšu antibiotikas

Poliēni

Tetraenes:natamicīns.

Heptāni:amfotericīns B, nistatīns, levorīns, mikoheptīns, trihomicīns.

Nepoliēna antibiotikas

·Grīšāns:grizeofulvīns.

Azoli

· Imidazoli

1. paaudze:klotrimazols, mikonazols, izokonazols, bifonazols, amikazols.

- 2. paaudze:ekonazols, tiokonazols, butokonazols, fentikonazols.

- 3. paaudze:ketokonazols, oksikonazols, sulkonazols.

Triazoli:itrakonazols, flukonazols, vorikonazols, terkonazols, fluorkonazols.

Alilamīni:naftifīns, terbinafīns, butenafīns.

Pirimidīni:flucitozīns, ciklopirokss.

Joda preparāti:jods, kālija jodīds, povidons-jods.

Anilīna krāsvielas:briljantzaļš, genciānas violets, metilēnzils, fukorcīns.

Morfolini:amorolfīns.

Arēnas

Halogenētie fenoli:galaprogīns, nitrofenols.

Tiokarbonāti:tolnaftāts, tolciklāts.

Glikāna sintēzes inhibitori:kaspofungīns, mikofungīns, anidulafungīns.

Undecilēnskābes atvasinājumi:undecilēnskābe, vara undecilāts, cinka undecilāts.

Karbonskābes:okticils.

Borskābes atvasinājumi:borskābe, nātrija tetraborāts.

Narkotikas augu izcelsme: anmarīns.

Pretsēnīšu līdzekļi atšķiras ar šādiem parametriem:

Pēc pretsēnīšu zāļu izcelsmes:dabīgs vai sintētisks;

Atbilstoši darbības spektram un mehānismam;

- Saskaņā ar pretsēnīšu iedarbību:fungicīds un fungistatisks;

Saskaņā ar lietošanas indikācijām:lokālu vai sistēmisku sēnīšu slimību ārstēšanai;

Pēc ievadīšanas metodes:iekšķīgai lietošanai, par parenterāla ievadīšana, ārējai lietošanai.

Klīniskajā praksē pretsēnīšu līdzekļus iedala 3 galvenajās grupās:

1. Zāles dziļu (sistēmisku) mikozes ārstēšanai.

Preparāti epidermofitozes un trihofitozes ārstēšanai.

Preparāti kandidozes ārstēšanai.

1.4. Dažu pretsēnīšu zāļu darbības mehānisms

GRISEOFULVIN

Griseofulvīns ir viens no agrīnajiem dabiskajiem pretsēnīšu līdzekļiem ar šauru darbības spektru. To ražo Penicillium ģints sēne. To lieto tikai dermatomikozei, ko izraisa dermatomicītu sēnītes.

Darbības mehānisms.Tam ir fungistatiska iedarbība, ko izraisa sēnīšu šūnu mitotiskās aktivitātes kavēšana metafāzē un DNS sintēzes traucējumi. Selektīvi uzkrājoties ādas, matu, naglu “prokeratīna” šūnās, grizeofulvīns nodrošina jaunizveidotajam keratīna rezistenci pret. sēnīšu infekcija. Izārstēšana nāk pēc tam pilnīga nomaiņa inficēts keratīns, tāpēc klīniskais efekts attīstās lēni.

Darbības diapazons.Aktīvs tikai pret dermatomicītiem (Trichophyton, Microsporum spp. un Epidermophyton spp.).

Farmakokinētika<#"justify">KLOTRIMAZOLS

Darbības mehānisms. Tas sastāv no nukleīnskābju, olbaltumvielu un ergosterola sintēzes bloķēšanas sēnīšu šūnās, izraisot bojājumus šūnu membrānu un sēnīšu šūnu nāve.

Farmakodinamika.Klotrimazols pieder plaša spektra pretsēnīšu līdzekļu grupai. Aktīvā viela medikaments - imidazola atvasinājums klotrimazols iedarbojas uz dermatofītiem (Epidermophyton floccosum, Microspporum spp., Trichophyton spp.), raugiem un pelējuma sēnītēm (Candida spp., Torulopsis spp., Rhodotorula spp., Cryptococcus Appppo ella spp .), dimorfās sēnes (Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum) un Nocardia ģints aktinomicītus.

Lietošanas indikācijas.Mutes dobuma gļotādu infekcijas, ko izraisa rauga sēnītes; pēdu, nagu (onihomikoze), plaukstu mikozes; galvas, rumpja dermatomikoze, cirkšņa zonas, trichophytosis; pityriasis versicolor un eritrasma.

Kontrindikācijas.Paaugstināta jutība pret klotrimazolu un/vai citām zāļu sastāvdaļām. Nelietot acu zonā.

Blakusefekts.Retos gadījumos var rasties vietēja alerģiska reakcija, dedzināšana, nieze vai neliels kairinājums zāļu lietošanas vietā. Ļoti reti ģeneralizēta eritēma, izsitumi, pietūkums, nātrene, epidermas lobīšanās.

Mijiedarbība ar citām zālēm.Klotrimazols var kavēt citu lokālu pretsēnīšu līdzekļu darbību. Propilēteris β -hidroksibenzoskābe lielā koncentrācijā uzlabo pretsēnīšu iedarbība klotrimazols. Deksametazons iekšā lielas devas kavē klotrimazola pretsēnīšu iedarbību.

BORSKĀBE (ACIDUM BORICUM)

Farmakokinētika.Borskābe labi iekļūst caur ādu un gļotādām, īpaši bērniem agrīnā vecumā, var uzkrāties audos, lēnām izdalās no organisma – aptuveni 50% izdalās ar urīnu 12 stundu laikā, pārējais izdalās 5-7 dienu laikā. Atkārtoti lietojot, tas uzkrājas.

Vieta terapijā.No galvas utīm var izmantot borskābi ziedes veidā. 3% šķīdumu lieto losjoniem pret raudošu ekzēmu, dermatītu, 0,5-3% spirta šķīdumus lieto piodermijas, ekzēmas un autiņbiksīšu izsitumu skarto zonu ārstēšanai. 10% šķīdumu glicerīnā lieto autiņbiksīšu izsitumiem un kolpītam. Borskābe ir daļa no vairākām kombinētajām zālēm.

Tolerance, blakusparādības.Lietojot borskābi, īpaši pārdozēšanas, ilgstošas ​​lietošanas un nieru darbības traucējumu gadījumā, var rasties akūtas un hroniskas toksiskas reakcijas (slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi uz ādas, epitēlija lobīšanās, galvassāpes, apjukums, krampji, oligūrija un retos gadījumos). gadījumi, šoka stāvoklis).

Kontrindikācijas.Borskābes lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, barojošām mātēm piena dziedzeru ārstēšanai, bērniem (īpaši jaundzimušajiem), grūtniecēm un personām ar individuālu nepanesību, kā arī lielu ādas laukumu bojājumu gadījumos. Tā kā borskābe labi uzsūcas, nonākot saskarē ar gļotādām, nav ieteicams ar to skalot dobumus.

JODA ŠĶĪDUMS 5% ALKOHOLA (SOLUTIO IODI SPIRITUOSA)

Darbības mehānisms.Joda preparātiem ir fungicīda iedarbība uz daudzām sēnēm, taču to galvenā klīniskā nozīme ir aktivitāte pret Sporotrix schenckii. Turklāt tiem ir plašs klāsts pretmikrobu darbība pret grampozitīviem kokiem un gramnegatīvām baktērijām, vīrusiem un vienšūņiem. Joda joni spēj oksidēt fosfolipīdus sēnīšu šūnu sieniņās, izraisot sēnīšu parādīšanos. šūnu membrānu spraugas, kā rezultātā tiek izjaukts transmembrānas jonu potenciāls. Sēnīšu šūna iet bojā K+ jonu izdalīšanās un Na+ jonu iekļūšanas ar ūdeni dēļ. Elementārais jods saistās ar šūnu proteīnu aminogrupām un veido jodamīnus, izraisot olbaltumvielu koagulāciju un šūnu nāvi.

Farmakokinētika.Joda spirta šķīdumu lieto ārēji. Saskaroties ar ādu vai gļotādām, 30% pārvēršas jodīdos, pārējais par aktīvo jodu. Uzklājot uz lielām virsmām, tas uzsūcas ievērojamā daudzumā.

Vieta terapijā.Joda spirta šķīdumu lieto dermatoveneroloģijā sēnīšu un vīrusu infekcijasāda, trichomoniāze.

Kontrindikācijas.Lietojot ārēji, jods var izraisīt ķīmiskais apdegumsāda vai gļotādas, jodisma simptomi ( pinnes, nātrene, angioneirotiskā tūska, konjunktivīts, asarošana, siekalošanās, stomatīts, rinīts, laringīts, bronhīts).

Joda preparāti ir kontrindicēti individuālas nepanesības, nātrenes, furunkulozes, aknes, Dīringa herpetiformā dermatīta, hipertireozes, adenomas un citu audzēju gadījumā. vairogdziedzeris, nopietnas slimības nieres, nieru mazspēja, grūtniecība, barošana ar krūti, jaundzimušo periodā.

Mijiedarbība.Jods ir ķīmiski nesaderīgs ar ēteriskās eļļas, amonjaka šķīdumi, dzīvsudraba preparāti, oksidētāji. Plkst vienlaicīga lietošana 2 vai vairāk joda preparātu risks blakus efekti palielinās.

2. Atsevišķu pretsēnīšu zāļu analīzes metodes

.1 Grizeofulvīns

Nomenklatūras nosaukums.7-hlor-2,4,6-trimetoksi-6 ,-metilgrīzens-2 ,-dions-3,4"

Apraksts.Balts vai balts ar krēmīgu nokrāsu, smalks kristālisks pulveris ar vāju specifiska smarža. T. pl. 218-224°C. Īpatnējā rotācija no +355 līdz +366° (1% šķīdums dimetilformamīdā).

Šķīdība.Griseofulvīns praktiski nešķīst ūdenī un ēterī, nedaudz šķīst etanolā, acetonā, butilacetātā un viegli šķīst dimetilformamīdā.

Sintēze.Griseofulvīns ir ražota antibiotika dažādi veidi veidnes, jo īpaši Penicillium nigricans griseofutvum.Biosintēzes laikā tas uzkrājas micēlijā un fermentatīvā šķīdumā, no kurienes to ekstrahē ar hloroformu. Ekstraktu iztvaicē, atlikumu ekstrahē ar karstu benzolu un pārkristalizē no etanola.

Grizeofulvīna ķīmiskās struktūras pamatā ir heterocikliskā grizāna sistēma, kurā ietilpst 2,3-dihidrobenzofurāns un ar to kondensēts cikloheksāns (2. pozīcijā):

Autentiskums.Tiek izmantota IR spektroskopija, UV spektrofotometrija, kā arī TLC un HPLC metodes. Salīdziniet testējamo vielu un diskos ņemto standarta paraugu IR spektrus -ar kālija bromīdu 3300-680 cm platībā -1. Tiem pilnībā jāsakrīt. Grizeofulvīna UV absorbcijas spektri 230-300 nm apgabalā tiek salīdzināti ar tiem pašiem standarta paraugiem. Tā šķīdumiem etanolā jābūt ar absorbcijas maksimumiem pie 231 un 291 nm.

Krāsu reakcijas tiek izmantotas autentiskuma pārbaudei. Grizeofulvīna šķīdums koncentrētā sērskābē kālija dihromāta ietekmē iegūst tumši sarkanu krāsu. Grizeofulvīna autentiskumu nosaka arī tā 1% šķīduma acetonā zilgani ceriņi mirdzums, kas uzklāts uz filtrpapīra, kas parādās, apstarojot ar dzīvsudraba-kvarca lampu. Kad grizeofulvīna spirta šķīdumu ar 0,2 g nātrija bisulfīta un 2 ml nātrija hidroksīda šķīduma karsē līdz vārīšanās temperatūrai, parādās citrondzeltena krāsa. Tas pats šķīdums pēc koncentrētas sālsskābes un magnija pulvera pievienošanas iegūst dzeltenu krāsu, pārvēršoties dzeltenbrūnā krāsā. Krāsaino savienojumu ekstrahē ar amilspirtu.

Izmantojot HPLC metodi uz hromatogrāfa ar UV detektoru, nosaka specifisku piemaisījumu klātbūtni grizeofulvīnā ar relatīvajiem aiztures laikiem 0,56-0,57; 0,87-0,88 un 1,09-1,10. Kustīgā fāze sastāv no ūdens, acetonitrila un ledus etiķskābe(49:45:1). Noteikts pie viļņa garuma 291 nm. Kopējais piemaisījumu saturs nedrīkst pārsniegt 2%. Pārbaudot grizeofulvīna pulvera tīrību, ir nepieciešama mikroskopiskā kontrole, izmantojot acs mikrometru, jo tā aktivitāte palielinās, palielinoties dispersijas pakāpei, un sasniedz optimālo vērtību, ja kristāla izmērs nepārsniedz 4 mikronus.

kvantitatīvā noteikšana. Var veikt ar HPLC. Nosakot grizeofulvīnu, izmanto kustīgās fāzes ūdens-acetonitrila-tetrahidrofurānu (60:35:5). Noteikts pie viļņa garuma 254 nm, salīdzinot ar grizeofulvīna standarta šķīdumu metanolā.

Grizeofulvīna saturu var noteikt spektrofotometriski pie viļņa garuma 291 nm, kā šķīdinātāju izmantojot bezūdens etanolu. Zināma fotokolorimetriskā metode ir balstīta uz krāsu reakcijas izmantošanu ar stabilizētu diazonija sāli no 4-amino-2",5"-dimetoksibenzanilīda.

.2 Klotrimazols

Nomenklatūras nosaukums.Difenil-(2-hlorfenil)-imidazolilmetāns

Apraksts.Balts vai dzeltenīgs kristālisks pulveris. T. pl. 141-145°С

Šķīdība.Praktiski nešķīst ūdenī, labi šķīst etanolā, hloroformā un polietilēnglikolā.

Autentiskums:

IR absorbcijas spektra reģistrēšana.

UV absorbcijas spektra reģistrēšana.

Lai pārbaudītu kloritmazolu, izmantojiet Ķīmiskās īpašības, pamatojoties uz terciārā slāpekļa atoma un hlora atomu klātbūtni to molekulās.

TLC metode, Rf vērtības nosaka izvēlētās šķīdinātāju sistēmās un salīdzina ar to pašu ārstniecisko vielu standarta paraugiem.

Kvantitatīvs:

titrēšanas metode bez ūdens. Titrē 0,1 M perhlorskābes šķīdums (kristāliski violets indikators).

HPLC metode kustīgajā fāzē ar metanolu aizvietotā kālija fosfātā (3:1). Testosterona propionāts, kas noteikts pie viļņa garuma 254 nm, tiek izmantots kā iekšējais standarts.

.3 Borskābe (acidum boricum)

pretsēnīšu zāles mikozes klotrimazols

NZWHO

Apraksts.Bezkrāsains, spīdīgs, taukains uz tausti zvīņas vai smalks kristālisks pulveris bez smaržas.

Kvīts.Medicīniskiem nolūkiem borskābi iegūst no boraksa, apstrādājot karstu šķīdumu ar tā minerālskābi:

Autentiskums.Borskābe sublimējas ar ūdens un etanola tvaikiem. Karsējot kristālus, tie pakāpeniski zaudē ūdeni, vispirms veido (pie 100°C) metaborskābi, pēc tam stiklveida sakausētu masu (tetraborskābi), kas pēc turpmākās kalcinēšanas zaudē ūdeni, atstājot bora oksīda (III) atlikumus. :

Bora savienojumu identitāti var noteikt ar boretilētera veidošanās reakciju etanola klātbūtnē:

Ja maisījumu pēc tam uzliek uguni, tas deg ar liesmu ar zaļu malu.

Bora savienojumus identificē, izmantojot kurkuma papīru, kas, samitrinot ar borskābes (boraks) un sālsskābes šķīdumu, žāvējot kļūst sārti vai brūngani sarkans, pēc apstrādes ar amonjaka šķīdumu kļūst zaļgani melns. Ir noskaidrots, ka kurkuma sastāvā esošais acetilacetona atvasinājums ir kurkumīns(diferuloilmetāns) enola formā mijiedarbojas ar borskābi, veidojot rozocianīnu - kompleksu krāsotu estera tipa savienojumu:

Kā reaģentus borskābes pilienu noteikšanai var izmantot šķīdumu carminakoncentrētā sērskābē (purpursarkanā krāsā), šķīdumā hinalizarīnskoncentrētā sērskābē (zilā krāsā), šķīdumā alizarīna sarkanais Ckoncentrētā sērskābē (sarkanā krāsā), ūdens šķīdumā pirokatehola violetsamonjaka buferšķīduma klātbūtnē (sarkanā krāsā).

Kvinalizarīns reaģē ar borskābe koncentrētas sērskābes klātbūtnē, veidojot produktus zilā krāsā:

Tīrības testi.kalcija, dzelzs sāļi, smagie metāli, arsēns, sulfāti, kuru noteikšanu veic, izmantojot atbilstošus standartšķīdumus.

Kvantitatīvs:izmantot glicerīna borskābes šķīdumu skābās īpašības un nātrija tetraborāta ūdens šķīdumu sārmainās īpašības. Skābi tieši titrējot ar bora sārmu, veidojas nātrija metaborāts, kas ūdens šķīdumos tiek stipri hidrolizēts:

Hidrolīzes rezultātā līdz ekvivalences punktam notiek sārmaina reakcija. Tāpēc kvantitatīvai noteikšanai viņi izmanto borskābes spēju ar glicerīnu veidot spēcīgu monobāzisku diglicerīna borskābi, ko var pietiekami precīzi titrēt ar sārmu, kā indikatoru izmantojot fenolftaleīnu:

Borskābes kvantitatīvo noteikšanu veic svaigi vārīta ūdens maisījumā (bez oglekļa dioksīds) un neitralizētu (fenolftaleīnu) glicerīnu istabas temperatūrā. Kontrolēt izglītības pilnīgumu nātrija sāls diglicerīnborskābe, titrēšanas beigās pievieno papildu porciju glicerīna. Rozā krāsas saglabāšana norāda, ka ir sasniegts līdzvērtīgs punkts. Ja krāsa pazūd, vēlreiz pievienojiet glicerīnu un turpiniet titrēšanu. Glicerīna pievienošanu turpina, līdz rozā krāsa vairs nepazūd.

.4 Jods (iodum) un 5 % spirta joda šķīdums (solutio iodi spirituosa)

Apraksts.Pelēcīgi melnas plāksnes vai kristāla agregāti ar metālisku spīdumu ar raksturīgu smaržu.

Dzidrs šķidrums sarkanbrūnā krāsā ar raksturīgu smaržu.

Īpašības.Jods ir gaistošs normāla temperatūra, sildot, sublimējas, veidojot violetus tvaikus. T. pl. 113-114°C.

Šķīdība.Jods ļoti vāji šķīst ūdenī, šķīst organiskie šķīdinātāji(ēteris, hloroforms). Jodīdu ūdens šķīdumos jods izšķīst, veidojot kompleksu sāli (polijodīdu):

Kl + I2 -> UZ

Kvīts.Jodu (vārds "jodos" nozīmē purpursarkana) pirmo reizi 1811. gadā atklāja franču farmaceits Kurtuā jūras aļģu pelnos. Dabiskie joda minerāli - lautarīts un jodargirīts - ir reti sastopami. Joda rūpnieciskās ražošanas avoti ir gruntsūdeņi no naftas un gāzes atradnēm, atkritumi no Čīles nitrātu ražošanas un jūraszāles. Tā kā joda saturs dabiskie avotiļoti maz, galvenais uzdevums tā sagatavošanā ir elementa koncentrācija.

O.Yu. Magidsons un viņa kolēģi (1924-1926) izstrādāja oriģinālu tehnoloģiju joda iegūšanai no urbšanas ūdeņiem, kas satur 0,001 -0,01% joda jodīdu veidā. Process sastāvēja no vairākiem secīgiem posmiem: urbšanas ūdens attīrīšana no eļļas un naftēnskābēm, sedimentācija no mehāniskiem piemaisījumiem, jodīda jonu oksidēšana līdz brīvam jodam ar nātrija nitrītu sērskābes klātbūtnē:

Atbrīvotais jods tiek adsorbēts ar aktivēto ogli. Tas ir visvairāk svarīgs posms ražošana, jo notiek neliela joda daudzuma koncentrācija (200-300 reizes). Pēc tam jodu desorbē, izmantojot nātrija hidroksīda vai nātrija sulfīta šķīdumu:

Nākamais posms ir jodīdu oksidēšana par brīvu jodu, izmantojot dažādus oksidētājus. Visbiežāk izmantotais hlors ir:

Oksidācijas procesu var veikt ar elektrolīzi. Pēdējais posms ir joda attīrīšanas process no piemaisījumiem. Lai to izdarītu, neapstrādāts jods tiek sublimēts tērauda, ​​čuguna vai keramikas retortēs.

Ir arī citas metodes joda iegūšanai no urbšanas ūdeņiem, piemēram, oksidēšana, kam seko ekstrakcija ar orfiskajiem šķīdinātājiem (petroleju, dihloretānu).

Autentiskums.Uzstādīts, izmantojot īpašu reakciju. Tā pamatā ir zila produkta veidošanās joda un cietes pastas mijiedarbības rezultātā. Krāsa pazūd vārot un atkal parādās pēc atdzesēšanas.

Izmantojot rentgenstaru difrakcijas analīzi un citas fizikāli ķīmiskās metodes, tika noskaidrots, ka zilās cietes jodīds ir ieslēguma savienojums (klatrāti). Ciete, kas ir divu veidu polisaharīdu maisījums - α - Un β -amiloze (lineāra) un amilopektīns (sazarots), veido attiecīgi zilos klatrātus ar jodu ( λ maks. 620-680 nm) un sarkanā ( λ max 520-550 nm) krāsas. Turklāt molekula β -amiloze šajos klatrātos veido spirāli ap joda molekulu, kuras katrs gājiens satur 6 glikozes atlikumus.

Tīrības testi.Piemaisījums aktivētā ogle, ko izmanto joda adsorbcijai tā pagatavošanas laikā, var viegli noteikt, izšķīdinot pulverveida jodu ar nātrija tiosulfātu. Šajā gadījumā notiek reakcija:

Caurspīdīga šķīduma veidošanās norāda uz zāļu tīrību (mehānisko piemaisījumu neesamību).

Iegūstot jodu no pārpelnotām jūras aļģēm vai urbšanas ūdeņiem, var veidoties ļoti toksisks joda cianīda piemaisījums:

Lai identificētu šo piemaisījumu, jods tiek atkrāsots, reducējot ar sērskābes šķīdumu, un cianīda jonu nosaka, veidojot Prūsijas zilo [nātrija dzelzs (III) heksacianoferātu (II), kam ir tumši zila krāsa:

Hlorīdu piejaukumu nosaka arī pēc joda šķīduma atkrāsošanas ar sērskābi. Lai to izdarītu, jodīda jonu izgulsnē ar sudraba nitrāta šķīdumu amonjaka klātbūtnē un iegūto sudraba jodīdu (nešķīst amonjakā) filtrē. Sudraba hlorīda piemaisījums izšķīst, veidojot sudraba amonjaku un paliek filtrātā. Filtrātu paskābina ar slāpekļskābi un hlorīda piemaisījumu saturu nosaka, veidojoties sudraba hlorīdam (opalescences veidā):

Kvantitatīvā noteikšana.Jodu nosaka titrējot ar 0,1 M nātrija tiosulfāta šķīdumu indikatora - cietes šķīduma klātbūtnē. Nosvērtā joda daļa ir iepriekš izšķīdināta ūdens šķīdums kālija jodīds.

Tā kā process notiek kālija jodīda klātbūtnē, jods vispirms veido sarežģītu savienojumu, kas pēc tam reaģē ar nātrija tiosulfātu:

Līdzīgā veidā, bet bez indikatora, nosakiet joda daudzumu 5% spirta šķīdums(4,9-5,2%). Pēc tam nosaka kālija jodīda (1,9-2,1%) un etanola (vismaz 46%) saturu.

Secinājums

Saskaņā ar PVO datiem 1/5 līdz 1/3 pasaules iedzīvotāju cieš no sēnīšu patoloģijām. Pacientu skaits ar dažādas formas mikozēm nav tendence samazināties, jo sēnīšu infekcijas grūti ārstēt, kas ir saistīts gan ar efektivitātes trūkumu esošās zāles, un mikroorganismu straujā mainība, kas izraisa rezistentu formu rašanos.

Slimības, ko izraisa patogēnās sēnītes, sauc par mikozēm. Par zālēm, kas selektīvi iedarbojas uz patogēnās sēnītes un saistītās infekcijas ietver:

pretsēnīšu antibiotikas;

sintētiskas izcelsmes pretsēnīšu zāles (azolu, alilamīnu, pirimidīnu, nitrofenolu, undecilskābes un citu ķīmisko grupu atvasinājumi).

Vairuma pretsēnīšu zāļu darbības mehānisms ir saistīts ar ietekmi uz galvenajiem enzīmiem, kas ietekmē ergosterola biosintēzi, kas ir daļa no sēnīšu šūnu membrānas, taču iedarbības līmenis ir atšķirīgs.

Galvenā farmakoloģiskā iedarbība pretsēnīšu zāles ir fungicīdas, fungistatiskas un antibakteriālas. Blakusparādības var saukt par hepatotoksisku, nefrotoksisku, antiandrogēnu. Lietojot šīs zāles, var rasties kuņģa-zarnu trakta traucējumi (anoreksija, caureja, slikta dūša, vemšana), alerģiskas reakcijas, galvassāpes u.c. Lietojot sistēmiskas pretsēnīšu zāles, to spektrs blakusefekts plašāka un izpausmes pakāpe ir augstāka.

Sēnīšu infekciju ārstēšanā ir daudz neatrisinātu problēmu:

§ Zema esošo zāļu efektivitāte pret bioplēvēs atrodamajām sēnītēm;

§ Pret esošajām zālēm rezistentu celmu izplatīšana;

§ Jaunu zāļu trūkums ar fungicīdu iedarbību;

§ Zema pieejamo zāļu efektivitāte pret īpaši bīstamu dziļo mikožu patogēniem;

§ Nepietiekama ārstēšanas efektivitāte cilvēkiem ar imūndeficītu (AIDS, onkoloģija, cukura diabēts, pacienti pēc orgānu transplantācijas (t.sk. kaulu smadzenes un utt.);

§ Nepietiekama kriptokoku meningīta un pneimonijas ārstēšanas efektivitāte;

§ Zema onikohimikozes terapijas efektivitāte.

Jaunu sistēmisku pretsēnīšu zāļu izstrāde un radīšana seko gan esošo pretsēnīšu līdzekļu uzlabošanas, gan jaunu zāļu radīšanai. Šobrīd tiek izstrādāti jauni sistēmiski pretsēnīšu līdzekļi, triazola atvasinājumi - vorikonazols, posakonazols, ravukonazols. Viņu galvenais mērķis ir sistēmiskas sēnīšu infekcijas.

Bibliogrāfija

1.Beļikovs V.G. Farmaceitiskā ķīmija. − M.: MEDpress-Inform, 2007. - 624 lpp.

2.Ādas slimību un seksuāli transmisīvo infekciju dermatoveneroloģija: rokas. praktizējošiem ārstiem. / A.A. Kubanova, V.I. Kisina, L.A. Blatun. − 2005. − 882 lpp.

.Melentjeva G.A., Antonova L.A. Farmaceitiskā ķīmija. - M.: Medicīna, 2001. - 480 lpp.

4.Antibiotiku doktrīnas pamati: mācību grāmata. 6. izdevums, pārskatīts. un papildu / N.S. Jegorovs. − M.: Maskavas Valsts universitātes izdevniecība; Zinātne, 2004. − 528 lpp.

5.Farmaceitiskā ķīmija: mācību grāmata studentiem. Trešd prof. mācību grāmata iestādes. / N.N. Gluščenko, T.V. Pletņeva, V.A. Popkovs; Ed. T.V. Pletņevojs. − M.: Akadēmija, 2004. − 384 lpp.

6.Farmaceitiskā ķīmija: mācību grāmata. pabalstu. / Red. A.P. Arzamastseva. - 3. izdevums, rev. - M.: GEOTAR-Media, 2006. - 640 lpp.

7.Grizeofulvīns. − #"attaisnot">. Mikozes klasifikācija un vispārīgās īpašības. − #"attaisnot">. Kloritmazols. - #"attaisnot">10. Skābes. - #"attaisnot">11. Pretsēnīšu līdzekļi. Apraksts farmakoloģiskā grupa. − #"attaisnot">. Joda preparāti ir pretsēnīšu līdzekļi. - #"attaisnot">. Jaunas pieejas invazīvu sēnīšu infekciju ārstēšanai. − #"attaisnot">. Sēnīšu infekciju terapija. − http://ltn-pharm.ru/ (apmeklēts 14.12.11.).

Grūtniecība un medikamentiem

cefradīns, ceftazidīms, cefrtiaksons, cefuroksīms). pretsēnīšu antibiotikas (amfotericīns, mikoheptīns utt.). citostatiskie līdzekļi (metotreksāts, vinkristīns...
II grupa. Zāles, kuru lietošana pirmajās 3-10 grūtniecības nedēļās in...