Грибковый дерматит: клиническая картина заболевания, диагностика и принципы терапии. Этиология и лечение грибкового отита

Проблемы медицинской микологии-2000.-№1.-С.4-16.

Грибковые инфекции у иммуноскомпрометированных пациентов (Эпидемиология, диагностика, терапия, профилактика)

Маркус Рунке
Отделение внутренней медицины с главным пунктом гематологии/онкологии, кампус милосердия, клиника Вирхова университета Гумбольдта, Берлин

© Маркус Рунке, 2000

На протяжении последних десятилетий имеет место отчетливая тенденция к росту числа грибковых инфекций и, соответственно, повышение уровня их диагностики. Причина, по которой в течение последних 20 лет инвазивные грибковые инфекции встречаются все чаще, до сих пор окончательно не определена. Между тем, очевидно, что в патогенезе инвазивных грибковых инфекций важны факторы, обусловленные как состоянием пациента, так и окружающей средой. Грибы являются важнейшими возбудителями оппортунистических инфекций именно у иммунокомпрометированных пациентов. В статье рассмотрены оппортунистические микозы, их возбудители, диагностика, лечение и профилактика.

Ключевые слова: грибы, инвазивные инфекции, оппортунистические микозы

Fungal Infections in immunocompromised patients (epidemiology, diagnosis, thereapy, prophylaxis)

Marcus Ruhnke
Abteilung Innere Medizin mit Schwerpunkt Hamatologie/Onkologie, Charite Campus Virchow Klinikum der Humboldt-Universitat zu Berlin

© Marcus Ruhnke, 2000

During last two decades there is a tendency to an increase of the fungal infections frequency and accordingly improvement of their diagnosis. The causes of growth of the invasive mycosis number are not quite clear. Obviously tha factors of patinent’s life conditions, as well as environmental factors, play important role in pathogenesis of invasive fungal diseases. Fungi are major etiologic agents of opportunistic mycoses in immunocompromised patients. In this paper opportunistic mycoses, theit etiologic agents, diagnosis, therapy and prophylaxis are presented.

Key words: fungi, invasive infections, opportunistic mucoses

В течение последних 40 лет, благодаря постоянному совершенствованию и лучевой химиотерапии, операционной тактики достигнуты весьма значительные успехи в лечении онкологических и онкогематологических заболеваний. Кроме того, возможности аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ), равно как и трансплантации солидных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление (табл.1). В рамках такого лечения применяют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты, обеспечивающие функционирование трансплантата. Однако, при это нередки осложнения в форме грибковых бактериальных инфекций, особенно - у больных с нейтропенией и/или с иммуносупрессией. Кроме того, к группе риска развития инфекций относят больных с приобретенным вирусным иммунодефицитом, осложнениями после абдоминальных хирургических вмешательств, обширными тяжелыми ожогами, а также недоношенных новорожденных с малой массой тела и новорожденных, которым в первые дни жизни проводили интенсивную терапию (парентеральное питание и массивную антибактериальную терапию) .

Таблица 1.
Грибковые заболевания при трансплантации солидных органов

Из сопутствующих факторов риска разития инфазивных грибковых инфекций можно назвать: антибиотики широкого спектра, назначаемые более 14 суток, высококалорийное парентеральное питание, длительную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), шок, распространенные ожоги, предшествовавшие грибковые инфекции, кортикостероиды, блокаторы H2-рецепторов, бактериальный сепсис.

Причины возникновения инвазивных грибковых инфекций

Наиболее часто возбудителями грибковой инфекции являются грибы из родов Candida и Aspergillus, реже - Fusarium spp., зигомицеты, Trichosporon beigelii, Cryptococcus neofomans. Инфицирование аспергиллами и другими мицелиальными грибами обычно происходит при вдыхании спор грибов, диспергированных в воздухе. Колонизация желудочно-кишечного тракта дрожжеподобными грибами, например, Candida spp., может осуществляться сапрофитной микобиотой или нозокомиальными возбудителями при неудовлетворительной обработке рук медицинского персонала. Aspergillus spp. характеризуются инвазивным ростом сквозь бронхи в легочную ткань с поражением кровеносных сосудов и последующими кровотечениями, некрозами и инфарктами паренхимы легких.

Нейтрофильные гранулоциты, моноциты и макрофаги являются основным звеном в механизмах защиты макроорганизма против Candida spp. и Asperillus spp., а индуцированная цитостатиками длительная нейтропения представляет особенную опасность для больного. При выраженной продолжительной нейтропении (<0,1х109/л > 10 дней) существует большая вероятность развития тяжелой диссеминированной грибковой инфекции, которая часто заканчивается смертью больного (табл.2). Добавочным фактором риска развития тяжелой диссеминированной грибковой инфекции является применение высоких доз кортикостероидов, поскольку эти препараты вызывают нарушение функции иммунокомпетентных клеток, а также могут стимулировать рост Asperillus spp.

Таблица 2.
Грибковые заболевания у пациентов с нейтропенией

В борьбе с грибковой инфекцией важную роль играют и Т-лимфоциты (CD4+ клетки). При Т-клеточном иммунодефиците возрастает вероятность развития инфекций, вызываемых Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, а также редко встречающимися в Европе эндемичными возбудителями, например, Histoplasma capsulatum.

При ВИЧ-инфекции число Т-лимфоцитов проградиентно уменьшается, поэтому опасность заболеть одной из этих инфекций, часто - с фатальным исходом для таких пациентов, является очень серьезной (табл.3).

Таблица 3.
Грибковые инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов
Histoplasma capsulatum

Риск возникновения инвазивной грибковой инфекции у пациентов обусловлен двумя группами факторов, каждая из которых важна, а их сочетание особенно опасно:

1. Факторы окружающей среды: наличие спор мицелиальных грибов (в том числе спор Asperillus spp.) в воздухе при строительных и ремонтных работах и в трещинах стен (обращать особое внимание на состояние клиники); наличие плесеней на комнатных растениях, содержание которых должно быть строго запрещено в отделениях, где находятся больные с нейтропенией; присутствие плесени в продуктах питания (в том числе в орехах, хлебе, салате, фруктах, специях - например, в перце). Дрожжеподобные грибы (в основном рода Candida) могут быть причиной типичной внутрибольничной инфекции благодаря содержанию клеток патогена на недостаточно обработанных руках персонала; по этой причине возможна также контаминация продуктов питания (в основном, фруктовых соков).
2. Факторы, относимые к состоянию пациента: обычно риск развития грибковой инфекции определяется многими факторами, которые могут выступать синергистами; у пацентов со злокачественными опухолями дополнительными факторами риска являются продленная цитопения после проведения полихимиотерапии, нарушения клеточного иммунитета и выраженность колонизации организма грибами, в основном Candida spp. (поражение более чем двух областей тела).

Правильной стратегией следует признать определение уровня риска для каждой группы пациентов; проведение соответствующих диагностических мероприятий при самых ранних симптомах и раннее начало адекватной терапии. Необходимо помнить, что к определенному моменту от начала основного заболевания у пациентов группы риска вероятно развитие грибковых осложнений (рис. 1 , рис. 2 , рис. 3).

Возбудители инвазивных грибковых инфекций

Грибковые инфекции, которые встречаются у иммунокомрометированных пациентов, принадлежат к трем основным категориям:

Вызываемые наиболее часто встречаемыми оппортунистическими грибами из родов Candida и Aspergillus, которые могут быть возбудителями поверхностного поражения кожи и слизистых оболочек у пациентов без дефектов иммунитета;

Вызываемые облигатными патогенами -Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, которые могут возникать у пациентов без дефектов иммунитета. Эти возбудители способны вызывать тяжелую диссеминированную инфекцию у пациентов со СПИДом и онкологическими заболеваниями. Существует мнение, что названные инфекции, развившиеся после цитостатического лечения, в большинстве своем являются реактивацией латентной инфекции. Воздействию этих возбудителей особенно подвержены пациенты с ВИЧ-инфекцией и злокачественными лимфомами;

Вызываемые редкими условно-патогенными грибами:

• феогифомикозы, возбудителями которых являются, например, Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.;
• гиалогифомикозы, индуцируемые Fusarium spp., Scedosporium apiospermum;
• зигомикозы, вызываемые Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.

Аспергиллез

Мицелиальные грибы рода Aspergillus распространены в природе повсеместно. Из них наибольшее значение имеют Aspergillus fumigatus (на его долю приходится около 90% заболеваний, вызываемых аспрегиллами), A. niger (инфекции слухового прохода), A. flavus (колонизация и инфекция придаточных пазух носа), а также A. terreus и A. nidulans.

Вплоть до начала 70-х годов аспергиллез был редкой, недостаточно описанной, инфекцией у пациентов с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Однако с возрастанием интенсивности химиотерапии и введением в практику трансплантации костного мозга и солидных органов частота инвазивного аспергиллеза увеличилась. Поначалу такие осложнения наблюдали почти исключительно у пациентов с рефрактерными острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), в дальнейшем аспергиллез стал развиваться и у пациентов с нейтропенией после интенсивной индукции ремиссии ОМЛ.

Кандидоз

Инвазивные инфекции, вызванные представителями рода Candida (преимущественно – C.albicans), во многих клиниках являются наиболее частыми микозами у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Реже встречаются C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis или C. guilliermondii. В некоторых клиниках особое значение приобрели C. tropicalis и C. glabrata, вызывающие инфекцию, ассоциированную с центральным венозным катетером . Увеличение доли Candida spp., не относящихся к С.albicans, может быть связано с широким профилактическим применением флюконазола. Большинство этих инфекций обусловлено с эндогенной колонизацией, хотя изредка отмечаеют их нозокомиальное происхождение. Важнейшим фактором риска возникновения инвазивного кандидоза является продолжительная гранулоцитопения.

Кандидоз, в отличие от аспергиллеза, может развиваться в форме поверхностной и инвазивной инфекций. Относительно недавно описан ранее неизвестный вид Candida dubliniensis, наиболее часто обнаруживаемый в мазках из зева у ВИЧ-инфицированных больных. Этот возбудитель может быть выделен также от пациентов с гранулоцитопенией. У недоношенных новорожденных с малой массой тела частой причиной фунгемии, ассоциированной с катетером, является C. parapsilosis.

Другие грибковые инфекции

Другими, заслуживающими внимания, грибковыми инфекциями являются зигомикоз (мукороз) и криптококкоз. Последний в Германии встречается только у пациентов со СПИДом. Зигомикоз по частоте встречаемости идет после кандидоза и аспергиллеза. Наиболее распространенным возбудителем зигомикоза является Rhizopus arrhizus. Начало этого заболевания напоминает аспергиллез. Заражение происходит при вдыхании находящихся в воздухе спор возбудителя, после чего поражаются придаточные пазухи носа и легкие, реже - кожа.

В последние годы у пациентов со злокачественными заболеваниями отмечено возрастание числа редких грибковых инфекций (гиалогифомикозов, феогифомикозов, трихоспоронозов). Особенно часто такие инфекции отмечают в больших исследовательских центрах США. Установлено, что “безобидные” грибы, такие как Geotricum candidum (“молочная плесень”), Sacchormyces cerevisia (пекарские дрожжи), Rhodotorula spp., которые до сих пор считались непатогенными, у иммунокомпрометированных пациентов могут вызвать инфекции с летальным исходом.

Частота инвазивных грибковых инфекций

Аспергиллез

Наболее часто инвазивный аспергиллез (ИА) наблюдают у пациентов с гранулоцитопенией при ОМЛ и ТКМ, индуцированной цитостатическими препаратами - до 20% пациентов . Реже ИА отмечают у пациентов после трансплантации печени (5–15%), трансплантации комплекса “сердце-легкие” (10%) и трансплантации почек (<5%). Наиболее частой формой ИА является инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА).

Различия в частоте заболеваемости ИА у разных категорий больных вызваны разной интенсивностью иммуносупрессивной (в том числе кортикостероидной) терапии. Сочетание длительной нейтропении с интенсивной медикаментозной иммуносупрессией является главным фактором риска. Однако частота ИЛА после ТКМ в последние годы уменьшается и по некоторым данным составляет менее 5%; вероятно, это связано с применением высокоэффективной очистки воздуха с помощью НЕРА-фильтров (High Effective Purification Air) и ранним началом применения антимикотических препаратов – уже при первом подозрении на аспергиллез . Несмотря на это, центр ТКМ в Сиеттле отмечает устойчивую тенденцию к росту числа случаев аспергиллеза с 5,7% в 1987 г. до 11,2% в 1993 году (данные по 2496 трансплантированным пациентам) . В любом случае “низкая” частота ИА не должна вызывать ощущение безопасности, так как летальность при этом заболевании у некоторых категорий больных может превышать 90%.

Частота грибковых инфекций в клиниках Франкфурта-на-Майне, по данным 8124 аутопсий, увеличилась с 2,2% в 1978 до 5,1% в 1991 г. . В основном этот прирост произошел за счет аспергиллеза, частота которого за этот период увеличилась с 0,4% до 3,1%. Аспергиллез обнаруживали в основном у пациентов с онкологическими заболевниями - более 40% и с последней стадией СПИД – 39%.

Кандидоз

Орофарингеальный кандидоз (молочница ротовой полости) встречается приблизительно у 30% онкологических пациентов после химиотерапии и более чем у 90% пациентов со СПИД, причем кандидоз для них может являться существенной проблемой. Кандидозный эзофагит обнаруживается примерно у 20% пациентов со СПИД и примерно у 11% из них является первым симптомом этого заболевания. Частота кандидозного эзофагита у пациентов с онкологическими, онкогематологическими заболеваниями и трансплантационных больных точно неизвестна. Провоцирующими факторами обычно являются антибиотики, назначаемые больным по поводу лихорадки неясного генеза, и глюкокортикоиды, назначаемые для лечения “реакции трансплантат против хозяина” после аллогенной ТКМ или реакции отторжения при трансплантации солидных органов.

Инвазивный кандидоз имеет место у пациентов после ТКМ примерно в 25% случаев, обычно во время нейтропении, через 1 – 2 недели после ТКМ. Смертность при кандидемии достигает 40%, а при полиорганном поражении – 90%.

После трансплантации печени инвазивный кандидоз отмечают в 18–30% случаев, летальность же превышает 75%. Факторами риска являются отторжение трансплантата и инфекция в брюшной полости.

У пациентов со СПИД отмечаеют, в основном, поверхностный кандидоз, кандидурию и инфекцию, ассоциированную с центральным венозным катетером.

Другие грибковые инфекции.

Важное клиническое значение, кроме ранее упомянутого зигомикоза, имеет криптококкоз. Наиболее часто криптококкоз отмечают у пациентов со СПИД. В зависимости от региона, эту инфекцию обнаруживают у 5–12% таких больных и примерно у 4% криптококкоз ЦНС является манифестацией СПИД. У пациентов с нейтропенией это заболевание очень редкое и не принадлежит к подлежащим обязательному дифференциальному диагнозу при синдроме лихорадки неясного генеза.

Тем не менее, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (болезнь Ходжкина, хронический лимфолейкоз), особенно получавших лечение флюдарабином, частота криптококкоза может достигать 8%. В уже упоминавшемся патолого-анатомическом исследовании криптококкоз обнаружен лишь в 8 случаях из 8124 аутопсий, и все эти пациенты были больны СПИД ; в международном патолого-анатомическом исследовании из 265 случаев всех грибковых инфекций в 9 случаях обнаружен криптококкоз.

При трансплантации солидных органов встречаемость криптококкоза достигает 3%. В большинстве этих случаев клиническая картина соответствует хроническому менингиту, которому предшествовали пульмональные симптомы.

Клиника, диагностика, лечение и профилактика инвазивных микозов

Аспергиллез

Аспергиллез может быть подразделен на три категории:

• поверхностный - инфекции слухового прохода, роговицы глаза, а также первичное поражение кожи;
• неинвазивный - аллергический бронхит и аспергиллемы у пациентов с предшествующим кавернообразующим легочным заболеванием (в первую очередь - с туберкулезом);
• инвазивный - обнаруживаемый, как правило, у пациентов с нейтропенией; различают лишь острую инвазивную и хроническую некротизирующую формы.

Острый инвазивный аспергиллез у иммунокомпрометированных пациентов является наиболее тяжелой формой заболевания, при которой происходит внедрение грибов в ткань легкого и/или придаточных пазух носа. Отсюда возможна диссеминация в другие органы - например, ЦНС, печень, почки. Инвазивный легочный аспергиллез может протекать как локальное или диффузное поражение легочной паренхимы (чаще всего при лейкозах и после ТКМ) и/или как язвенный трахеобронхит (чаще имеет место при трансплантации легких и при СПИД). Течение болезни нередко бывает молниеносным.

Важнейший прогностический фактор, определяющий судьбу пациента – быстрое восстановление нормального числа гранулоцитов. Диссеминацию отмечают примерно у 25% больных с инвазивным легочным аспергиллезом.

Хронический некротизирующий аспергиллез имеет более продолжительное течение и чаще - у пациентов без гранулоцитопении или после восстановления гемопоэза.

Основными симптомами при легочном поражении являются кашель и постепенно нарастающая одышка; при поражении печени – увеличение уровня контролируемых ферментов в сыворотке. Без лечения хронический некротизирующий аспергиллез может привести к летальному исходу.

Диагноз инвазивного аспергиллеза трудно поставить при жизни больного.

У иммунокомпетентных пациентов эта инфекция, как правило, протекает незаметно.

У пациентов группы риска при первых же подозрительных симптомах нужно думать об инвазивной грибковой инфекции.

Типичными клиническими симптомами инвазивного аспергиллеза у пациентов с нейтропенией являются острая односторонняя плевральная боль, кашель, одышка, реже – кровохарканье, при аускультации отмечают такие же изменения, как и при плевропневмонии. Дифференциальную диагностику следует проводить с тромбоэмболией легочной артерии . Часто первым симптомом инвазивной грибковой инфекции является рефрактерная к антибиотикам нейтропеническая лихорадка, а также нодулярные инфильтраты на рентгенограммах и компьютерных томограммах легких, синусит неясной этиологии или носовое кровотечение, периорбитальная боль и отек, поражение кожи (грибковая эмболия), поражение ЦНС, как при абсцессе (неврологические симптомы, спутанность сознания).

Аспергиллез придаточных пазух носа и диссеминированный аспергиллез, в том числе с поражением ЦНС, встречаются существенно реже инвазивного легочного аспергиллеза. Изменения на коже неясного генеза в виде папулезных элементов с центральным некрозом могут быть признаком диссеминированного аспергиллеза и здесь необходима биопсия.

При рентгенографии органов грудной клетки далеко не всегда обнаруживаются характерные изменения. Выявление нодулярных или реже диффузных инфильтратов требует проведения компьютерной томографии для исключения инвазивного аспергиллеза. При компьютерной томографии данные весьма характерны и обнаруживаются раньше, чем при рентгенографии органов грудной клетки. Типичным является нодулярный инфильтрат с симптомом “ободка”.

Отчетливо признаки ИА проявляются обычно только после окончании гранулоцитопении. В некоторых случаях диагноз ИА можно поставить только на основании результатов биопсии, которую в периоде аплазии кроветворения провести достаточно сложно. Поэтому во многих клиниках применяют бронхоскопию (с бронхоальвеолярным лаважем), при которой можно получить необходимый материал для исследования. Помимо бронхоскопии получать материал можно с помощью тонкоигольной трансторакальной биопсии.

Новым диагностическим методом является применение полимеразной цепной реакции (ПЦР), с помощью которой исследуют материал, полученный при бронхоальвеолярном лаваже или пункции . Возможно также определение специфических ДНК с помощью ПЦР в крови . Микробиологическое исследование очень редко позволяет обнаружить присутствие возбудителя в гемокультуре; также недостаточно эффективны рутинные серологические исследования. Недавно выпущен новый диагностикум для серологического исследования (Platelia-Assay? , Fa. Paster), применение которого представляется весьма перспективным.

Инвазивный аспергиллез без лечения всегда завершается летально. У пациентов группы высокого риска антимикотическая терапия также далеко не всегда успешна. Эффективность терапии оказывается различной у разных групп пациентов. В исследовании, включавшем 2121 пациента , было показано, что среди пациентов, получавших амфотерицин В более 14 дней, терапия была успешной у 50%; при подсчете результатов с учетом пациентов, которые умерли ранее, чем на 14 день лечения, эффективность составила только 30%; наихудшие результаты были получены у пациентов с поражением ЦНС, 95% из которых погибли. Согласно Деннингу (Denning, 1990) летальность при этом составляла: 90 % - при ТКМ, 77% - при лейкозах, 50% - при трансплантации почки, 50% - при трансплантации сердца, 93% - при трансплантации печени, 87% - при СПИД .

Поскольку прогноз заболевания столь неблагоприятный, при его лечении необходимо соблюдать следующие правила: как можно ранньше подозревать аспергиллез и осуществлять его диагностику; немедленно начинать антимикотическую терапию; стремиться быстрее восстанавливать уровень гранулоцитов и отменять (при невозможности – уменьшать дозу) кортикостероидов.

Таблица 4.
Диагностика и лечение грибковых инфекций у иммуноскомпроментированных пациентов

В настоящее время терапией выбора является внутривенное введение амфотерицина В или липосомального амфотерицина В - амбизома. Предпринимались попытки комбинированной терапии с флюцитозином, но достоверного синергитического действия этих препаратов не получено.

Поскольку амфотерицин В применяется уже более 40 лет, особенности его фармакокинетики в тканях, эффективность и побочные действия давно изучены. Из побочных эффектов отмечают нефротоксичность и инфузионные реакции: лихорадку, озноб и бронхоспазм.

При ИА необходимая доза амфотерицина В составляет 1 мг/кг/сутки, максимальная доза - до 1,5 мг/кг/сутки. Существует способ применения амфотерицина В, при котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг/сутки с постепенным ее увеличением (в течение 2 – 3 дней) до терапевтической. Однако для пациентов из группы высокого риска этот способ не подходит, так как больной нуждается в безотлагательном лечении. Альтернативный способ заключается в пробном введении 1 мг в течение 30 минут с последующим введением полной суточной дозы. В некоторых клиниках в первый день лечения полную дозу (1 мг/кг) вводят без пробного введения.

Введение амфотерицина В должно продолжаться 2 – 4 часа. В случае выраженной побочной реакции показано профилактическое (или при появлении побочных симптомов) введение антигистаминных препаратов, дифенина, в очень серьезных случаях – кортикостероидов.

В отделении онкологии и гематологии клиники Шарите (Университет Гумбольдта, Берлин), в котором работает автор статьи, применяется профилактическое назначение парацетамола и медленная инфузия дифенина - 10–20 мг/час перфузором. Кортикостероиды назначают только в исключительных случаях. Такая тактика позволяет многим пациентам избежать острых побочных явлений. В тех случаях, когда этого достичь не удается и присоединяются нарушения гемодинамики, пациенты получают Амбизом. Применение данного препарата также позволяет избежать нефротоксических эффектов амфотерицина В.

В качестве альтернативных лекарств были предложены другие липидные формы амфотерицина В: коллоидная дисперсия (Амфоцил) и липидный комплекс (Абелсет). Эти препараты не нашли своего применения в Германии и их истинное значение пока неясно. Рутинное применение их затруднено, в первую очередь, за счет высокой цены. Эффективность при инвазивном аспергиллезе по сравнению с амфотерицином В оказывается более высокой или сравнимой; вероятно, это связано с дозировкой: 3–5 мг/кг для Амбизома, 3 мг/кг для Амфоцила и 5 мг/кг для Абелсета .

Так называемую “самодельную смесь”, состоящую из амфотерицина В и жировых эмульсий для парентерального питания, ввиду своей невысокой стоимости, применяли в течение некоторого времени, но затем ее запретили из-за нестабильности получаемой смеси и, главное, из-за отмеченных эпизодов пульмональной токсичности.

Главным преимуществом Амбизома является его низкая нефротоксичность. Фармакокинетические свойства обычного амфотерицина В, липосомального амфотерицина В, амфотерицина В в коллоидной дисперсии и в липидном комплексе различны.

Альтернативой является применение азольных производных, которые показали свою эффективность в уже проведенных исследованиях – с итраконазолом и вориконазолом, последний сейчас проходит клинические испытания. Особенностями итраконазола является то, что необходимая “доза насыщения” составляет 600 – 800 мг в течение первых пяти дней, и он в настоящее время коммерчески доступен только в форме для приема внутрь, а также его относительно плохая всасываемость. Клиническое значение итраконазола может быть определено термином “средство поддерживающей терапии”, то есть пациенты переводятся на прием итраконазола после того, как достигнут терапевтический эффект от введения амфотерицина В. О возможности лечения итраконазолом других инфекций, вызванных мицелиальными грибами, см. табл. 4. Алгоритм лечения инвазивных грибковых инфекций представлен на рис. 4 .

Наряду с медикаментозным лечением, по жизненным показаниям (например, при угрожающем кровотечении из сосудов, поврежденных инвазией грибов) проводят оперативное вмешательство, которое может быть эффективно выполнено даже в периоде аплазии кроветворения. Частота осложнений после торакальных операций на фоне аплазии невелика при условии трансфузионной поддержки тромбоконцентратом и эритроцитарной массой .

Нозокомиальный ИА чаще всего поражает пациентов, получивших миелоаблативную терапию при острых лейкозах или ТКМ. Поскольку споры Aspergillus spp. находятся в воздухе жилых помещений, необходимо проводить профилактические мероприятия, направленные на уменьшение концентрации спор в воздухе или на их полное удаление. Это относится, прежде всего, к отделениям ТКМ. Для этого используют следующие методы: высокоэффективную очистку воздуха с помощью НЕРА-фильтров, подачу воздуха в помещение под повышенным давлением (воздух постоянно “выдавливается” наружу через специальные отверстия вместе с пылью, спорами грибов и т.д.) и помещения с ламинарным потоком воздуха. Рекомендации по профилактике нозокомиального инвазивного аспергиллеза разработаны в “Центре контроля заболеваемости и профилактики” США .

Лекарственная профилактика для пациентов группы высокого риска до сих пор не имеет стандартного решения. В прошлом большие надежды возлагались на местное (интраназальное или ингаляторное) применение амфотерицина В, однако оно оказалось неэффективным. Роль внутривенного профилактического применения амфотерицина В пока не ясна, так как не было проведено рандомизированных исследований. Обычно препарат назначают в дозе 0,3–0,5 мг/кг/сутки 3 раза в неделю. Не исключено, что в результате такой профилактики частота инвазивного аспергиллеза может быть снижена, однако общая выживаемость пациентов также может оказаться сниженной из-за токсичности. Тем не менее, многие клиники применяют такую профилактику.

Другой возможностью является пероральная профилактика итраконазолом (200 – 600 мг/сутки), что, как показано в рандомизированных исследованиях, снижает частоту возникновения инвазивных грибковых инфекций (не только аспергиллеза) . Итраконазол не обладает выраженной токсичностью, но при приеме инкапсулированной формы препарата не всегда достигается терапевтическая концентрация в плазме крови. Исходя из этих фармакологических оснований, предлагали использовать только раствор итраконазола. Поскольку известно, что необходимая концентрация достигается в течение недели, терапию следует начинать с высоких доз (т.е. 800 мг/сутки в течение 5 – 7 дней); другие особенности описаны в других исследованиях .

Кандидоз

Клиническая картина кандидоза может проявляться в форме:

• поверхностной инфекции слизистых оболочек и/или кожи, например, кандидоз полости рта;
• кандидемии с выделением возбудителя из крови;
• острой диссеминированной инфекции с поражением органов, например, эндофтальмит, эндокардит;
• хронической диссеминированной инфекции, например, гепато-лиенальный кандидоз .

У некоторых пациентов, после ТКМ в периоде гранулоцитопении, может развиться диссеминированный кандидоз с поражением печени, селезенки, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких, мозга и кожи. Патогенами здесь выступают C.albicans (7%-12%), другие виды Candida – в основном C.tropicalis (25%-38%).

Гепато-лиенальный кандидоз – форма, типичная для пациентов с гранулоцитопенией, сопровождающаяся, как правило, вначале рефрактерной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой с/без выявлением возбудителя в гемокультуре. При увеличении уровня гранулоцитов лихорадка обычно купируется, однако появляются гиперферментемия и характерные радиологические признаки поражения печени и селезенки (компьютерная томография, магнито-резонансная томография).

Кандидоз слизистых оболочек с поражением ротовой глотки, пищевода и вагины, как правило, легко распознается макроскопически благодаря характерному белому налету. Типичными симптомами являются сухость во рту, жажда, жжение в местах поражения, дисфагия, выделения из влагалища.

Для подтверждения диагноза необходимо провести микроскопическое исследование. Колонизацией принято считать ситуацию, при которой возбудитель обнаруживается в двух или более различных областях организма. В этой ситуации высок риск развития инвазивного кандидоза.

Распознавать виды Candida при микробиологическом исследовании необходимо по следующим соображениям: инфекция, вызванная некоторыми грибами рода Candida, не относящимися к виду C.albicans, чаще диссеминирует и протекает тяжелее, с более высоким уровень летальности. Кроме того, некоторые виды Candida, например, C.krusei и C.glabrata, мало чувствительны к флюконазолу. Исследования чувствительности грибов к различным антимикотикам были бы очень полезны в клинике, но общепринятых лабораторных методик в настоящий момент не существует.

Как и при инвазивном аспергиллезе, диагноз диссеминированного кандидоза является трудным; дифференциальную диагностику необходимо проводить так же, как при синдроме нейтропенической лихорадки. Диагноз ставят на основании выявления кандидемии, однако с помощью посевов крови распознается не более 60% случаев острого диссеминированного кандидоза.

Помимо обычного микробиологического исследования, существует метод лизис-центрифугирования изолята, который имеет ограниченное применение у пациентов с нейтропенией . В некоторых клиниках дополнительно используют серологические исследования (чаще всего Cand-Tec? , Fa. Ramco), однако эффективность этих методов не превышает 50%, равно как и других серологических методов . Особенно проблематично использование этого метода у иммунокомпрометированных пациентов. Серологическое исследование кандидоза не рекомендуют больным с гранулоцитопенией и СПИДом. У больных после трансплантации печени можно использовать серологический метод . Около 10 лет проводятся исследования по применению PCR-диагностики у больных с диссеминированным кандидозом, однако, этот метод не стал еще рутинным.

Гепато-лиенальный кандидоз, возникающий у больных с нейтропенией, обычно проявляется после восстановления гемопоэза. Помимо упорной фебрильной или субфебрильной лихорадки характерным признаком гепато-лиенального кандидоза является увеличение уровня? -глюкоронил-транспептидазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, свидетельствующее о холестазе. Посев крови у таких больных практически всегда безрезультатен. При подозрении не гепато-лиенальный кандидоз необходимо провести компьютерную томографию брюшной полости или ультразвуковое исследование эпигастральной области (последнее имеет смысл только при наличии очень опытного функционального диагноста). Кроме того, эффективна магнито-резонансная томография, которую необходимо проводить во всех сомнительных случаях. Пункционная биопсия печени с целью получения материала для микробиологического исследования часто оказывается неэффективной, хотя иногда диагноз ставят на основании исследования биоптата.

Поскольку в большинстве случаев речь идет о кандидемии, ассоциированной с центральным венозным катетером (ЦВК), то у клинически нестабильных больных ЦВК необходимо срочно удалить. Если пациент клинически стабилен, то при условии полноценной антимикотической терапии можно подождать восстановления гемопоэза до уровня гранулоцитов 1,0х109/л и тромбоцитов 50х109/л, чтобы уменьшить опасность кровотечения. Удаление ЦВК более эффективно, чем его замена “по проводнику”.

Тактика применения амфотерицина В при инвазивном кандидозе (кандидемии, кандидозном эзофагите и диссеминированной инфекции) практически такая же, как при инвазивном аспергиллезе, но доза препарата составляет 0,5 – 0,7 – (1,0?) мг/кг/сутки.

Другая группа препаратов для лечения как поверхностного, так и инвазивного кандидоза (кандидемия и гепато-лиенальный кандидоз) – это производные азола, и в первую очередь флюконазол (дифлюкан). Современные дозировки этого препарата варьируют от 100 мг/сутки (орофарингеальный кандидоз) до 800 мг/сутки (диссеминированный кандидоз), при этом даже высокие дозы обладают умеренным токсическим эффектом.

Поскольку некоторые грибы рода Candida, не относящиеся к виду C. albicans, cлабо чувствительны к флюконазолу, то при угрожающих жизни состояниях необходима начальная терапия амфотерицином В, возможно, с добавлением флюцитозина. Лечение флюконазолом проводят после идентификации возбудителя и стабилизации состояния больного. Роль итраконазола и, в еще меньшей степени кетоконазола (низорала), в терапии инвазивного кандидоза в настоящий момент неясна и определится после завершения большого исследования, посвященного профилактике и лечению кандидоза.

На основании данных, полученных in vitro, о высокой эффективности флюцитозина в отношении различных видов Candida, этот препарат (75 –100 мг/кг/сутки, разделенные на 4 дозы) используется в комбинации с амфотерицином В. Описан синергизм этих препаратов в отношении многих грибов . До сих пор используемая доза 150 мг/кг/сутки является слишком большой и без мониторинга концентрации в сыворотке может вызывать миелосупрессию. Терапевтическая концентрация в сыворотке составляет 40–70 мкг/мл. Редкими осложнениями являются тошнота, рвота, диарея вплоть до энтероколита, печеночная токсичность, экзантема, а также осложнения со стороны ЦНС (головная боль, нарушение сознания). В зависимости от местной эпидемиологической ситуации первично-резистентными к флюконазолу оказываются около 5% (C. albicans) В связи с этим флюцитозин должен применяться только в составе комбинированной терапии.

Длительность лечения при кандидемии должно быть не менее 14 дней; при диссеминированной инфекции – по меньшей мере до тех пор, пока не санируются очаги. В каждом случае длительность терапии определяется клинической ситуацией.

По поводу лекарственной профилактики кандидоза, так же, как и аспергиллеза, имеется много авторитетных мнений, но нет принятого стандарта. Одним из методов снижения частоты инвазивного кандидоза является пероральное применение флюконазола (100 – 400 мг/сутки). Эффективность такой профилактики доказана только для пациентов после трансплантации костного мозга или после трансплантации печени. У пациентов с острыми лейкозами и другими злокачественными заболеваниями чаще всего имеет место поверхностный кандидоз, при котором не показано преимуществ системного назначения флюконазола перед местным назначением раствора или суспензии амфотерицина В (44,45). При проведении индукции ремиссии острого миелоидного лейкоза, равно как и при трансплантации костного мозга и солидных органов, предусмотрена профилактика флюконазолом или, (во всяком случае, в Германии), местное применение суспензии амфотерицина В (амфоморонал). В остальных случаях решение о выборе противогрибкового препарата должно основываться на данных о колонизации пациента грибами рода Candida или другими возбудителями (см. “Алгоритм противогрибковой профилактики у пациентов с нейтропенией”).

Другие грибковые инфекции

Большинство других грибковых инфекций проявляются в виде локализованных органных поражений – пневмонией, менингитом или поражением кожи. Диссеминированные микозы имеют место у пациентов с выраженной иммуносупрессией.

Криптококкоз

Наиболее частыми возбудителями грибкового менингита являются криптококки. Существует два вида возбудителя: C.neoformans var. neoformans и C.neoformans var. gatii; второй вид в Европе не встречается. Оба вида представляют собой инкапсулированные дрожжеподобные грибы, которые наиболее часто присутствуют в почве и помете птиц. Заражение происходит при вдыхании контаминированного воздуха и пыли. У иммунокомпрометированных пациентов развивается пневмония, чаще всего - у получавших иммуносупрессивную терапию. После пневмонии (клинически “пневмония неясного генеза”) обычно происходит диссеминация, которая манифестирует криптококковым менингитом. Типичными симптомами такого менингита являются головная боль, заторможенность, симптомы повышения внутричерепного давления, парезы черепно-мозговых нервов. Менингизм отмечают примерно у половины пациентов, у больных со СПИД – еще реже. У ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов отмечали разницу в симптоматике криптококового менингита (табл.5) .

Таблица 5.
Клинические проявления криптококкового менингита у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов

Диагноз криптококкоза ставят на основании обнаружения криптококков в посевах крови или ликвора. При люмбальной пункции обычно имеет место повышенное давление ликвора. В ликворограмме отмечают возросший цитоз (не обязательно), повышенное содержание белка и сниженное содержание глюкозы. При микроскопическом исследовании могут быть обнаружены типичные инкапсулированные клетки гриба. Криптококковый антиген в ликворе и крови обнаруживается приблизительно в 90% случаев, этот метод до сих пор является простым и достаточно надежным средством диагностики и может применяться для скрининга при подозрении на криптококкоз. Микробиологическое исследование ликвора на специальных питательных средах (например, BACTEC) также является высоко чувствительным диагностическим методом.

Криптококковый менингит у иммунокомпрометированных пациентов так же, как и инвазивный аспергиллез, без лечения всегда ведет к гибели больного, даже в том случае, когда заболевание протекает подостро. Ранняя диагностика наряду с другими показателями, например, давлением ликвора, имеет важное прогностическое значение. Летальность при криптококковом менингите выше, прежде всего, у иммуноскомпроментированных пациентов не страдающих СПИДом. Терапией выбора является комбинация: амфотерицин В (0,7–1,0 мг/кг/сутки) + флюцитозин (100 – 150 мг/кг/сутки, разделенные на 4 дозы) + у пациентов со СПИДом флюконазол (400 мг/сутки). Такая начальное лечение должно продолжаться в течение не менее 14 дней, после чего назначают поддерживающую терапию флюконазолом в дозе 400 мг/сутки в течение восьми недель. При нетяжелом течении возможна первичная монотерапия флюконазолом. Вероятность выздоровления является относительно невысокой. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута микробиологическая санация ликвора и титр антигенов криптококкоза в ликворе снизится до значения 1:8 и менее. Итраконазол также эффективен при криптококковом менингите и может являться альтернативой флюконазолу, однако необходимо учитывать его плохую проникаемость через гемато-энцефалический барьер.

Профилактика криптококкоза актуальна только для больных СПИД (CD4+ Т-лимфоциты < 0,2х109/л). В этих случаях стандартным методом профилактики является пожизненное назначение флюконазола в дозе 200 мг/сутки. Так как частота криптококкоза в различных регионах существенно варьирует, такую первичную профилактику криптококкоза проводят далеко не везде. В рандомизированном сравнительном исследовании эффективности профилактического применения флюконазола в дозе 200 мг/сутки и клотримазола у больных СПИД установлено достоверное снижение частоты криптококкового менингита при использовании флюконазола (0,9% против 7,1%) . Однако, поскольку криптококкоз в Германии встречается редко, его профилактика не является общепринятой.

Другие грибковые инфекции являютя редкими, поэтому для их диагностики применяют культуральные исследования различных биосубстратов (крови, ликвора, ткани) и гистологическое исследование биоптата. Серологические исследования не разработаны, за исключением гистоплазмоза. Молекулярно-биологические исследования в настоящий момент находятся в стадии эксперимента.

Терапией выбора при практически всех оппортунистических грибковых инфекциях является комбинация амфотерицин В + флюцитозин или монотерапия Амбизомом. Амфотерицин В неэфективен в отношении Candida lusitaniae, Scedosporium spp. и мало эффективен при лечении микозов, обусловленных зигомицетами, Trichosporon beigelii и Fusarium spp.

Эмпирическая терапия при лихорадке неясного генеза

Описанные до сих пор лечебные подходы рекомендуют в тех случаях, когда возбудитель инфекции известен. Достаточно часто, особенно в раннем периоде грибковой инфекции, за исключением фунгемии, определить возбудителя не удаtтся. Трудности диагностики и высокая летальность пациентов с нейтропенией от инвазивных грибковых инфекций, нередко выявляемых только на аутопсии, заставили разработать концепцию эмпирической антимикотической терапии. Ее проводят в случаях фебрильной лихорадки, рефрактерной к антибиотикам. Лихорадка считается рефрактерной, если фебрилитет сохраняется в течении 5–7 дней на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. В качестве стандарта в такой ситуации принято считать применение амфотерици-на В в дозе 0,5–0,6 мг/кг/сутки. По данным некоторых исследований, в том числе проведенных EORTC, такая эмпирическая антифунгальная терапия позволяет снизить частоту инвазивных грибковых инфекций .

Некоторыми сравнительными исследованиями показано, что флюконазол также может использоваться для эмпирической терапии. Однако в Германии применение флюконазола в этой ситуации до сих пор не принято ввиду того, что он не обладает действием против возбудителей аспергиллеза.

В качестве альтернативы исследуют возможность применения Амбизома. Так, проводили сравнение эффективности и токсичности эмпирического применения Амбизома и амфотерицина В у пациентов с рефрактерной к антибитотикам нейтропенической лихорадкой. Было показано, что, несмотря на сравнимые показатели общей выживаемости больных, применение Амбизома позволило снизить частоту подтвержденных грибковых инфекций, уменьшить продолжительность фебрильной лихорадки и уровень нефротоксичности .

Выводы

1. Успехи лечения онкологических и онкогематологических заболеваний, применение аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга, равно как и трансплантации солидных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление. В рамках этой терапии используют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты. Поэтому уровень инфицирования грибами постоянно растет как у пациентов с нейтропенией и/или иммуносупрессией, так и у других групп больных.
2. Наиболее частым возбудителями грибковых инфекций являются оппортунистические грибы родов Aspergillus и Candida; другие - Cryptococcus spp. и Fusarium spp., встречаются реже. Инвазивные микозы характеризуются тяжелым течением, поражением различных органов и систем, а также крайне трудной диагностикой.
3. Препаратами выбора являются амфотерицин В и Амбизом. Их необходимо применять в адекватных дозах, возможно в комбинации с флюцитозином или азольными производными (флюконазол, итраконазол и др.). Важным условием успешного лечения является нормализация уровня гранулоцитов, которая может быть достигнута с помощью гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов. При некоторых инфекциях, в том числе при инвазивном аспергиллезе и других микозах, которых характеризуются образованием абсцессов, показано раннее хирургическое вмешательство.
4. Профилактика инвазивных микозов показана больным с высоким риском. Наряду с интенсивными мероприятиями, направленными на уменьшение контактов с возбудителями микозов, рекомендуется ранняя эмпирическая терапия амфотерицином В.

Литература

Грибковый отит – один из видов воспалительных заболеваний уха, когда отдельные отделы поражаются дрожжеподобными грибами. Согласно статистике, недуг встречается часто. Его ставят в 18,6% случаев у взрослых и в 26% у детей. Заболевание носит еще одно название – отомикоз.

Этиология заболевания

Причиной развития отита чаще становится Аспергилл. Для него хорошей средой развития выступает сахар. Некоторые виды приспособились к жизни без этого элемента.

Отметим, что слуховой проход защищен сразу несколькими механизмами. В него сложно попасть вирусам, бактериям, поскольку у него есть местный иммунитет.

Последний обеспечивается секретом сальных желез и серой. Защитные механизмы могут быть снижены по разным причинам, это приводит к тому, что грибы начинают размножаться очень быстро.

Причины возникновения

Снижение местного иммунитета происходит из-за:

• частого присутствия воды в ухе,
• травмирования кожи,
• вирусного иммунодефицита.

Отомикозом можно заболеть в любом возрасте. Некоторые думают, что для предупреждения развития болезни необходимо тщательно ухаживать за ушами, прочищать их ватными палочками. Последние нередко становятся причиной, по которой повреждается слизистая оболочка и кожа уха.

Иногда приводят к возникновению болезни:

• купание в пресноводных водоемах,
• нарушение обмена веществ,
• недостаток витаминов.

Дополнительными причинами становится попадание чужеродного тела, увеличение потоотделения, расчесывание при зуде.

Симптомы грибкового отита

Отомикоз начинается с исчезновения жировой защитной пленки, которая покрывает дерму прохода. Это может быть связано с микротравмами или нарушением влажности. В острой стадии наблюдаются выделения. Их объем ежедневно увеличивается. В некоторых ситуациях отечность становится настолько сильной, что происходит полное перекрытие просвета слухового прохода. Это приводит к появлению шумов в ухе.

У взрослых

Воспаление иногда сопровождается лимфаденитом, распространятся на околоушную железу, висок, нижнечелюстной сустав. Иногда отомикоз ограничивается только поражением наружного уха. У пациентов с или сахарным диабетом часто поражается и среднее ухо.

Обратите внимание на такие симптомы, как:

• отечность,
• припухлость, выделения белого или коричневого цвета,
• ощущение заложенности в ушах,
• снижение слуха.

Фото отомикоза у человека

Признаки у ребенка

Наибольшее распространение эта форма отита приобрела у детей раннего возраста. Появляется заболевание на фоне простудных и вирусных заболеваний, а также у недоношенных детей, малышей, которые находятся на искусственном вскармливании.

При тяжелой форме появляется не только боль в пораженном ухе, подъем температуры, но и симптомы менингизма: рвота, напряжение конечностей, запрокидывание головы, выпячивание родничков у детей до года. Частыми сопутствующими симптомами является отсутствие аппетита, нарушение сна, появляется более жидкий стул.

Важно! У детей до 2-3 лет поставить диагноз самостоятельно сложно, поэтому при появлении симптомов ребенка необходимо показать врачу.

Чем лечить?

Лечение никогда не бывает быстрым. Обычно на полное избавление от симптомов уходит 1-2 недели. Но снять болевой синдром легко независимо от того, когда появились первые признаки. Главное правило для ребенка и взрослых – обеспечить свободное носовое дыхание. Если есть насморк, используйте сосудосуживающие капли пролонгированного действия.

Медикаментозно

Хорошо проявили себя капли и специальные мази. К первым относятся «Ануаран», «Дексон». Специальные мази и растворы: «Нитрофунгин», «Травоген», «Микроспор». В зависимости от инструкции и особенностей поражения подбирается дозировка и количество применений.

Для лечения часто достаточно применение местных лекарственных препаратов, например, «Отизол». Антибактериальные средства подбираются только в том случае, если заболевание является частью более сложного диагноза.

Перед применением вышеуказанных средств необходимо очистить слуховой проход ватными тампонами. Если выделения обильные, уши промывают раствором фурацилина. Тщательный туалет, использование специальных капель позволяет уже через несколько дней снять отечность, болевой синдром.

Народными средствами

Народные методы могут быть частью обшей терапии. Их очень много, каждое имеет особый эффект. Иногда люди обходятся только такими способами. Популярными являются:

1. Настойка из березовых почек. Для приготовления настаивается 10 гр. на 200 мл водки. Неделю состав должен постоять. После того как настойка готова, ей нужно протирать ухо, а ватный тампон, смоченный в таком растворе, помещать в ухо.
2. Настойка прополиса. Она хорошо снимет боль. Перед использованием ее немного нагрейте и закапайте в ухо. Затем закройте его ватой.
3. Сахарный дым. Нужно на жестяную крышку насыпать столовую ложку сахара. Поместите ее на плитку. Когда дым появится, сверните лист бумаги в трубочку и расположите над дымом второй конец должен быть направлен в сторону пораженного уха. Процедура проводится 5 минут.
4. Хорошим антебактериальным средством от грибковых поражений является масло чайного дерева.

Что можно, а что нельзя

Не используйте антибиотики без назначения врача. Такие капли не смогут убить грибок, а уровень полезных микроорганизмов существенно снизят. Симптоматика бактериального отита и отомикоза схожи, поэтому только опытный врач поставит точный диагноз.

Больным разрешается:

• проводить чистку ушей с использованием дезинфицирующих капель,
• протирать ухо содовым раствором,
• принимать внутрь противогрибковые препараты, назначенные врачом.

Нельзя при отомикозе:

1. проводить прогревание уха,
2. капать средства, применяемые для других видов отитов,
3. курить, принимать ,
4. есть в больших количествах сладкое.

Об опасности отомикоза, лечении и профилактике заболевания в нашем видео:

Профилактика

Грибковые поражения часто возникают у людей, которые тщательно следят за гигиеной. Не прочищайте их глубоко ватными палочками, поскольку легко занести инфекцию. В качестве профилактических мер используется:

• правильно питание,
• витаминные комплексы,
• избегание попадания воды в уши.

Не злоупотребляйте антибиотиками и гормональными средствами. Поскольку грибковый отит развивается на фоне ослабленного иммунитета, профилактика заключается в его укреплении. Для этого курсами применяются иммуномодуляторы.

Женщины страдает от вагинальных грибковых инфекции не по собственному выбору, а вследствие нарушения нормального бактериального баланса в организме, что, в свою очередь, создает во влагалище благоприятные условия для размножения бактерий, вырабатывающих дрожжеподобный грибок.

Влагалище не должно оставаться влажным в течение длительного времени, после менструации или сексуального акта периода не рекомендуется спринцеваться с уксусом , поскольку это может привести к уничтожению здоровых бактерий во влагалище.

Candida Albicans - дрожжеподобные грибы, возбудители серьезной инфекции, которая начинается в системе пищеварения и понемногу распространяется на другие части тела. Грибы сandida присутствует в нашем организме вскоре после рождения. Как правило, они пребывают в здоровом равновесии с другими бактериями и дрожжеподобными грибами кишечника. В определенных условиях, например, в стрессовой ситуации, когда ослаблен иммунитет или при длительном приеме стероидов, дрожжеподобные грибы сandida начинают размножаться, тем самым нарушая желудочно-кишечной флору. Размножение сandida также может быть следствием лечения антибиотиками, так как антибиотики убивают не только патогенные организмы, но и большое число бактерий, которые являются частью здоровой желудочно-кишечной флоры. При нарушении защитной флоры кишечника и ослаблении иммунной реакции эти условно-патогенные дрожжеподобные грибы могут распространиться за пределы кишечника и попасть в любой орган тела.

Химические вещества, которые входят в состав влагалищных душей, могут вызывать раздражение слизистой влагалища и нарушение нормального баланса «хороших» и «плохих» бактерии. Спринцевание также может способствовать распространению инфекции из влагалища или шейки матки в матку, что увеличивает вероятность развития воспаления органов таза. Воспаление органов таза - болезненное инфекционное заболевание фаллопиевых труб, которое может привести к бесплодию. Для предотвращения неприятного запаха из влагалища поддерживайте личную гигиену с помощью деликатного мыла и теплой воды.

Повсеместное применение антибиотиков широкого спектра уничтожает большую часть полезных бактерий в кишечнике, которые препятствуют размножению сandida. Многие женщины знают, что прием антибиотиков против инфекции мочевого пузыря практически всегда вызывает вагинальную грибковую инфекцию.

Размножение грибов Candida Albicans на языке можно воспринимать просто как досадный местный нарост. Официально это заболевание называется «кандидоз». Но имейте в виду, что слишком обложенный язык может указывать на наличие сandida. в большом количестве в ЖКТ и за пределами кишечника.

Ph-баланс в организме является ключевым. Дрожжеподобный грибок всегда присутствует в организме, только в разных количествах. Грибковая инфекция развивается тогда, когда понижается ph-кислотный уровень тела. Иммунная система регулирует кислотный баланс в организме. Питание - основной фактор, помогающий иммунной системе сохранять здоровый баланс. Нормальный ph-уровень составляет 6.4 (при измерении мочи или слюны). Чем сильнее отличается ваш реальный уровень ph от этого, тем сильнее вы подвержены различным болезням и расстройствам, в частности, грибковой инфекции. Стресс - одна из основных причин нарушения ph-баланса в организме. Ph-уровень крови выше, чем ph организма. Травмы, избыточный вес, прием антибиотиков и оральных контрацептивов влияют на естественный ph-баланс организма. Усталость часто упускается из виду как фактор стресса. На протяжении дня ph-уровень незначительно колеблется, но в среднем должен составлять 6.4.

Грибковым дерматитом называют воспаление кожи, обусловленное внедрением и последующим размножением грибов в ее различных слоях. Заболевание относится к группе дерматомикозов. Оно имеет инфекционно-аллергический характер и склонно к хроническому рецидивирующему течению, особенно на фоне определенных предрасполагающих факторов.

Этиология

Грибковый дерматит может быть вызван практически всеми патогенными и условно-патогенными для человека грибами. Некоторые из них входят в состав нормальной микрофлоры и постоянно обитают на поверхности кожи и слизистых оболочек. Заражение другими происходит при попадании извне спор грибов или при непосредственном контакте с пораженными участками тела больного человека.

Кандидозный дерматит – самый распространенный тип микотической инфекции у детей и взрослых. Нередко именно его имеют в виду, говоря о грибковом поражении кожи. При этом дерматит часто сочетается с кандидозом слизистых оболочек.

1. Кандидоз кожи паховых складок
2. Кандидозный пеленочный дерматит

1. Трихофития
2. Микроспория

Предрасполагающие факторы

В норме кожа является неодолимым препятствием для любых микроорганизмов, в том числе и для всех видов грибов. Этому способствуют многие факторы: отсутствие сухости и чрезмерной влажности, целостность эпидермиса, нормальная кислотность на его поверхности, функциональная полноценность работы иммунной системы. Нарушение любого из этих условий может привести к снижению барьерной функции дермы, активации условно-патогенной флоры, проникновению и размножению грибов.

Существует достаточно много предрасполагающих факторов, повышающих вероятность развития грибкового дерматита. К ним относят:

• Повторно возникающие и плохо заживающие микроповреждения эпидермиса. Этому способствуют профессиональные вредности (механические травмы, воздействие контрастных температур, контакт с раздражающими веществами), чрезмерная сухость кожи на руках вследствие нерационального ухода, частого мытья и использования дезинфицирующих местных средств. У некоторых пациентов нарушения целостности эпидермиса обусловлены дерматитом другой этиологии ( , аллергическим, контактным, ).
• Повышенная влажность кожи. Такое состояние возможно при избыточной потливости () вследствие избыточного веса, эндокринных и неврологических нарушений, индивидуальных особенностей пациента. Кроме того, высокой влажности способствуют длительное ношение индивидуальных средств защиты кожи с низкой проницаемостью для воздуха, продолжительное пребывание в резиновой обуви, недостаточно тщательное осушение кожи до одевания после посещения бассейна, сауны, бани.
• Воздействие химических факторов. Например, грибковый дерматит у детей грудного возраста часто развивается при продолжительном контакте кожи младенца в перианальной области с испачканным мочой и калом пеленками. Доказано, что именно мацерация эпидермиса под действием продуктов распада мочевины и остатков пищеварительных ферментов способствует грибковому поражению промежности.
• Эндокринные заболевания. Наиболее значимой патологией является сахарный диабет, который сопровождается изменением кислотности кожи и усиленным размножением микроорганизмов.
• Снижение реактивности иммунной системы. Иммунодефицит может быть вызван ВИЧ, перенесенной тяжелой инфекцией, применением цитостатиков, проведенной лучевой терапией, некоторыми заболеваниями крови, патологией костного мозга. Возможны и функциональные расстройства на фоне стресса, невротических и аффективных нарушений, патологии пищеварительной системы.
• Нерациональная антибиотикотерапия, нарушающая баланс естественной микрофлоры и негативно влияющая на работу иммунной системы.
• Продолжительное применение глюкокортикостероидных препаратов топического и системного действия, что приводит к дисгормональным нарушениям и снижению активности местных защитных механизмов. Поэтому кандидозный дерматит у взрослых нередко возникает на фоне стероидной терапии системных заболеваний соединительной ткани и рассеянного склероза.

При наличии хотя бы одного из этих факторов грибки получают возможность преодолеть естественный кожный барьер и могут начать активно размножаться.

Патогенез

Нарушение барьерной функции кожи приводит к повышению проницаемости ее для грибов. Первоначально возбудители проникают через поверхностный кератиновый слой, размягчая и разрыхляя его. Если это происходит на участках с усиленным ороговением, пациент может отмечать изменение толщины и текстуры кожного покрова. Во всех остальных зонах этот этап протекает быстро и малозаметно.

Активно размножаясь и погружаясь вглубь дермы, грибы способствуют появлению местных кожных изменений и включению иммунных механизмов. Для противодействия микотической инфекции задействуется преимущественно клеточный иммунитет. Правда, во многих случаях он остается незавершенным и не приводит к полному уничтожению возбудителя. Формируются условия для грибковой сенсибилизации с развитием специфических аллергических реакций. Это приводит к усугублению состояния пациента, появлению вторичных высыпаний (микид) на периферии очага и даже на отдалении от него.

Дополнительное включение гуморальной защиты не способно оказать клинически значимого влияния на течение грибкового дерматита и не защищает от повторного заражения. Вырабатываемые антитела являются типонеспецифичными. Из-за этого достаточно часто встречаются ложноположительные реакции на грибы, не выявляемые у данного пациента. Возможны также перекрестные серологические реакции на некоторые факторы эпидермиса и даже на изоантигены крови IV группы.

Несовершенство иммунных реакций и высокая вероятность аллергизации являются факторами, способствующими рецидивирующему течению заболевания.

Эпидемиология

Насколько безопасен для окружающих пациент с грибковой инфекцией? Заразен ли кандидозный дерматит? Именно про это родственники обычно спрашивают у врача.

Кожа здорового человека – прекрасный барьер для всевозможных грибов. Микоз не разовьется даже при наличии повреждений (ссадин, царапин), если у человека нет других предрасполагающих факторов. И важнейшими из них являются иммунодефицитные состояния, недавнее продолжительное применение антибиотиков и наличие скрытого или требующего лечения сахарного диабета.

Исключение составляет – достаточно заразное грибковое заболевание, которое может развиться и без предшествующих фоновых состояний. Во всех остальных случаях при отсутствии факторов риска не стоит беспокоиться об инфицировании даже при тесном непосредственном контакте с

пациентом. Естественные защитные механизмы не позволят дерматиту развиться. Для предупреждения инфекции достаточно проводить лишь базовую неспецифическую профилактику, применения каких-либо препаратов не требуется.

Клиническая картина

Грибковый дерматит сопровождается появлением только местных симптомов, общие проявления интоксикации не характерны.

К основным признакам заболевания относят:

• Появление на коже достаточно четко очерченных очагов. В большинстве случаев они имеют округлую форму, но при их слиянии возникают поражения с географическим рисунком. Микотический очаг отличается от окружающей здоровой кожи цветом и текстурой эпидермиса, нередко на его периферии возникает валик из отечных тканей или венчика мелких высыпаний.
• Сыпь папулезно-пустулезного характера. При вскрытии пузырьков формируются корочки. Высыпания могут ограничиваться микотическим очагом или возникать на некотором расстоянии от него. Их появление носит преимущественно аллергический характер. Поэтому грибковый дерматит у детей может способствовать усилению атопии и диатеза. При этом у ребенка на голове, щеках, за ушами, на сгибах конечностей появляются мокнутие, высыпания и корочки, могут возникать кишечные расстройства.
• В зависимости от типа возбудителя пораженная кожа становится сухой и шелушащейся или мокнущей. Отечность и опрелость – симптомы кандидозного дерматита. В остальных случаях эпидермис покрывается чешуйками. Но при этом нередко отмечается склонность к общему увеличению влажности кожи.
• Изменение цвета кожи в очаге поражения – от яркой гиперемии до застойно-синюшного оттенка. Кандидозный дерматит у грудничков сопровождается ярким покраснением кожи ягодиц и промежности. А руброфития приводит к возникновению достаточно темных пятен.
• Появление зуда. Но некоторые грибковые дерматиты не причиняют пациенту явного физического дискомфорта.
• Боль. Свойственна дерматитам с активно протекающей воспалительной реакцией или поражением глубоких слоев дермы. Ощущения локальные, усиливаются при намокании и трении. Их можно описать как чувство сильного жжения. Боль всегда сопровождает грибковый .

Микоз гладкой кожи

Возможно и достаточно тяжелое течение заболевания с развитием инфильтративно-нагноительной формы воспаления и присоединением вторичной бактериальной инфекции.

Обследование

Обследование пациента с подозрением на дерматит микотической этиологии проводит дерматолог. При этом во время осмотра очагов поражения на волосистой части головы и гладкой коже используют специальную люминисцентную лампу. Но далеко не все микозы дают характерное свечение. К тому же некоторые из них изначально не требуют применения этого приспособления. Например, лампа не нужна при заражении дрожжеподобными грибками, так как выглядит кандидозный дерматит достаточно характерно.

Достоверное подтверждение грибковой этиологии заболевания – основа диагностики. Это возможно лишь при проведении микроскопического исследования биоматериала, полученного методом отпечатка или соскоба с очагов поражения. Ключевыми подтверждающими признаками является выявление мицелия или характерных колоний дрожжеподобных грибов. Используют также культуральный метод, позволяющий получить достаточное для изучения количество гриба и достоверно определить тип возбудителя.

Обследование пациента с рецидивирующими и особенно прогрессирующими грибковыми дерматитами должно включать выявление фоновых и предрасполагающих факторов. Для этого назначаются биохимический анализ крови для определения уровня глюкозы, при необходимости проводят сахарную нагрузку. Обязательным является и исследование на ВИЧ. Врач также тщательно анализирует все получаемые пациентом препараты, назначенные врачами различных специальностей и принимаемые самовольно. Уточняются гигиенические моменты и наличие профессиональных вредностей.

Как лечить грибковый дерматит

Лечение грибкового дерматита начинают только после лабораторного подтверждения этиологии заболевания. При этом назначаются протимикотические средства местного и системного действия, что позволяет воздействовать на возбудителя во всех слоях кожи.

Выбор основного препарата производят с учетом вида гриба и его чувствительности. Врач может рекомендовать прием средства с широким спектром действия или оказывающего влияние лишь на определенных возбудителей. Учитывая достаточно высокую потенциальную токсичность антимикотиков, не стоит нарушать рекомендованную схему приема, самовольно заменять медикамент или принимать какие-то дополнительные средства от грибкового дерматита.

Для подавления аллергических реакций назначаются антигистаминные препараты. Также по возможности отменяются средства, способствующие поддержанию грибковой инфекции: кортикостероиды, антибиотики. Обязательно корректируются выявленные нарушения углеводного обмена. Родителей обучают принципам ухода за кожей младенцев.

Профилактика

Профилактика грибковых дерматитов включает устранение всех предрасполагающих факторов. Особое значение имеют точное соблюдение рекомендаций врача при проведении антибиотикотерапии, коррекция уровня сахара в крови, рациональный уход за кожей, отказ от продолжительного применения топических глюкокортикостероидных средств.

Самоизлечение от грибкового дерматита встречается нечасто. Но грамотная комплексная терапия вкупе с устранением фоновых и предрасполагающих факторов способны избавить пациента от заболевания. Но не следует забывать, что перенесенная микотическая инфекция не приводит к формированию иммунитета, к тому же невозможно оградить человека от контакта с патогенными и условно-патогенными грибами. Поэтому при формирований благоприятных условий возможно повторное развитие заболевания.

Ежегодно в летний период отмечается увеличение количества обращений в лечебные учреждения дерматологического профиля больных с интертригинозным поражением кожного покрова. Этиология интертриго разнообразна. Наиболее частыми этиологическими факторами, приводящими к развитию поражения кожных складок, являются патогенные и условно-патогенные грибы - возбудители микозов кожи . Бактериальные и бактериально-грибковые инфекции, стоят на втором месте среди этиологических факторов развития интертриго. Опрелость, вызванная трением соприкасающихся поверхностей кожи, встречается реже. И, как правило, ее развитие сопровождается вторичным инфицированием бактериальной или грибковой биотой. Особенно высока частота развития интертриго среди пациентов, страдающих ожирением, сахарным диабетом. Факторами, способствующими возникновению интертриго инфекционной этиологии (грибковой, бактериальной и бактериально-грибковой) являются также иммунодефицитные состояния, как первичные, так и вторичные, вызванные вирусом иммунодефицита человека, длительным приемом иммуносупрессивных препаратов, глюкокортикостероидов и т.д. . Росту заболеваемости микозов в теплое и жаркое время года способствует высокая температура окружающей среды, повышенная влажность, ношение негигроскопичной и не пропускающей воздух обуви, а также одежды из синтетических материалов. Расположение высыпаний в складках кожи при таких кожных заболеваниях, как псориаз, атопический дерматит, красный плоский лишай, экзема и другие может имитировать интертриго.

Патологический процесс при интертриго локализуется в межпальцевых складках кистей и стоп, пахово-бедренных, межъягодичной складках, подмышечных впадинах и под животом. В местах поражения появляются эритематозные, отечные пятна с явлениями мокнутия, мацерация эпидермиса и трещины. Так как при интертриго любой этиологии клиническая картина поражения кожного покрова практически идентична (не считая некоторых нюансов) для правильной постановки диагноза и выбора этиотропной и патогенетической терапии, требуется проведение лабораторной диагностики. Диагностические мероприятия включают микроскопическое и культуральное исследования патологического материала, полученного из очага поражения (кожных чешуек, экссудата, гноя). В особо сложных для диагностики случаях прибегают к гистологическому исследованию кожи.

Лечение интертриго проводится в соответствии с установленной этиологией заболевания, при этом учитываются патогенетические факторы, способствовавшие развитию заболевания. При микозах назначаются местные антифунгальные препараты (производные алиламинов, азолов и полиены), а при распространенных микотических процессах применяют системные антимикотики (тербинафин, итраконазол, флуконазол). При бактериальных инфекциях препаратами выбора являются антибиотики, как местного, так и общего действия. При назначении местной терапии большое значение уделяется лекарственной форме (основе) антифунгального препарата, так как для лечения интертриго оптимальными являются основы, обладающие высокой гигроскопичностью, с выраженным противовоспалительным, противозудным и подавляющим экссудацию эффектом. Такими эффектами обладают присыпки, растворы, аэрозоли и гели {Ламизил® Дермгель). Кремы менее приемлемы, так как в некоторых случаях могут усиливать процессы экссудации и мокнутия.

Цель нашего исследования - изучение этиологии, основных звеньев патогенеза и клинического течения интертриго, а также разработка и оценка эффективности, безопасности, переносимости антифунгальной терапии интертриго грибковой этиологии, предусматривающей назначение тербинафина (Ламизил® Дермгель).

Методы и материалы

За 12 месяцев 2005 г диагноз интертриго был поставлен 126 больным, обратившимся в НИИ ММ им. П.Н. Кашкина (79 - женщин, 47 - мужчин) в возрасте от 18 до 92 лет (медиана - 55 лет). Наибольшее количество больных (54 человека) с интертригинозным поражением кожного покрова пришлось на летние месяцы и составило 42,8% от числа всех больных интертриго, обратившихся в прошедшем году. Диагноз интертриго был установлен на основании клинических проявлений и результатов микроскопического и культурального исследований кожных чешуек. Интертриго грибковой этиологии было выявлено у 85 (67%) больных, бактериальной - у 21 (17%), бактериально-грибковой этиологии - у 17 (13%) больных. У 3-х (2%) больных было диагностировано интертриго, вызванное трением соприкасающихся поверхностей кожи.

В результате проведенного лабораторного исследования было установлено, что основными возбудителями микозов кожи в группе больных с ограниченным или изолированным поражением кожного покрова явились дерматомицеты. Их выявляли в 71% случаев, дерматомицеты в сочетании с Candida spp. или плесневыми грибами - в 12%, Candida spp - в 17%. Среди дерматомицетов доминировал Т. rubrum. Его выделяли в 67% случаев, T. mentagrophytes - в 12%,E.floccosum - в 13%,Malassesia furfur - 8%. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе больных микозами кожи с присоединением пиококковой флоры соотношение возбудителей микозов иное. Дерматомицеты выделены в 45% случаев и в 24% случаев - вместе с грибами рода Candida spp. или плесневыми грибами. Candida spp. явилась причиной развития микозов в 31% случаев.

Индукторами гнойного процесса являлись: S. aureus - в 38,1% случаев, S. pyogenes -28,6%, S. viridans - 9,5%, Pseudomonas aeruginosa - 7,9%. Сочетание S. aureus и S. viridans выявили в 12,7%, S. pyogenes и Pseudomonas aeruginosa - 3,2%.

В результате проведенного обследования больных были выявлены сопутствующие заболевания. Эндокринные заболевания, в том числе сахарный диабет, наблюдались у 25% больных, ожирение - у 23% , заболевания сердечно-сосудистой системы - у 20%, иммунодефицитные состояния - у 7%, кожные заболевания - у 7% больных.

Лекарственная форма Ламизил® Дермгель был назначен 85 больным с интертригинозной формой микотического процесса. Препарат наносился на предварительно очищенную дезинфицирующими растворами кожу 1 раз в день до полного разрешения микотического поражения. Больным с бактериально-грибковыми микст-инфекциями параллельно с лечением Ламизил® Дермгелем была проведена системная антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия (амоксициллином, цефалексином и т.д.). Оценка эффективности терапии проводилась на основании сроков разрешения основных клинических симптомов (зуда, экссудации, гиперемии, шелушения) и результатов микроскопического и культурального исследования кожных чешуек и ногтевых пластинок стоп. Определялась продолжительность лечения препаратом Ламизил® Дермгель.

Результаты исследования

Положительный результат применения Ламизил® Дермгеля был отмечен через 12 часов от начала терапии: значительно уменьшались зуд, жжение, гиперемия, отек. К концу 2-3-х суток у всех больных полностью прекращалось мокнутие, а к концу 4-х суток происходила эпителизация эрозий. Все больные отмечали выраженный охлаждающий эффект дермгеля и быстрое разрешение таких симптомов, как зуд и жжение. Продолжительность лечения Ламизил® Дермгелем варьировала от 7 до 15 дней в зависимости от площади поражения кожи и локализации процесса, и, в среднем, составила 10,3 ± 2,6 дней. Такая средняя продолжительность лечения связана с наличием у части больных сопутствующих заболеваний: сахарного диабета, ожирения, а также иммунодефицитного состояния, развившегося в связи с приемом стероидных гормонов.

В результате проведенного лечения у 79 (93%) больных было отмечено полное разрешение грибкового поражения кожи, у 4 (5%) - значительное улучшение кожного процесса, а двум (2,3%) пациентам препарат был отменен из-за возникновения нежелательных явлений. У 12 (14%) больных через разное время отмечалось развитие рецидивов микоза кожи. Все эти пациенты были из групп риска, страдали сахарным диабетом, ожирением или у них имели место иммунодефицитные состояния. Все больные отмечали хорошую переносимость препарата. Нежелательные явления при лечении дермгелем были отмечены у 2-х (2,3%) больных, что потребовало отмены препарата. У одного больного развилась токсикодермия, а у другого - аллергический дерматит.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что частота развития интертриго увеличивается в теплое и жаркое время года. Наиболее склонны к этому заболеванию пациенты с эндокринными заболеваниями, сахарным диабетом, ожирением и с иммунодефицитными состояниями. Наиболее частыми причинами развития интертриго являются грибковые, бактериальные и грибково-бактериальные инфекции .

Результаты применения Ламизил® Дермгеля (действующее вещество тербинафин) показали его эффективность и безопасность. Выбор препарата Ламизил® Дермгель для лечения больных интертриго грибковой этиологии основывался на результатах проведенных в 1992 году клинических испытаний, в ходе которых было доказано, что тербинафин обладает высокой фунгицидной активностью по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям микозов кожи и ее придатков . Благодаря своей высокой проникающей способности, тербинафин хорошо накапливается во всех слоях эпидермиса. Через четыре часа после нанесения на кожу его концентрация в роговом слое значительно превышает минимальную ингибирующую концентрацию для большинства возбудителей микозов кожи, которая для дерматофитов, таких как T. rubrum составляет примерно 0,003 мкг/мл. При этом через 7 дней после прекращения лечения концентрация тербинафина в роговом слое составляет 0,33 нг/см3, что в 100 раз выше концентрации, вызывающей гибель грибка . В то же время, концентрация тербинафина в дерме невысока, и, следовательно, нет его системного действия на микроорганизм. Препарат также проявляет активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий и по своему антибактериальному эффекту не уступает гентамицину . Это позволяет применять его при лечении интертриго бактериально-грибковой этиологии в некоторых случаях без применения антибиотиков.

При терапии интертриго грибковой, бактериальной и бактериально-грибковой этиологии имеет большое значение лекарственная основа препаратов для местного применения. Это связано с тем, что ряд лекарственных форм, таких как мази и кремы, могут способствовать развитию так называемого «парникового эффекта» и приводить к усилению экссудации и дальнейшему распространению инфекционного процесса на коже. В этом плане лекарственная основа дермгеля оптимально подходит для лечения интертриго. Она обладает высокой гигроскопичностью, проницаема для воздуха, обладает выраженным охлаждающим и противовоспалительным эффектом, что позволяет добиваться разрешения процесса в максимально короткие сроки . Немаловажное значение имеет высокая безопасность и хорошая переносимость препарата, что подтверждается многочисленными клиническими испытаниями, проведенными в разных странах .

Выводы

1. Наиболее частой причиной развития интертриго являются микозы кожи.
2. У больных интертриго грибковой этиологии основными возбудителями заболевания являются дерматомицеты.
3. Препарат Ламизил® Дермгель обладает выраженной противогрибковой, антибактериальной и противовоспалительной активностью, а также выраженным охлаждающим действием.
4. При применении Ламизил® Дермгель все больные отмечали быстрое наступление эффекта.
5. Ламизил® Дермгель является высоко эффективным, безопасным и хорошо переносимым противогрибковым препаратом.

ЛИТЕРАТУРА