Meccanismo d'azione degli antifungini. Agenti antifungini

Negli ultimi decenni si è assistito ad un notevole aumento delle malattie fungine. Ciò è dovuto a molti fattori e, in particolare, a uso diffuso nella pratica medica, antibiotici ad ampio spettro, immunosoppressori e altri gruppi di farmaci.
A causa della tendenza all’aumento delle malattie fungine (micosi viscerali sia superficiali che gravi associate all’infezione da HIV, malattie oncoematologiche), allo sviluppo di resistenza di agenti patogeni ai farmaci esistenti, all’identificazione di specie fungine precedentemente considerate non patogene (attualmente considerate potenziali agenti causali delle micosi circa 400 specie di funghi), è aumentata la necessità di agenti antifungini efficaci.
Agenti antifungini(antimicotici) - farmaci che hanno un effetto fungicida o fungistatico e vengono utilizzati per la prevenzione e il trattamento delle micosi.
Per trattare le malattie fungine vengono utilizzati numerosi farmaci, diversi per origine (naturale o sintetica), spettro e meccanismo d'azione, effetto antifungino (fungicida o fungistatico), indicazioni per l'uso (infezioni locali o sistemiche), modalità di somministrazione (per via orale , parenterale, esternamente).
Esistono diverse classificazioni di farmaci appartenenti al gruppo degli antimicotici: in base alla struttura chimica, al meccanismo d'azione, allo spettro di attività, alla farmacocinetica, alla tollerabilità, alle caratteristiche dell'uso clinico, ecc.
Secondo struttura chimica Gli agenti antifungini sono classificati come segue:
1. Antibiotici polienici: nistatina, levorina, natamicina, amfotericina B, micoeptina.
2. Derivati ​​dell'imidazolo: miconazolo, ketoconazolo, isoconazolo, clotrimazolo, econazolo, bifonazolo, ossiconazolo, butoconazolo.
3. Derivati ​​triazolici: fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo.
4. Allilamine (derivati ​​dell'N-metilnaftalene): terbinafina, naftifina.
5. Echinocandine: caspofungin, micafungin, anidulafungin.
6. Farmaci di altri gruppi: griseofulvina, amorolfina, ciclopirox, flucitosina.
Suddivisione farmaci antifungini Secondo le principali indicazioni per l'uso, è presentato nella classificazione del D.A. Kharkevich (2006):
I. Medicinali utilizzati nel trattamento di malattie causate da funghi patogeni:
1. Per micosi sistemiche o profonde (coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, istoplasmosi, criptococcosi, blastomicosi):
- antibiotici (amfotericina B, micoeptina);
- derivati ​​dell'imidazolo (miconazolo, ketoconazolo);
- derivati ​​triazolici (itraconazolo, fluconazolo).
2. Per l'epidermomicosi (dermatomicosi):
- antibiotici (griseofulvina);
- Derivati ​​dell'N-metilnaftalene (terbinafina);
- derivati ​​del nitrofenolo (cloronitrofenolo);
- preparati di iodio (soluzione alcolica di iodio, ioduro di potassio).
II. Medicinali usati nel trattamento di malattie causate da funghi opportunistici (ad esempio candidosi):
- antibiotici (nistatina, levorina, amfotericina B);
- derivati ​​dell'imidazolo (miconazolo, clotrimazolo);
- sali di ammonio bis-quaternari (cloruro di dequalinio).
IN pratica clinica gli agenti antifungini sono divisi in 3 gruppi principali:
1. Farmaci per il trattamento delle micosi profonde (sistemiche).
2. Preparati per il trattamento dell'epidermofitosi e della tricofitosi.
3. Farmaci per il trattamento della candidosi.
La scelta dei farmaci nel trattamento delle micosi dipende dal tipo di agente patogeno e dalla sua sensibilità al farmaco (è necessario prescrivere farmaci con lo spettro d'azione appropriato), dalla farmacocinetica del farmaco, dalla tossicità del farmaco, condizione clinica paziente, ecc.
Malattie fungine sono conosciuti da molto tempo, fin dall'antichità. Tuttavia, gli agenti causali della dermatomicosi e della candidosi furono identificati solo a metà del XIX secolo, all'inizio del XX secolo. Sono stati descritti gli agenti causali di molte micosi viscerali. Prima dell'avvento degli antimicotici nella pratica medica, per trattare le micosi venivano usati antisettici e ioduro di potassio.
Nel 1954 fu scoperta l'attività antifungina in una pianta conosciuta fin dalla fine degli anni '40. XX secolo l'antibiotico polienico nistatina, e quindi la nistatina è diventata ampiamente utilizzata per il trattamento della candidosi. L'antibiotico griseofulvina si è rivelato un agente antifungino altamente efficace. La griseofulvina fu isolata per la prima volta nel 1939 e fu utilizzata per le malattie fungine delle piante, in pratica medicaè stato introdotto nel 1958 ed è stato storicamente il primo antimicotico specifico per il trattamento delle dermatomicosi nell'uomo. Per il trattamento delle micosi profonde (viscerali), iniziarono a utilizzare un altro antibiotico polienico: l'amfotericina B (ottenuta in forma purificata nel 1956). I principali progressi nella creazione di agenti antifungini risalgono agli anni '70. XX secolo, quando furono sintetizzati e messi in pratica i derivati ​​dell'imidazolo - antimicotici di seconda generazione - clotrimazolo (1969), miconazolo, ketoconazolo (1978), ecc. Gli antimicotici di terza generazione includono derivati ​​triazolici (itraconazolo - sintetizzato nel 1980 ., fluconazolo - sintetizzato nel 1982 ), il cui uso attivo è iniziato negli anni '90, e le allilamine (terbinafina, naftifina). Gli antimicotici di IV generazione sono nuovi farmaci già registrati in Russia o in fase di registrazione test clinici, - forme liposomiali di antibiotici polienici (amfotericina B e nistatina), derivati ​​triazolici (voriconazolo - creato nel 1995, posaconazolo - registrato in Russia alla fine del 2007, ravuconazolo - non registrato in Russia) ed echinocandine (caspofungin).
Gli antibiotici polienici sono antimicotici di origine naturale, prodotti da Streptomyces nodosum (anfotericina B), Actinomyces levoris Krass (levorina), actinomicete Streptoverticillium mycoheptinicum (micoeptina), actiomicete Streptomyces noursei (nistatina).
Il meccanismo d'azione degli antibiotici polienici è stato sufficientemente studiato. Questi farmaci si legano fortemente all'ergosterolo della membrana cellulare fungina, ne interrompono l'integrità, il che porta alla perdita di macromolecole e ioni cellulari e alla lisi cellulare.
I polieni hanno lo spettro più ampio di attività antifungina in vitro tra gli antimicotici. L'amfotericina B, se utilizzata per via sistemica, è attiva contro la maggior parte dei funghi simili a lieviti, filamentosi e dimorfici. Quando applicati localmente, i polieni (nistatina, natamicina, levorina) agiscono prevalentemente contro Candida spp. I polieni sono attivi contro alcuni protozoi: Trichomonas (natamicina), Leishmania e amebe (amfotericina B). Gli agenti causali della zigomicosi sono insensibili all'amfotericina B. I dermatomiceti (genere Trichophyton, Microsporum ed Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi, ecc. sono resistenti ai polieni.
Nistatina, levorina e natamicina sono utilizzate sia per via topica che orale per la candidosi, incl. candidosi della pelle, mucosa gastrointestinale, candidosi genitale; l'amfotericina B è utilizzata principalmente per il trattamento di gravi micosi sistemiche ed è finora l'unico antibiotico polienico per la somministrazione endovenosa.
Tutti i polieni non vengono praticamente assorbiti dal tratto gastrointestinale se assunti per via orale e dalla superficie della pelle intatta e delle mucose se applicati localmente.
Gli effetti collaterali sistemici comuni dei polieni se assunti per via orale sono: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e reazioni allergiche; se usato localmente - irritazione e sensazione di bruciore della pelle.
Negli anni '80 sono stati sviluppati numerosi nuovi farmaci a base di amfotericina B: forme di amfotericina B associate ai lipidi (amfotericina B liposomiale - Ambizome, complesso lipidico di amfotericina B - Abelset, dispersione colloidale di amfotericina B - Amphocil), che sono attualmente essere introdotti nella pratica clinica. Si distinguono per una significativa riduzione della tossicità pur mantenendo l'effetto antifungino dell'amfotericina B.
Amfotericina B liposomiale - moderna forma di dosaggio l'amfotericina B incapsulata nei liposomi (vescicole formate dalla dispersione dei fosfolipidi in acqua) è meglio tollerata.
I liposomi, mentre sono nel sangue, per molto tempo rimane intatto; il rilascio del principio attivo avviene solo a contatto con le cellule fungine quando entrano nei tessuti affetti da un'infezione fungina, mentre i liposomi garantiscono l'integrità del farmaco rispetto ai tessuti normali.
A differenza dell'amfotericina B convenzionale, l'amfotericina B liposomiale crea concentrazioni più elevate nel sangue rispetto all'amfotericina B convenzionale, praticamente non penetra nel tessuto renale (meno nefrotossico), ha proprietà cumulative più pronunciate, l'emivita è in media di 4-6 giorni, con una lunga l'utilizzo a termine può aumentare a 49 giorni. Le reazioni avverse (anemia, febbre, brividi, ipotensione), rispetto al farmaco standard, si verificano meno frequentemente.
Le indicazioni per l'uso dell'amfotericina B liposomiale sono forme gravi di micosi sistemica in pazienti con insufficienza renale, con l'inefficacia del farmaco standard, con la sua nefrotossicità o reazioni gravi all'infusione endovenosa che non possono essere controllate con premedicazione.
Gli azoli (derivati ​​dell'imidazolo e del triazolo) rappresentano il gruppo più numeroso di agenti antifungini sintetici.
Questo gruppo include:
- azoli per uso sistemico- ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo;
- azoli per uso topico - bifonazolo, isoconazolo, clotrimazolo, miconazolo, ossiconazolo, econazolo, ketoconazolo.
Il primo degli azoli proposti azione sistemica(ketoconazolo) vengono attualmente sostituiti dalla pratica clinica dai triazoli: itraconazolo e fluconazolo. Il ketoconazolo ha praticamente perso la sua importanza a causa dell'elevata tossicità (epatotossicità) e viene utilizzato principalmente per via topica.
Tutti gli azoli hanno lo stesso meccanismo d'azione. L'effetto antifungino degli azoli, come gli antibiotici polienici, è dovuto a una violazione dell'integrità della membrana cellulare fungina, ma il meccanismo d'azione è diverso: gli azoli interrompono la sintesi dell'ergosterolo, il principale componente strutturale della membrana cellulare fungina. L'effetto è associato all'inibizione degli enzimi dipendenti dal citocromo P450, incl. 14-alfa-demetilasi (sterolo-14-demetilasi), che catalizza la reazione di conversione del lanosterolo in ergosterolo, che porta all'interruzione della sintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare dei funghi.
Gli azoli hanno un ampio spettro di azione antifungina e hanno un effetto prevalentemente fungistatico. Gli azoli per uso sistemico sono attivi contro la maggior parte dei patogeni delle micosi superficiali e invasive, inclusa Candida spp. (inclusi Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Tipicamente, Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp sono leggermente sensibili o resistenti agli azoli. e zigomiceti (classe Zigomiceti). Gli azoli non hanno alcun effetto su batteri e protozoi (ad eccezione di Leishmania major).
Voriconazolo e itraconazolo hanno lo spettro d'azione più ampio tra gli antimicotici orali. Entrambi differiscono dagli altri azoli per la loro attività contro muffe Aspergillus spp. Il voriconazolo differisce dall'itraconazolo per la sua elevata attività contro Candida krusei e Candida grabrata, nonché per una maggiore efficacia contro Fusarium spp. e Pseudallescheria boydii.
Gli azoli applicati localmente sono attivi principalmente contro Candida spp., dermatomiceti (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) e Malassezia furfur (sin. Pityrosporum orbiculare). Agiscono anche su numerosi altri funghi che causano micosi superficiali, su alcuni cocchi gram-positivi e corinebatteri. Il clotrimazolo mostra un'attività moderata contro gli anaerobi (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), in alte concentrazioni - contro Trichomonas vaginalis.
La resistenza secondaria dei funghi si sviluppa raramente quando vengono utilizzati gli azoli. Tuttavia, quando uso a lungo termine(ad esempio, nel trattamento della stomatite da candida e dell'esofagite nei pazienti affetti da HIV). fasi tardive) la resistenza agli azoli si sviluppa gradualmente. Esistono diversi modi possibili per sviluppare la resilienza. Il principale meccanismo di resistenza nella Candida albicans è dovuto all’accumulo di mutazioni nel gene ERG11, che codifica per la sterolo 14-demetilasi. Di conseguenza, il gene del citocromo cessa di legarsi agli azoli, ma rimane accessibile al substrato naturale: il lanosterolo. Si sviluppa resistenza crociata verso tutti gli azoli. Inoltre, nella Candida albicans e nella Candida grabrata la resistenza può essere dovuta alla rimozione dei farmaci dalla cellula mediante trasportatori, incl. Dipendente dall'ATP. È anche possibile potenziare la sintesi della sterolo 14-demetilasi.
I preparati per uso topico, se creati in elevate concentrazioni nel sito d'azione, possono agire come fungicida contro alcuni funghi.
Farmacocinetica degli azoli. Gli azoli per uso sistemico (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo) sono ben assorbiti se assunti per via orale. La biodisponibilità del ketoconazolo e dell’itraconazolo può variare significativamente a seconda del livello di acidità gastrica e dell’assunzione di cibo, mentre l’assorbimento del fluconazolo non è indipendente né dal pH gastrico né dall’assunzione di cibo. I triazoli vengono metabolizzati più lentamente degli imidazoli.
Fluconazolo e voriconazolo sono usati per via orale ed endovenosa, ketoconazolo e itraconazolo sono usati solo per via orale. La farmacocinetica del voriconazolo, a differenza di altri azoli sistemici, non è lineare: con un aumento di 2 volte della dose, l'AUC aumenta di 4 volte.
Fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo sono distribuiti nella maggior parte dei tessuti, organi e fluidi biologici del corpo, creando in essi elevate concentrazioni. Itraconazolo può accumularsi nella pelle e nelle unghie, dove le sue concentrazioni sono molte volte superiori a quelle plasmatiche. Itraconazolo praticamente non penetra nella saliva, nel liquido intraoculare e cerebrospinale. Il ketoconazolo attraversa scarsamente la BEE e viene rilevato nel liquido cerebrospinale solo in piccole quantità. Il fluconazolo attraversa bene la barriera ematoencefalica (il suo livello nel liquido cerebrospinale può raggiungere il 50-90% del livello plasmatico) e la barriera emato-oftalmica.
Gli azoli sistemici differiscono nella durata della loro emivita: T1/2 del ketoconazolo è di circa 8 ore, itraconazolo e fluconazolo sono di circa 30 ore (20-50 ore). Tutti gli azoli sistemici (eccetto il fluconazolo) vengono metabolizzati nel fegato ed escreti principalmente attraverso il tratto gastrointestinale. Il fluconazolo differisce dagli altri antifungini in quanto viene escreto attraverso i reni (prevalentemente invariato - 80-90%).
Gli azoli per uso topico (clotrimazolo, miconazolo, ecc.) sono scarsamente assorbiti se assunti per via orale e quindi vengono utilizzati per trattamento locale. Questi farmaci creano elevate concentrazioni nell’epidermide e negli strati sottostanti della pelle, che superano la MIC per i principali funghi patogeni. L'emivita cutanea più lunga si osserva per il bifonazolo (19-32 ore). L’assorbimento sistemico attraverso la pelle è minimo. Ad esempio, con l'applicazione locale del bifonazolo, lo 0,6–0,8% viene assorbito dalla pelle sana e il 2–4% dalla pelle infiammata. A uso vaginale L’assorbimento del clotrimazolo è del 3-10%.
Indicazioni generalmente accettate per l'uso di azoli sistemici: candidosi cutanea, inclusa candidosi intertriginosa (eruzione da pannolino delle pieghe della pelle e della zona inguinale); onicomicosi, paronichia candidale; cheratomicosi ( pitiriasi versicolor, tricosporosi); dermatofitosi, compresa tricofitosi superficiale della pelle liscia del viso, del tronco e del cuoio capelluto, tricofitosi infiltrativa-suppurativa, epidermofitosi dell'inguine e dei piedi, microsporia; micosi sottocutanee (sporotricosi, cromomicosi); pseudoallescheriosi; candidosi vulvovaginale, colpite e balanopostite; candidosi delle mucose del cavo orale, della faringe, dell'esofago e dell'intestino; candidosi sistemica (generalizzata), incl. candidemia, candidosi disseminata, viscerale (miocardite candidosa, endocardite, bronchite, polmonite, peritonite, candidosi tratto urinario); micosi endemiche profonde, comprese coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e blastomicosi; criptococcosi (pelle, polmoni e altri organi), meningite criptococcica; prevenzione delle infezioni fungine in pazienti con ridotta immunità, organi trapiantati e neoplasie maligne.
Indicazioni per l'uso degli azoli azione locale: candidosi cutanea, paronichia candidale; dermatofitosi (piede d'atleta e tricofitosi della pelle liscia, mani e piedi, microsporia, favus, onicomicosi); lichene pitiriasi (varicolore); eritrasma; dermatite seborroica; candidosi del cavo orale e della faringe; vulvite da candidosi, vulvovaginite, balanite; tricomoniasi.
Gli effetti collaterali degli azoli sistemici includono:
- disturbi del tratto gastrointestinale, incl. dolore addominale, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea o stitichezza, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, ittero colestatico;
- dal lato sistema nervoso e organi di senso, incl. mal di testa, vertigini, sonnolenza, parestesia, tremori, convulsioni, disturbi della vista;
reazioni ematologiche - trombocitopenia, agranulocitosi;
reazioni allergiche - eruzione cutanea, prurito, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson.
Quando gli azoli vengono utilizzati esternamente, nel 5% dei casi compaiono eruzioni cutanee, prurito, bruciore, iperemia, desquamazione della pelle e raramente dermatite da contatto.
Con l'uso intravaginale di azoli: prurito, bruciore, iperemia e gonfiore della mucosa, perdite vaginali, aumento della minzione, dolore durante i rapporti sessuali, sensazione di bruciore nel pene del partner sessuale.
Interazione degli azoli. Poiché gli azoli inibiscono gli enzimi ossidativi del sistema del citocromo P450 (ketoconazolo > itraconazolo > fluconazolo), questi farmaci possono alterare il metabolismo di altri farmaci e la sintesi di composti endogeni (steroidi, ormoni, prostaglandine, lipidi, ecc.).
Le allilamine sono droghe sintetiche. Hanno un effetto prevalentemente fungicida. A differenza degli azoli, bloccano di più fasi iniziali sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo d'azione è dovuto all'inibizione dell'enzima squalene epossidasi che, insieme alla squalene ciclasi, catalizza la conversione dello squalene in lanosterolo. Ciò porta alla carenza di ergosterolo e all'accumulo intracellulare di squalene, che provoca la morte del fungo. Le allilamine hanno vasta gamma attività, però significato clinico ha solo il suo effetto sugli agenti causali della dermatomicosi, e quindi le principali indicazioni per l'uso delle allilamine sono la dermatomicosi. La terbinafina viene utilizzata per via topica e orale, la naftifina solo localmente.
Echinocandine. Caspofungin è un farmaco da nuovo gruppo agenti antifungini - echinocandine. La ricerca sulle sostanze di questo gruppo è iniziata circa 20 anni fa. Attualmente in Russia sono registrati caspofungin, micafungin e anidulafungin. Caspofungin è un composto lipopeptidico semisintetico sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis. Il meccanismo d'azione delle echinocandine è associato al blocco della sintesi del (1,3)-β-D-glucano, un componente integrale della parete cellulare dei funghi, che porta all'interruzione della sua formazione. Caspofungin è attivo contro Candida spp., incl. ceppi resistenti agli azoli (fluconazolo, itraconazolo), all'amfotericina B o alla flucitosina, che hanno un meccanismo d'azione diverso. È attivo contro vari funghi patogeni del genere Aspergillus, nonché forme vegetative di Pneumocystis carinii. La resistenza all'echinocandida deriva da mutazioni nel gene FKS1, che codifica la grande subunità della (1,3)-β-D-glucano sintasi.
Caspofungin è usato solo per via parenterale, perché la biodisponibilità se assunta per via orale non è superiore all'1%.
Caspofungin è prescritto per la terapia empirica in pazienti con neutropenia febbrile con sospetta infezione fungina, con candidosi dell'orofaringe e dell'esofago, candidosi invasiva (inclusa candidemia), aspergillosi invasiva con inefficacia o intolleranza ad altri tipi di terapia (amfotericina B, amfotericina B sui lipidi portatori e/o itraconazolo).
Poiché il (1,3)-β-D-glucano non è presente nelle cellule dei mammiferi, caspofungin ha effetto solo sui funghi, e quindi è ben tollerato e non un gran numero di reazioni avverse (di solito che non richiedono l'interruzione della terapia), incl. febbre, mal di testa, dolore addominale, vomito. Sono stati segnalati casi di reazioni allergiche (eruzione cutanea, gonfiore del viso, prurito, sensazione di calore, broncospasmo) e anafilassi verificatisi durante l'uso di caspofungin.
PM di altri gruppi. I farmaci antifungini di altri gruppi includono agenti per uso sistemico (griseofulvina, flucitosina) e locale (amorolfina, ciclopirox).
La griseofulvina è uno dei primi agenti antifungini di origine naturale, un antibiotico prodotto dalla muffa Penicillium nigricans (griseofulvum). La griseofulvina ha uno spettro di attività ristretto: è efficace solo contro i dermatomiceti. Utilizzato internamente per il trattamento forme gravi dermatomicosi, che è difficile da trattare con agenti antifungini esterni.
L'amorolfina è un antimicotico sintetico ad ampio spettro per uso locale(sotto forma di smalto).
Ciclopirox è un farmaco di sintesi per uso topico.
La flucitosina è una pirimidina fluorurata; il suo meccanismo d'azione differisce da quello di altri agenti antifungini. Utilizzato per via endovenosa per il trattamento delle infezioni sistemiche, incl. candidosi generalizzata, criptococcosi, cromoblastosi, aspergillosi (solo in combinazione con amfotericina B).
La scelta del farmaco antifungino si basa su quadro clinico e risultati metodi di laboratorio ricerca fungina. Molti autori includono quanto segue tra questi studi:
1. Microscopia di preparati nativi di espettorato, essudato, sangue, raschiati dalla lingua, tonsille, campioni di microbiopsia, ecc.
2. Microscopia di preparati colorati (biosubstrati). In questo caso, è importante rilevare non solo le cellule fungine, ma le loro forme vegetative: cellule in erba, micelio, pseudomicelio.
3. Esame microscopico culturale con inoculazione di materiale su terreni nutritivi per identificare il tipo e il ceppo del fungo causativo.
4. Esame citologico biosubstrati.
5. Esame istologico dei campioni bioptici (valutazione dell'invasività del processo).
6. I metodi diagnostici immunologici vengono utilizzati per identificare gli anticorpi contro i funghi, nonché la sensibilizzazione e l'ipersensibilità nei loro confronti.
7. Determinazione dei marcatori metabolitici dei funghi Candida mediante monitoraggio azocromatografico. Il principale marcatore del metabolita è il D-arabinitolo (la concentrazione di fondo nel sangue varia da 0 a 1 μg/ml, nel liquido cerebrospinale - 2–5 μg/ml). Altri marcatori componenti della parete cellulare dei funghi del genere Candida sono il mannosio (normalmente nel siero dei bambini - fino a 20-30 μg/ml) e il mannitolo (normalmente - fino a 12-20 μg/ml).
8. Il rilevamento di antigeni specifici della candida (utilizzando il metodo di agglutinazione al lattice e utilizzando un test immunoenzimatico per determinare il mannano) è tipico dei pazienti con forme generalizzate e viscerali di candidosi e si riscontra raramente nelle forme superficiali.
Per le micosi profonde, utilizzare i metodi elencati diagnostica di laboratorio Necessariamente.
Le concentrazioni di farmaci antifungini nel sangue sono determinate solo all'interno del quadro ricerca scientifica. Un'eccezione è la flucitosina: i suoi effetti collaterali dipendono dalla dose e da quando insufficienza renale la concentrazione nel sangue raggiunge rapidamente livelli tossici. L'efficacia e gli effetti avversi degli azoli e dell'amfotericina B non sono direttamente correlati alle loro concentrazioni sieriche.
Attualmente sono in fase di sviluppo antimicotici che rappresentano gruppi già noti di agenti antifungini, nonché quelli appartenenti a nuove classi di composti: corinecandina, fuzacandina, sordarine, cispentacina, azossibacillina.

NOU MO "Università Interregionale di Tiraspol"

Facoltà di Farmacia

Lavoro del corso

Farmaci antifungini

Tiraspol 2011

introduzione

Caratteristiche generali degli agenti antifungini

1 Storia della scoperta degli agenti antifungini

2 Classificazione e caratteristiche generali micosi

3 Classificazione degli antimicotici

4 Meccanismo d'azione di alcuni farmaci antifungini

Metodi per analizzare alcuni farmaci antifungini

1 Griseofulvina

2 Clotrimazolo

3 Acido borico (acidum boricum)

4 Iodio (iodum) e soluzione alcolica di iodio al 5% (solutio iodi spirituosa)

Conclusione

Bibliografia

introduzione

Negli ultimi decenni si è assistito ad un notevole aumento delle malattie fungine. Ciò è dovuto a molti fattori e, in particolare, all’uso diffuso di antibiotici ad ampio spettro, immunosoppressori e altri gruppi di farmaci nella pratica medica.

A causa della tendenza all’aumento delle malattie fungine (micosi viscerali sia superficiali che gravi associate all’infezione da HIV, malattie oncoematologiche), allo sviluppo di resistenza di agenti patogeni ai farmaci esistenti, all’identificazione di specie di funghi precedentemente considerate non patogene (attualmente potenziali agenti causali delle micosi (sono circa 400 le specie di funghi considerate) è aumentata la necessità di agenti antifungini efficaci.

Gli agenti antifungini (antimicotici) sono farmaci che hanno un effetto fungicida o fungistatico e vengono utilizzati per la prevenzione e il trattamento delle micosi.

Per trattare le malattie fungine vengono utilizzati numerosi farmaci, diversi per origine (naturale o sintetica), spettro e meccanismo d'azione, effetto antifungino (fungicida o fungistatico), indicazioni per l'uso (infezioni locali o sistemiche), modalità di somministrazione (per via orale , parenterale, esternamente).

La maggior parte dei funghi sono resistenti farmaci antibatterici. Solo pochi composti chimici hanno un effetto inibitorio sui funghi patogeni per l’uomo e la maggior parte di essi sono molto tossici. La necessità di farmaci antifungini efficaci è diventata particolarmente urgente a causa del forte aumento del numero di micosi locali e diffuse nei pazienti con immunodeficienza.

Obiettivo del lavoro:Sulla base dello studio di varie fonti di informazione, raccogliere e riassumere i dati sui farmaci antifungini utilizzati oggi nella pratica medica, la loro classificazione e l'effetto sul corpo umano; farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo, metodi di analisi.

Compiti:

Studiare l'azione, la classificazione e il meccanismo d'azione dei farmaci antifungini;

Studiare in dettaglio i metodi di analisi di alcuni farmaci antifungini.

1. Caratteristiche generali degli agenti antifungini

.1 Storia della scoperta degli agenti antifungini

Le malattie fungine sono conosciute da molto tempo, fin dall'antichità. Tuttavia, gli agenti causali della dermatomicosi e della candidosi furono identificati solo a metà del XIX secolo, all'inizio del XX secolo. Sono stati descritti gli agenti causali di molte micosi viscerali. Prima dell'avvento degli antimicotici nella pratica medica, per trattare le micosi venivano usati antisettici e ioduro di potassio.

Nel 1954 fu scoperta l'attività antifungina in una pianta conosciuta fin dalla fine degli anni '40. XX secolo l'antibiotico polienico nistatina, e quindi la nistatina è diventata ampiamente utilizzata per il trattamento della candidosi. L'antibiotico griseofulvina si è rivelato un agente antifungino altamente efficace. La griseofulvina fu isolata per la prima volta nel 1939 e utilizzata per le malattie fungine delle piante; fu introdotta nella pratica medica nel 1958 e fu storicamente il primo antimicotico specifico per il trattamento delle dermatomicosi nell'uomo; Per il trattamento delle micosi profonde (viscerali), iniziarono a utilizzare un altro antibiotico polienico: l'amfotericina B (ottenuta in forma purificata nel 1956).

I principali progressi nella creazione di agenti antifungini risalgono agli anni '70. XX secolo, quando furono sintetizzati e messi in pratica i derivati ​​dell'imidazolo - antimicotici di seconda generazione - clotrimazolo (1969), miconazolo, ketoconazolo (1978), ecc. Gli antimicotici di terza generazione includono derivati ​​triazolici (itraconazolo - sintetizzato nel 1980 ., fluconazolo - sintetizzato nel 1982 ), il cui uso attivo è iniziato negli anni '90, e le allilamine (terbinafina, naftifina).

Antimicotici di IV generazione - nuovi farmaci già registrati in Russia o in fase di sperimentazione clinica - forme liposomiali di antibiotici polienici (anfotericina B e nistatina), derivati ​​triazolici (voriconazolo - creato nel 1995, posaconazolo - registrati in Russia alla fine del 2007 . , ravuconazolo - non registrato in Russia) ed echinocandine (caspofungin).

.2 Classificazione e caratteristiche generali delle micosi

A seconda della localizzazione delle lesioni, le micosi si dividono in quattro gruppi:

Antibiotici antifungini

Polieni

Tetraeni:natamicina.

Eptaeni:amfotericina B, nistatina, levorina, micoeptina, tricomicina.

Antibiotici non polienici

·Grisani:griseofulvina.

Azoli

·Imidazoli

1a generazione:clotrimazolo, miconazolo, isoconazolo, bifonazolo, amikazolo.

- 2a generazione:econazolo, tioconazolo, butoconazolo, fenticonazolo.

- 3a generazione:ketoconazolo, ossiconazolo, sulconazolo.

Triazoli:itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, terconazolo, fluorconazolo.

Allilammine:naftifina, terbinafina, butenafina.

Pirimidine:flucitosina, ciclopirox.

Preparati di iodio:iodio, ioduro di potassio, iodio-povidone.

Coloranti all'anilina:verde brillante, viola genziana, blu di metilene, fucorcina.

Morfoline:amorolfina.

Arene

Fenoli alogenati:galaprogina, nitrofenolo.

Tiocarbonati:tolnaftato, tolciclato.

Inibitori della sintesi del glucano:caspofungina, micofungina, anidulafungina.

Derivati ​​dell'acido undecilenico:acido undecilenico, undecilato di rame, undecilato di zinco.

Acidi carbossilici:otticile.

Derivati ​​dell'acido borico:acido borico, tetraborato di sodio.

Droghe origine vegetale: anmarine.

Gli agenti antifungini differiscono nei seguenti parametri:

Per origine dei farmaci antifungini:naturale o sintetico;

Secondo lo spettro e il meccanismo d'azione;

- Secondo l'effetto antifungino:fungicida e fungistatico;

Secondo le indicazioni per l'uso:per il trattamento di malattie fungine locali o sistemiche;

Per metodo di somministrazione:per somministrazione orale, per somministrazione parenterale, per uso esterno.

Nella pratica clinica, gli agenti antifungini sono divisi in 3 gruppi principali:

1. Farmaci per il trattamento delle micosi profonde (sistemiche).

Preparati per il trattamento dell'epidermofitosi e della tricofitosi.

Preparati per il trattamento della candidosi.

1.4 Meccanismo d'azione di alcuni farmaci antifungini

GRISEOFULVINO

La griseofulvina è uno dei primi antimicotici naturali con uno spettro di attività ristretto. Prodotto da un fungo del genere Penicillium. Viene utilizzato solo per la dermatomicosi causata da funghi dermatomiceti.

Meccanismo di azione.Ha un effetto fungistatico, causato dall'inibizione dell'attività mitotica delle cellule fungine in metafase e dall'interruzione della sintesi del DNA. Accumulandosi selettivamente nelle cellule “procheratina” della pelle, dei capelli e delle unghie, la griseofulvina conferisce alla cheratina appena formata resistenza alla infezione fungina. La cura viene dopo sostituzione completa cheratina infetta, quindi l'effetto clinico si sviluppa lentamente.

Raggio d'azione.Attivo solo contro i dermatomiceti (Trichophyton, Microsporum spp. ed Epidermophyton spp.).

Farmacocinetica<#"justify">CLOTRIMAZOLO

Meccanismo di azione. Consiste nel bloccare la sintesi degli acidi nucleici, delle proteine ​​e dell'ergosterolo nelle cellule fungine, con conseguenti danni membrana cellulare e morte delle cellule fungine.

Farmacodinamica.Il clotrimazolo appartiene al gruppo degli agenti antifungini ad ampio spettro. Sostanza attiva farmaco - derivato imidazolico clotrimazolo agisce su dermatofiti (Epidermophyton floccosum, Microspporum spp., Trichophyton spp.), lieviti e muffe (Candida spp., Torulopsis spp., Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Asppergillus spp., Cladospporium spp., Madurella spp. .), funghi dimorfi (Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum) e attinomiceti del genere Nocardia.

Indicazioni per l'uso.Infezioni delle mucose del cavo orale causate da funghi simili al lievito; micosi dei piedi, delle unghie (onicomicosi), dei palmi; dermatomicosi della testa, del tronco, zone inguinali, tricofitosi; pitiriasi versicolor ed eritrasma.

Controindicazioni.Ipersensibilità al clotrimazolo e/o ad altri componenti del farmaco. Non utilizzare nella zona degli occhi.

Effetto collaterale.In rari casi può verificarsi una reazione allergica locale, bruciore, prurito o lieve irritazione nel sito di applicazione del farmaco. Molto raramente eritema generalizzato, eruzione cutanea, gonfiore, orticaria, desquamazione dell'epidermide.

Interazione con altri farmaci.Il clotrimazolo può inibire l’azione di altri farmaci antifungini topici. Etere propilico β L'acido -idrossibenzoico in alte concentrazioni migliora effetto antifungino clotrimazolo. Desametasone presente dosi elevate inibisce l'effetto antifungino del clotrimazolo.

ACIDO BORICO (acido borico)

Farmacocinetica.L'acido borico penetra bene attraverso la pelle e le mucose, soprattutto nei bambini gioventù, può accumularsi nei tessuti, viene lentamente escreto dal corpo - circa il 50% viene escreto nelle urine entro 12 ore, il resto viene escreto entro 5-7 giorni. Con l'uso ripetuto si accumula.

Posto in terapia.L'acido borico sotto forma di unguento può essere utilizzato contro i pidocchi. Una soluzione al 3% viene utilizzata per lozioni per eczema piangente, dermatite, soluzioni alcoliche allo 0,5-3% vengono utilizzate per trattare le aree colpite da piodermite, eczema e dermatite da pannolino. Una soluzione al 10% in glicerina viene utilizzata per dermatite da pannolino e colpite. L'acido borico fa parte di una serie di farmaci combinati.

Tollerabilità, effetti collaterali.Quando si utilizza acido borico, soprattutto in caso di sovradosaggio, uso a lungo termine e funzionalità renale compromessa, possono verificarsi reazioni tossiche acute e croniche (nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, desquamazione epiteliale, mal di testa, confusione, convulsioni, oliguria e, in rari casi, casi, stato di shock).

Controindicazioni.L'uso dell'acido borico è controindicato nei pazienti con funzionalità renale compromessa, nelle madri che allattano per il trattamento delle ghiandole mammarie, nei bambini (soprattutto nei neonati), nelle donne incinte e nelle persone con intolleranza individuale, nonché in caso di danni su vaste aree della pelle. Poiché l'acido borico viene ben assorbito a contatto con le mucose, non è consigliabile sciacquare le cavità con esso.

SOLUZIONE DI IODIO IN ALCOOL 5% (SOLUTIO IODI SPIRITUOSA)

Meccanismo di azione.I preparati di iodio hanno un effetto fungicida su molti funghi, ma il loro principale significato clinico è la loro attività contro Sporotrix schenckii. Inoltre, hanno una vasta gamma azione antimicrobica contro cocchi gram-positivi e batteri gram-negativi, virus e protozoi. Gli ioni di iodio sono in grado di ossidare i fosfolipidi nella parete cellulare dei funghi, provocandone la comparsa membrana cellulare lacune, a seguito delle quali il potenziale ionico transmembrana viene interrotto. La cellula fungina muore a causa del rilascio di ioni K+ e dell'ingresso di ioni Na+ con l'acqua. Lo iodio elementare si lega ai gruppi amminici delle proteine ​​cellulari e forma iodio, provocando la coagulazione delle proteine ​​e la morte cellulare.

Farmacocinetica.La soluzione alcolica iodio viene applicata esternamente. Al contatto con la pelle o le mucose, il 30% viene convertito in ioduri, il resto in iodio attivo. Se applicato su grandi superfici viene assorbito in quantità significative.

Posto in terapia.La soluzione alcolica iodio viene utilizzata in dermatovenerologia per funghi e infezione virale pelle, tricomoniasi.

Controindicazioni.Se usato esternamente, lo iodio può causare ustione chimica pelle o mucose, sintomi di iodismo ( acne, orticaria, angioedema, congiuntivite, lacrimazione, scialorrea, stomatite, rinite, laringite, bronchite).

I preparati a base di iodio sono controindicati in caso di intolleranze individuali, orticaria, foruncolosi, acne, dermatite erpetiforme di Dühring, ipertiroidismo, adenoma e altri tumori ghiandola tiroidea, malattie gravi reni, insufficienza renale, gravidanza, allattamento, nel periodo neonatale.

Interazioni.Lo iodio è chimicamente incompatibile con oli essenziali, soluzioni di ammoniaca, preparati di mercurio, agenti ossidanti. A utilizzo simultaneo 2 o più preparati a base di iodio rischiano effetti collaterali aumenta.

2. Metodi di analisi di alcuni farmaci antifungini

.1 Griseofulvina

Nome della nomenclatura.7-cloro-2,4,6-trimetossi-6 ,-metilgrisen-2 ,-dion-3.4"

Descrizione.Bianco o bianco con una tinta cremosa, polvere cristallina fine con debole odore specifico. T.pl. 218-224°C. Rotazione specifica da +355 a +366° (soluzione all'1% in dimetilformammide).

Solubilità.La griseofulvina è praticamente insolubile in acqua ed etere, leggermente solubile in etanolo, acetone, acetato di butile e facilmente solubile in dimetilformammide.

Sintesi.Griseofulvina è un antibiotico prodotto vari tipi stampi, in particolare Penicillium nigricans griseofutvum.Durante la biosintesi si accumula nel micelio e nella soluzione enzimatica, da dove viene estratto mediante estrazione con cloroformio. Si evapora l'estratto, si estrae il residuo con benzene caldo e si ricristallizza da etanolo.

La base della struttura chimica della griseofulvina è il sistema eterociclico grisan, comprendente 2,3-diidrobenzofurano e cicloesano condensati con esso (in posizione 2):

Autenticità.Vengono utilizzati la spettroscopia IR, la spettrofotometria UV, nonché i metodi TLC e HPLC. Confrontare gli spettri IR delle sostanze in esame e dei campioni standard prelevati su dischetti -con bromuro di potassio nell'area di 3300-680 cm -1. Devono corrispondere completamente. Gli spettri di assorbimento UV della griseofulvina nella regione di 230-300 nm vengono confrontati con gli stessi campioni standard. Le sue soluzioni in etanolo dovrebbero avere massimi di assorbimento a 231 e 291 nm.

Le reazioni cromatiche vengono utilizzate per testare l'autenticità. Una soluzione di griseofulvina in acido solforico concentrato sotto l'influenza del dicromato di potassio acquisisce un colore rosso scuro. L'autenticità della griseofulvina è determinata anche dal bagliore bluastro-lilla della sua soluzione all'1% in acetone applicata su carta da filtro, che appare quando irradiata con una lampada al quarzo a mercurio. Quando una soluzione alcolica di griseofulvina con 0,2 g di bisolfito di sodio e 2 ml di soluzione di idrossido di sodio viene portata a ebollizione, appare un colore giallo limone. La stessa soluzione, dopo aver aggiunto acido cloridrico concentrato e polvere di magnesio, acquisisce un colore giallo, virando al giallo-marrone. Il composto colorato viene estratto con alcool amilico.

Utilizzando il metodo HPLC su cromatografo con rivelatore UV si determina la presenza di impurezze specifiche nella griseofulvina con relativi tempi di ritenzione di 0,56-0,57; 0,87-0,88 e 1,09-1,10. La fase mobile è costituita da acqua, acetonitrile e ghiaccio acido acetico(49:45:1). Rilevato ad una lunghezza d'onda di 291 nm. Il contenuto totale di impurità non deve superare il 2%. Quando si testa la purezza della polvere di griseofulvina, è necessario il controllo microscopico utilizzando un micrometro oculare, poiché la sua attività aumenta con l'aumentare del grado di dispersione e raggiunge il suo valore ottimale quando la dimensione dei cristalli non supera i 4 micron.

quantificazione. Può essere eseguito mediante HPLC. Per la determinazione della griseofulvina viene utilizzata la fase mobile acqua-acetonitrile-tetraidrofurano (60:35:5). Rilevato ad una lunghezza d'onda di 254 nm, rispetto ad una soluzione standard di griseofulvina in metanolo.

Il contenuto di griseofulvina può essere determinato spettrofotometricamente ad una lunghezza d'onda di 291 nm utilizzando etanolo anidro come solvente. Un noto metodo fotocolorimetrico si basa sull'uso di una reazione cromatica con un sale di diazonio stabilizzato da 4-ammino-2",5"-dimetossibenzalide.

.2 Clotrimazolo

Nome della nomenclatura.Difenil-(2-clorofenil)-imidazolilmetano

Descrizione.Polvere cristallina bianca o giallastra. T.pl. 141-145°С

Solubilità.Praticamente insolubile in acqua, altamente solubile in etanolo, cloroformio e polietilenglicole.

Autenticità:

Registrazione dello spettro di assorbimento IR.

Registrazione dello spettro di assorbimento UV.

Per testare il cloritmazolo, utilizzare Proprietà chimiche, in base alla presenza di un atomo di azoto terziario e di atomi di cloro nelle loro molecole.

Metodo TLC, i valori Rf vengono determinati in sistemi solventi selezionati e confrontati con campioni standard delle stesse sostanze medicinali.

Quantizzazione:

metodo di titolazione non acquosa. Soluzione titolante di acido perclorico 0,1 M (indicatore viola cristallino).

Metodo HPLC nella fase mobile fosfato di potassio sostituito con metanolo (3:1). Rilevato ad una lunghezza d'onda di 254 nm, il propionato di testosterone viene utilizzato come standard interno.

.3 Acido borico (acido borico)

farmaco antifungino micosi clotrimazolo

NZOMS

Descrizione.Scaglie incolori, lucide, untuose al tatto o polvere cristallina fine inodore.

Ricevuta.Per scopi medici, l'acido borico si ottiene dal borace trattando una soluzione calda con il suo acido minerale:

Autenticità.L'acido borico sublima con acqua e vapore di etanolo. Quando i cristalli vengono riscaldati perde gradualmente acqua, forma prima (a 100°C) acido metaborico, poi una massa vetrosa fusa (acido tetraborico), che, per successiva calcinazione, perde acqua, lasciando un residuo di ossido di boro (III) :

L'identità dei composti del boro può essere determinata dalla reazione di formazione dell'etere boronetilico in presenza di etanolo:

Se poi la mistura viene data alle fiamme, brucia con una fiamma bordata di verde.

I composti del boro vengono identificati utilizzando la carta di curcuma che, se bagnata con una soluzione di acido borico (borace) e acido cloridrico, diventa rosa o rosso-brunastro una volta essiccata, diventando nero-verdastra dopo il trattamento con una soluzione di ammoniaca. È stato accertato che il derivato dell'acetilacetone contenuto nella curcuma è curcumina(diferuloilmetano) in forma enolica interagisce con l'acido borico, formando la rosocianina, un composto colorato intracomplesso di tipo estere:

Come reagenti per il rilevamento delle gocce di acido borico, è possibile utilizzare una soluzione carminain acido solforico concentrato (colore viola), soluzione quinalizarinain acido solforico concentrato (colore blu), soluzione alizarina rossa Cin acido solforico concentrato (colore rosso), soluzione acquosa viola pirocatechinain presenza di soluzione tampone ammoniacale (colore rosso).

La quinalizarina reagisce con acido borico in presenza di acido solforico concentrato per formare prodotti di colore blu:

Test di purezza.Sali di calcio, ferro, metalli pesanti, arsenico, solfati, la cui determinazione viene effettuata utilizzando soluzioni standard appropriate.

Quantizzazione:utilizzare le proprietà acide delle soluzioni di acido borico in glicerina e le proprietà alcaline delle soluzioni acquose di tetraborato di sodio. Quando un acido viene titolato direttamente con un alcali borico, si forma metaborato di sodio, che viene fortemente idrolizzato in soluzioni acquose:

Come risultato dell'idrolisi, si verifica una reazione alcalina fino al punto equivalente. Pertanto, per la determinazione quantitativa, utilizzano la capacità dell'acido borico di formare un forte acido borico diglicerolo monobasico con glicerolo, che può essere titolato con sufficiente precisione con un alcali utilizzando la fenolftaleina come indicatore:

La determinazione quantitativa dell'acido borico viene effettuata in una miscela di acqua appena bollita (esente da diossido di carbonio) e glicerolo neutralizzato (fenolftaleina) a temperatura ambiente. Per controllare la completezza dell'istruzione sale sodico acido diglicerinoborico, alla fine della titolazione viene aggiunta un'ulteriore porzione di glicerolo. La conservazione del colore rosa indica che è stato raggiunto il punto equivalente. Se il colore scompare, aggiungere nuovamente glicerolo e continuare la titolazione. Si continua l'aggiunta di glicerina finché il colore rosa non scompare più.

.4 Iodio (iodum) e soluzione alcolica di iodio al 5% (solutio iodi spirituosa)

Descrizione.Lastre grigio-nere o aggregati cristallini con una lucentezza metallica con un odore caratteristico.

Liquido chiaro colore rosso bruno con odore caratteristico.

Proprietà.Lo iodio è volatile temperatura normale, quando riscaldato, sublima formando vapori violacei. T.pl. 113-114°C.

Solubilità.Lo iodio è leggermente solubile in acqua, solubile in solventi organici(etere, cloroformio). Nelle soluzioni acquose di ioduri, lo iodio si dissolve per formare un sale complesso (poliioduro):

Kl+I2 -> A

Ricevuta.Lo iodio (la parola “iodos” significa viola) fu scoperto per la prima volta nel 1811 dal farmacista francese Courtois nelle ceneri delle alghe. I minerali naturali di iodio - lautarite e yodargyrite - sono rari. Le fonti di produzione industriale di iodio sono le acque sotterranee dei giacimenti di petrolio e gas, i rifiuti della produzione di nitrato cileno e le alghe marine. Dal momento che il contenuto di iodio in fonti naturali pochissimo, il compito principale nella sua preparazione è la concentrazione dell'elemento.

O.Yu. Magidson e i suoi colleghi (1924-1926) svilupparono una tecnologia originale per ottenere iodio da acque di perforazione contenenti 0,001 -0,01% di iodio sotto forma di ioduri. Il processo consisteva in una serie di fasi successive: purificazione dell'acqua di perforazione dal petrolio e dagli acidi naftenici, sedimentazione dalle impurità meccaniche, ossidazione degli ioni ioduro in iodio libero con nitrito di sodio in presenza di acido solforico:

Lo iodio rilasciato viene adsorbito con carbone attivo. Questo è il massimo tappa importante produzione, poiché si verifica la concentrazione (200-300 volte) di piccole quantità di iodio. Lo iodio viene quindi desorbito utilizzando una soluzione di idrossido di sodio o solfito di sodio:

La fase successiva è l'ossidazione degli ioduri in iodio libero utilizzando vari agenti ossidanti. Il cloro più comunemente usato è:

Il processo di ossidazione può essere effettuato mediante elettrolisi. La fase finale è il processo di purificazione dello iodio dalle impurità. Per fare questo, lo iodio grezzo viene sublimato in storte di acciaio, ghisa o ceramica.

Esistono altri metodi per ottenere lo iodio dalle acque di perforazione, ad esempio l'ossidazione seguita dall'estrazione con solventi orfici (cherosene, dicloroetano).

Autenticità.Installato utilizzando una reazione specifica. Si basa sulla formazione di un prodotto blu dall'interazione di iodio e pasta di amido. Il colore scompare con la bollitura e riappare una volta raffreddato.

Utilizzando l'analisi della diffrazione dei raggi X e altri metodi fisico-chimici, è stato stabilito che lo ioduro di amido blu è un composto di inclusione (clatrati). Amido, che è una miscela di due tipi di polisaccaridi: α - E β -amilosio (lineare) e amilopectina (ramificato), forma rispettivamente clatrati blu con iodio ( λ max 620-680 nm) e rosso( λ massimo 520-550 nm) colori. Inoltre, la molecola β L'amilosio in questi clatrati forma un'elica attorno alla molecola di iodio, ciascuna spira della quale contiene 6 residui di glucosio.

Test di purezza.Impurità carbone attivo, utilizzato per l'adsorbimento dello iodio durante la sua preparazione, può essere facilmente rilevato sciogliendo lo iodio in polvere con tiosolfato di sodio. In questo caso avviene la reazione:

La formazione di una soluzione trasparente indica la purezza del farmaco (assenza di impurità meccaniche).

Quando si estrae lo iodio dalle alghe incenerite o dalle acque di trivellazione, si può formare un'impurità molto tossica di cianuro di iodio:

Per identificare questa impurità, lo iodio viene decolorato riducendo con una soluzione di acido solforoso e lo ione cianuro viene rilevato mediante la formazione di blu di Prussia [sodio ferro (III) esacianoferrato (II), che ha un colore blu scuro:

La miscela dei cloruri viene stabilita anche dopo decolorazione della soluzione di iodio con acido solforoso. A tale scopo, lo ione ioduro viene fatto precipitare con una soluzione di nitrato d'argento in presenza di ammoniaca e lo ioduro d'argento risultante (insolubile in ammoniaca) viene filtrato. L'impurità del cloruro d'argento si dissolve per formare ammoniaca d'argento e rimane nel filtrato. Il filtrato viene acidificato con acido nitrico e il contenuto di impurità clorurate è determinato dalla formazione di cloruro d'argento (sotto forma di opalescenza):

Quantizzazione.Lo iodio viene determinato mediante titolazione con una soluzione di tiosolfato di sodio 0,1 M in presenza di una soluzione indicatore - amido. Una porzione pesata di iodio viene pre-sciolta soluzione acquosa ioduro di potassio.

Poiché il processo avviene in presenza di ioduro di potassio, lo iodio forma prima un composto complesso, che poi reagisce con il tiosolfato di sodio:

In modo simile, ma senza indicatore, determinare la quantità di iodio al 5% soluzione alcolica(4,9-5,2%). Quindi viene determinato il contenuto di ioduro di potassio (1,9-2,1%) e di etanolo (almeno 46%).

Conclusione

Secondo l'OMS, da 1/5 a 1/3 della popolazione mondiale soffre di patologie fungine. Numero di pazienti con varie forme le micosi non tendono a diminuire, poiché infezioni fungine difficile da trattare, il che è dovuto alla mancanza di efficacia farmaci esistenti, e la rapida variabilità dei microrganismi, che porta alla comparsa di forme resistenti.

Le malattie causate da funghi patogeni sono chiamate micosi. Per i farmaci che agiscono selettivamente su funghi patogeni e le infezioni associate includono:

antibiotici antifungini;

farmaci antifungini di origine sintetica (derivati ​​di azoli, allilamine, pirimidine, nitrofenoli, acido undecilico e altri gruppi chimici).

Il meccanismo d'azione della maggior parte dei farmaci antifungini è associato ad un effetto sui principali enzimi che influenzano la biosintesi dell'ergosterolo, che fa parte della membrana cellulare fungina, ma il livello di effetto è diverso.

Principale effetti farmacologici i farmaci antifungini sono fungicidi, fungistatici e antibatterici. Gli effetti collaterali possono essere definiti epatotossici, nefrotossici, antiandrogeni. Quando si utilizzano questi farmaci possono verificarsi disturbi gastrointestinali (anoressia, diarrea, nausea, vomito), reazioni allergiche, mal di testa, ecc. Quando si usano farmaci antifungini sistemici, il loro spettro effetto collaterale più ampio e il grado di manifestazione è più alto.

Esistono numerosi problemi irrisolti nel trattamento delle infezioni fungine:

§ Bassa efficacia dei farmaci esistenti contro i funghi presenti nei biofilm;

§ Distribuzione di ceppi resistenti ai farmaci esistenti;

§ Mancanza di nuovi farmaci con effetto fungicida;

§ Bassa efficacia dei farmaci disponibili contro gli agenti patogeni di micosi profonde particolarmente pericolose;

§ Insufficiente efficacia del trattamento per le persone con immunodeficienza (AIDS, oncologia, diabete, pazienti dopo trapianto d'organo (incl. midollo osseo e così via.);

§ Efficacia insufficiente del trattamento della meningite criptococcica e della polmonite;

§ Bassa efficacia della terapia per l'onicomicosi.

Lo sviluppo e la creazione di nuovi farmaci antifungini sistemici segue il percorso sia del miglioramento degli antimicotici esistenti sia della creazione di nuovi farmaci. Attualmente sono in fase di sviluppo nuovi antimicotici sistemici, derivati ​​​​del triazolo: voriconazolo, posaconazolo, ravuconazolo. Il loro obiettivo principale sono le infezioni fungine sistemiche.

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