Alfa 2 adrenergični agonist s centralnim mehanizmom delovanja. Alfa adrenergični agonisti: opis, uporaba, princip delovanja

Alfa adrenergični agonisti

T.A. Zatsepilova, izredna profesorica Oddelka za farmakologijo Fakultete za farmacijo MMA poimenovana po. NJIM. Sechenov

Alfa adrenergični agonisti– zdravila, ekscitatorni adrenergični receptorji izvršilni organi. Adrenergični receptorji so lokalizirani v različnih tkivih, so heterogeni in jih delimo na? 1-adrenergični receptorji in? 2-adrenergični receptorji.

a 1 -adrenergični receptorji so postsinaptični, 2 -adrenergični receptorji pa presinaptični, postsinaptični in ekstrasinaptični.

Tabela 1

Adrenergični receptorji

Razvrstitev adrenergičnih agonistov

1) a 1 -adrenomimetiki (stimulansi 1-adrenergičnih receptorjev).

Zdravila, vključena v to skupino, vzbujajo 1-adrenergične receptorje, lokalizirane v žilna področja. Njihovi glavni farmakološki učinki vazokonstriktor, zvišan krvni tlak.

Fenilefrin hidroklorid (Mezaton) ni kateholamin in ga encim katehol-o-metiltransferaza praktično ne uniči. Ima dolgotrajen učinek in je učinkovit pri peroralnem jemanju. Fenilefrin hidroklorid povzroči zoženje arteriol in povečan krvni pritisk(v tem primeru je možen razvoj refleksne bradikardije). Zdravilo povzroči razširitev zenic (brez vpliva na akomodacijo) in zmanjša intraokularni tlak. Midriatični učinek traja več ur. Fenilefrin hidroklorid se uporablja za zvišanje krvnega tlaka med kolapsom in hipotenzijo (intravenozno, subkutano in intramuskularno). Tlačni učinek pri intravensko dajanje traja 20 minut, pri subkutanem dajanju pa 40-50 minut. Zdravilo se uporablja za podaljšanje delovanja lokalni anestetiki, pa tudi za zoženje krvnih žil in zmanjšanje vnetja pri rinitisu. Zaradi vazokonstriktorskega učinka se zmanjša občutek zamašenega nosu. Je del kombinirana zdravila Anakold, Vibrocil, Coldact, Coldrex, Polydexa s fenilfrinom, Rinza, Rhinopront, Theraflu itd. Stranski učinki Pri uporabi fenilefrin hidroklorida lahko pride do težav srčni utrip in zvišan krvni tlak. Zdravilo je kontraindicirano pri hipertenzija, huda ateroskleroza, nagnjenost k krčem koronarnih žil.

Midodrin(Gutron) avtor farmakološke lastnosti podobno kot fenilefrin hidroklorid. Uporablja se predvsem za zvišanje krvnega tlaka pri različnih hipotenzivnih stanjih. Midodrin se lahko uporablja pri spontanem uriniranju, saj stimulira 1-adrenergične receptorje sfinktra. Mehur in sečnica in poveča njihov tonus. Upoštevati je treba, da je midodrin doping zdravilo in je prepovedano za uporabo pri športnikih.

2) 2-adrenergični agonisti (stimulansi 2-adrenergičnih receptorjev)

Ksilometazolin(Galazolin, Dlynos, Ximelin, Otrivin), Nafazolin(naftizin, sanorin), Oksimetazolin(Nazivin, Nazol), Tetrizolin(Tizin).

Zdravila, vključena v to skupino, vzbujajo postsinaptične a2-adrenergične receptorje gladkih mišic žil. Njihov glavni farmakološki učinek – vazokonstriktor. Uporablja se lokalno v obliki kapljic in pršila za nos. Pri intranazalnem dajanju zmanjšajo otekanje sluznice nosnih poti in obnosnih votlin, olajšati nosno dihanje. Avtor: kemijska struktura so derivati ​​imidazolina. Imajo daljši lokalni vazokonstriktorni učinek kot fenilefrin hidroklorid. Odvisno od dozirna oblika in druge sestavine, vključene v njem, njihov učinek traja od 6-8 ur do 10-12 ur. Ta zdravila se ne smejo uporabljati več kot trikrat na dan, saj lahko pride do tahikardije in zvišanja krvnega tlaka. Zdravila so kontraindicirana pri hipertenziji, tahikardiji in hudi aterosklerozi.

tabela 2

α-adrenergični agonisti

ZDRAVILA, KI VPLIVAJO NA PRENOS ŽIVČNIH IMPULZOV V ADRENERGIČNIH SINAPSAH.

Adrenergični agonisti (AM) ali agonisti adrenergičnih receptorjev so skupina zdravil, ki spodbujajo prevajanje živčni impulz v adrenergičnih sinapsah in reprodukcijskih učinkih norepinefrin (H.A.)

Začetni produkt za biosintezo HA je esencialna aminokislina fenilalanin, ki se v jetrih pretvori v tirozin. Oksidacija tirozina v DOPA in tvorba dopamina poteka v citoplazmi nevronov, NA pa v posebnih mehurčkih (encim dopamin beta-hidroksilaza se nahaja le v mehurčkih). V nadledvičnih žlezah se NA pretvori v adrenalin. Nastala NA se odlaga v obliki kompleksa NA-ATP-protein v granulah presinaptične regije v treh oblikah: rezervni in labilni bazen (deponirane oblike NA, ki se nahajajo v granulah):

prosti bazen - nahaja se v citoplazmi živčnega končiča - sodeluje pri posredovanju živčnega impulza.

Kot odgovor na živčne impulze kompleks NA-ATP-proteina disociira (v granulah presinaptične regije), prosta NA se sprosti v sinaptično špranjo in sodeluje z adrenoreceptorji (AR) postsinaptične membrane.

Učinek NA na AR je kratkotrajen. To je razloženo:

1. Zajetje 80% oddajnika s konci adrenergičnih vlaken (nevronski ponovni prevzem) z njegovim kasnejšim odlaganjem;

2. 15% mediatorja je podvrženih procesom katabolizma:

A. encim MAO v adrenergičnih končičih, lokaliziran v mitohondrijih i! membrane veziklov. Pod vplivom MAO pride do oksidativne deaminacije NA.

b. v citoplazmi efektorskih celic sinaptične špranje z encimom COMT. Pod vplivom COMT pride do o-metilacije NA.

3. Gorske celice privzemajo 5 % transmiterja zunaj nevronov. V tem primeru NA hitro presnavljata encima KOM 1 in MAU.

AR so neenakomerno občutljivi na različne spojine, ločimo jih na: alfa AR (alfa 1 - in alfa 2 -) in beta AR (beta 1 - in beta 2 -). Stimulacija alfa-AR povzroči povečano delovanje inerviranega organa, stimulacija beta-AR vodi do zaviranja delovanja organa. Izjema so beta 0 -AR srca - njihova stimulacija vodi do povečanja CVS in srčnega utripa.

Vse skupine AR (alfa1-, alfa2-, beta1-, beta2-) so lokalizirane postsinaptično; alfa-2 in beta-2 sta lokalizirani presinaptično. Glavne funkcije presinaptično lociranih alfa2-(beta2)-AR so regulacija sproščanja NA. Vzbujanje alfa receptorjev zavira (alfa2-), beta2 receptorje - olajša (sproščanje mediatorja iz varikoznih zadebelitev. Preko beta-AR telo uravnava presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Aktivacijo beta-AR spremlja povečanje aktivnosti encim adenilat ciklaza, povečanje koncentracije c-AMP, sproži kaskado encimskih reakcij protein kinaze, mobilizira glikogen iz organov za shranjevanje in ga pretvori v glukozo. Na podoben način se stimulira proces lipolize po stimulaciji beta1 -AR.

Večina organov, ki prejemajo simpatično inervacijo, vsebuje alfa in beta AR.

Kemične spojine (zdravila) lahko hkrati stimulirajo tako alfa kot beta AR. Končni učinek enega ali drugega organa bo odvisen od:

1. Prevlada alfa ali beta AR v organu;

2. Stopnje občutljivosti na stimulativno sredstvo.

KLASIFIKACIJA

Na podlagi tropizma AM v odnosu do AR jih je mogoče sistematizirati na naslednji način:

Adrenergični agonisti, ki stimulirajo alfa in beta AR

epinefrin

norepinefrin,

neofedrin;

2 . Adrenergični agonisti, ki stimulirajo pretežno alfa-AR:

a) periferno delovanje

fenilefrin,

nafazolin,

fetanol,

ksilometazolin,

tetrahidrozolin,

oksimetazolin,

indanazolin,

Midodrin hidroklorid,

etileprin;

b) centralno delovanje

KLONIDIN,

metildopa,

guanfocin hidroklorid;

3. Adrenergični agonisti. predvsem stimulativnobeta AR

a) neselektivno delovanje, vzbujanje beta1 in beta2-AR

orciprenalin sulfat,

b) selektivno delovanje, vzbudi beta2 - AR

salbutamol,

heksaprenalin,

terbutalin,

Fenoterol itd.;

c) kardioselektivni, vzbujajo beta1-AR srca

Dobutamin

Glede na mehanizem delovanja so adrenergični agonisti razdeljeni v dve skupini:

1. neposredno delovanje (epinefrin, norepinefrin, fenilefrin, isadrin itd.);

2. posredno delovanje (neofedrin)

Adrenomimetiki z NEPOSREDNIM DELOVANJEM

mehanizem; imajo neposreden stimulativni učinek na AR.

Epinefrin (adrenalin) je hormon sredice nadledvične žleze. Soli L-adrenalina se uporabljajo v medicinski praksi. Zdravilo je pridobljeno sintetično ali izolirano iz nadledvične žleze zaklanega goveda.

Stimulira alfa in beta AR.

Za klinično prakso so najpomembnejši naslednji učinki adrenergičnih agonistov:

Vpliv na srčno-žilni sistem;

Vpliv na tonus gladkih mišic bronhijev;

Vpliv na presnovo (ogljikovih hidratov in maščob).

Farmakološki učinki:

1. Močno stimulira beta AR srca, kar povzroči povečanje frekvence in moči srčnih kontrakcij, povečanje minutnega in utripnega volumna krvi ter povečanje delovne obremenitve levega prekata. Hkrati se miokardna poraba kisika močno poveča; sistolični tlak se poveča, diastolični tlak se zmanjša; črevesne žile, koža, ledvice, ki vsebujejo alfa-AR, se zožijo, koronarne žile in žile skeletnih mišic, ki vsebujejo beta2-AR, se razširijo, tonus možganov in pljučne žile majhne spremembe. Skupni periferni žilni upor se zmanjša, krvni tlak se poveča. Mikrocirkulacija je motena. Presorskemu učinku epinefrina običajno sledi rahla hipotenzija zaradi dolgotrajnejše stimulacije žil beta2-AR. Učinek epinefrina na osnovne hemodinamične parametre se šteje za nezaželen, ker močno poveča delo srca in s pomembno hipoksijo vodi do izčrpanosti miokarda.

2. Zmanjša tonus in gibljivost prebavil, poveča tonus sfinkterjev, povečaj! izločanje žlez slinavk (izločanje viskozne, goste sline), poveča se tudi tonus sfinkterjev mehurja in zmanjša tonus sečevodov in žolčevodov.

3. S stimulacijo beta2-AR krvnih žil povzroči sprostitev gladkih mišic bronhijev, lajša bronhospazem in zmanjšuje otekanje sluznice dihalnih poti.

4. Spodbuja glikogenolizo (zmanjša se zaloga glikogena v jetrih in mišicah. Pojavijo se hiperglikemija, laktatemija, upočasni se izraba laktata. Poveča se vsebnost kalija v krvi) in lipolizo (poveča se vsebnost prostih maščobnih kislin).<кислот за счет жировых депо, увеличивается потребление кислорода тканями).

5. Pri subkutanem dajanju opazimo krčenje radialne mišice šarenice (stimulacija alfa-AR) in razširitev zenice, akomodacija je rahlo oslabljena, intraokularni tlak se zmanjša zaradi tvorbe intraokularne tekočine.

NOREPINEFRIN (norepinefrin hidrotartrat) je glavni mediator adrenergičnih sinaps, ki ga v majhnih količinah (10-15%) izloča medula nadledvične žleze.

Norepinefrin deluje pretežno stimulativno na alfa-AR, v manjši meri stimulira beta1-AR in še manj na beta2-AR.

Farmakološki učinki:

Ima izrazit, a kratkotrajen (nekaj minut) tlačni učinek. Učinek je povezan s stimulacijo krvnih žil alfa1-AR in povečanjem celotnega perifernega upora. Brez stimulacije miokarda pride do zvišanja sistoličnega in diastoličnega tlaka. Za razliko od adrenalina (epinefrina) po presorskem učinku ni hipotenzivne reakcije, saj ima norepinefrin šibek učinek na vaskularni beta2-AR. Kot odgovor na povečan pritisk se pojavi refleksna bradikardija, ki jo odpravi atropin.

Na gladke mišice notranjih organov, metabolizem in centralni živčni sistem ima norepinefrin enak učinek kot epinefrin, vendar je bistveno slabši od slednjega. Zdravilo se daje samo intravensko. Pri subkutanem dajanju je možna nekroza tkiva v prebavnem traktu se uniči.

Neposredno delujoči alfa adrenergični agonisti

FENILEFRIN (mesaton, neofrin) - deluje predvsem na alfa 1-AR (selektivni alfa!-AM). Povzroča zoženje perifernih žil, povečanje celotnega perifernega upora, zvišanje krvnega tlaka in refleksno bradikardijo. Učinek fenilefrina je šibkejši od noradrenalina. Ima blag stimulativni učinek na centralni živčni sistem. Bolj stabilen kot norepinefrin in učinkovit pri peroralni, intravenski, intramuskularni, subkutani in lokalni uporabi. Fenilefrin, tako kot drugi simpatikomimetiki, ki stimulirajo alfa-AR, poveča učinek lokalnih anestetikov.

FETANOL Njegova kemijska struktura je blizu mesatonu.

V primerjavi z mezatonom zvišuje krvni tlak za daljše časovno obdobje in v bistvu ponavlja lastnosti, ki so značilne za mezaton.

Centralno delujoči alfa-AM vključujejo zdravilo klonidin (Clonidine, Gemiton)

KLONIDIN - ima izrazit hipotenzivni učinek, povezan z zmanjšanjem celotnega perifernega žilnega upora, depresijo srčnega utripa in zmanjšanjem minutnega volumna srca.

Mehanizem delovanja je posledica stimulacije presinaptičnih zaviralnih struktur alfa2-AR v možganih in zmanjšanja simpatičnih impulzov v krvnih žilah in srcu.

Pri hitri intravenski uporabi je možno kratkotrajno zvišanje krvnega tlaka zaradi stimulacije krvnih žil alfa1-AR. Ima izrazit sedativni učinek. Zmanjša intraokularni tlak, tako kot adrenalin, z zmanjšanjem tvorbe intraokularne tekočine.

Zdravilo se uporablja pri arterijski hipertenziji, hipertenzivni krizi in za zdravljenje glavkoma.

Kontraindikacije:

Hude oblike cerebralne ateroskleroze;

Huda hipotenzija;

Bolniki, katerih delo zahteva večjo pozornost.

Podobno kot klonidin ima zdravilo metildopa (aldomet, dopegit) posreden stimulativni učinek na alfa2-AR.

beta-agonisti

IZADRIN (novodrin) je sintetični kateholamin, ki selektivno aktivira beta-AR miokarda in krvnih žil (beta1- in beta2-AR enako).

Farmakološki učinki:

povzroči povečanje frekvence, jakosti srčnih kontrakcij, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka ter celotnega perifernega žilnega upora (aktivacija beta2-AR); poveča potrebo miokarda po kisiku, izboljša atrioventrikularno prevajanje in zmanjša ledvični pretok krvi. Učinkovito pri bradiaritmijah, atrioventrikularnem bloku.

Stimulacija beta2-AR gladkih mišic bronhijev povzroči bronhodilatacijski učinek.

Učinek na metabolizem je šibkejši kot pri epinefrinu.

ORCIPRENALIN SULFAT (Alupent) je neselektivni beta-AM. Stimulira beta2- in beta1-AP, stimulativni učinek je bolj selektiven glede na beta2-AP.

Farmakološki učinki:

1. izgine izrazit bronhodilatacijski učinek, stimulira beta2-AR: lajša in preprečuje bronhospazem

2. Učinek na srčno-žilni sistem je podoben, a manj izrazit kot pri isadrinu.

HEKSOPRENALIN SULFAT (iprodol) - selektivno stimulira betaz-AR, ima bronhodilatacijski učinek in pri uporabi v povprečnih terapevtskih odmerkih nima izrazitega učinka na srčno-žilni sistem.

V skupino zdravil, ki delujejo selektivno proti beta2-AR so: salbutamol (Ventolin), fenoterol (Berotec). terbutalin (brikanil) itd. Zdravila imajo izrazit bronhodilatacijski učinek. V terapevtskih odmerkih praktično ni učinka na srce in ožilje.

Dolgo delujoče bronhodilatatorje predstavljajo beta2-adrenergični agonisti: salmeterol, klenbuterol, formoterol.

Kratkodelujoča zdravila hitro ustvarijo učinkovito koncentracijo v krvi in ​​se uporabljajo za lajšanje napadov bronhospazma. Za dolgotrajno zdravljenje se vedno bolj uporabljajo podaljšane oblike, ki zagotavljajo konstantno raven zdravila v krvi 8-12 ur. Zdravila z dolgotrajnim delovanjem so še posebej učinkovita, če jih jemljemo zvečer. Indicirano za bolnike z nočnimi napadi astme.

Kombinirani bronhodilatatorji so: berodual (fenoterol in ipratropijev bromid), ditek (fenoterol in dinatrijev kromoglikat), kombinek (salbutamol in teofilin) ​​in efatin (kombinacija efedrina, atropina in novokaina).

BETA1-ADRENOMIMETIK

DOBUTAMIN HIDROKLORID (dobutrex) – Selektivno stimulira srčni beta1-AR in ima pozitiven inotropni učinek. Rahlo poveča srčni utrip in zviša krvni tlak.

Uporablja se za akutno vaskularno insuficienco (zlasti za kardiogeni šok); pri pooperativnem zdravljenju bolnikov po operaciji srca. Pri hipertrofični subaortni stenozi se zdravilo uporablja zelo redko.

POSREDNO DELOVANJE Adrenomimetiki

Zdravila v tej skupini spodbujajo AR zaradi vpliva na procese kopičenja in sproščanja endogenih kateholaminov.

NEOFEDRIN (efedrin) je alkaloid rastline efedra. V medicinski praksi se uporablja efedrin hidroklorid. Stimulira alfa in beta AR.

Mehanizem delovanja: zavira MAO s kasnejšim kopičenjem in sproščanjem transmiterja v sinaptično špranjo, delno ohranja svoj neposredni učinek zaradi strukturne podobnosti z NA in adrenalinom.

Farmakološki učinki: neofedrin ponavlja učinke adrenalina, vendar je slabši od njega v delovanju, z izjemo stimulirajočega učinka efedrina na centralni živčni sistem, ki presega učinek adrenalina, saj efedrin bolje prodre v krvno-možgansko pregrado. Ko se efedrin po kratkem času ponovno vnese v telo, je možna tahifilaksija – akutna zasvojenost, povezana z izčrpanostjo rezerv nevrotransmiterjev. Efedrin ima dolgotrajnejši učinek na krvni tlak kot adrenalin. Tako kot adrenalin tudi efedrin širi zenice. vendar ne vpliva na akomodacijo in očesni tlak. Za razliko od adrenalina efedrin ostane aktiven, če ga jemljemo peroralno.

Presnova: deaminacija efedrina se pojavi v jetrih, približno polovica enkratnega odmerka se izloči z ledvicami - nespremenjena.

100 RUR bonus za prvo naročilo

Izberite vrsto dela Diplomsko delo Predmetno delo Povzetek Magistrsko delo Poročilo o praksi Članek Poročilo Pregled Testno delo Monografija Reševanje problemov Poslovni načrt Odgovori na vprašanja Ustvarjalno delo Esej Risanje Eseji Prevajanje Predstavitve Tipkanje Drugo Povečanje unikatnosti besedila Magistrsko delo Laboratorijsko delo Spletna pomoč

Ugotovite ceno

Adrenergični agonisti. Razvrstitev zdravil po mehanizmu delovanja. Mehanizmi delovanja zdravil različnih skupin, farmakološki učinki zdravil, ki vplivajo na različne vrste adrenergičnih receptorjev (razen adrenalina). Indikacije in kontraindikacije za uporabo različnih zdravil.

Adrenergični agonisti

Spodbudnoα - Inβ -adrenoreceptorji

Adrenalin hidroklorid (β 1, β 2, α1, α2)

Norepinefrin hidrotartrat (ali hidrotartrat) (α1, α2, β 1)

α -adrenoreceptorji

mezaton (α1)

Naftizin (α2)

Galazolin (α 2)

Predvsem stimulativnoβ -adrenoreceptorji

Isadrin (β β 2)

Salbutamol (β 2)

Fenoterol (β 2)

terbutalin (β 2)

Dobutamin (β 1)

Alfa adrenergični agonisti

1. Alfa1-adrenergični agonisti Mezaton (fenilefrin).

Zoži krvne žile.

Poveča krvni tlak

Uporablja se za zvišanje krvnega tlaka med hipotenzijo

- Glavni stranski učinki(bradikardija; glavobol; slabost)

2. Alfa2-adrenergični agonisti Naftizin, Galazolin, Klonidin (klonidin)

Znižuje krvni tlak, kar je povezano s stimulacijo alfa2-adrenergičnih receptorjev v centrih faroreceptorskega refleksa.

Uporablja se pri arterijski hipertenziji, rinitisu (kapljice za nos)

Beta-agonisti

1. Beta1-adrenergični agonisti Dobutamin

Okrepi in v manjši meri pospeši krčenje srca

Uporablja se kot kardiotonik (redko v akutnih primerih)

2. Beta2-adrenergični agonisti fenoterol; Salbutamol; Terbutalin Klenbuterol, salmeterol, formoterol (do 12 ur)

Sprošča gladke mišice bronhijev

Zmanjšajo tonus in ritmično kontraktilno aktivnost miometrija. Relativno majhen učinek na beta1-adrenergične receptorje srca.

Indikacije za uporabo:

a) za lajšanje in preprečevanje napadov bronhialne astme;

b) v porodništvu:

ko se začne prezgodnji porod;

s pretirano nasilnim delom

Stranski učinki:

Tahikardija

Omotičnost

R lokalizacija:

Radialna mišica šarenice (stimulacija vodi do kontrakcije – midriaza = razširitev zenic);

Krvne žile se zožijo;

Vranična kapsula se skrči;

Jetra - poveča se glikogenoliza, poveča se glikoliza, kar povzroči hiperglikemijo.

Žile se zožijo

Trebušna slinavka: zmanjša se izločanje insulina, kar povzroči hiperglikemijo

CŽS: inhibitorni nevroni v solitarnem traktu - vazodilatacijski učinek + sedativni učinek

Srce: kontrakcija miokarda, prevodni sistem se okrepi, srčni utrip se poveča, razdražljivost se poveča, atrioventrikularno prevajanje se olajša, avtomatičnost vlaken prevodnega sistema se poveča, moč kontrakcij se poveča.

Poveča se jukstaglomerularno izločanje renina

Bronhi: stimulacija-sprostitev, zmanjšan tonus

Maternica: zmanjšan tonus

Krvne žile: razširitev.

Stimulacija adrenergičnih receptorjev beta1

Kalcijevi ioni, ki vstopajo skozi kalcijeve kanale, aktivirajo vstop kalcija iz sarkoplazemskega retikuluma kardiomiocitov.

Z vezavo troponin-tropomiozinskega inhibitornega kompleksa kalcijevi ioni spodbujajo interakcijo aktina in miozina

Stimulacija adrenergičnih receptorjev beta2

V gladkih mišicah aktivacija protein kinaze povzroči zmanjšanje aktivnosti miozinske lahke verige kinaze, zmanjšanje fosforilacije miozinskih lahkih verig in - sprostitev gladkih mišic.

V jetrnih celicah protein kinaza zavira glikogen sintetazo in aktivira fosforilazo; posledično se poveča glikogenoliza

Stimulacija adrenergičnega receptorja alfa2

Pri zaviranju adenilat ciklaze se poveča aktivnost miozinske lahke verige, aktivira se fosforilacija miozinskih lahkih verig - krčenje gladkih mišic krvnih žil

Alfa adrenergični receptorji Slabo (ni nujno) vse, kar zagotavljajo

Zoži krvne žile v koži

Zavira črevesno aktivnost

Povzroča krčenje vranice

Beta-adrenergični receptorji Vse, kar zagotavljajo, je dobro

Stimulirajte centralni živčni sistem

Poveča moč kontrakcij skeletnih mišic

Spodbuja delovanje srca

Širi žile koronarnih, možganskih in skeletnih mišic

Razširite bronhije

Krepi vse vrste izmenjave:

o maščobna

o beljakovine

o ogljikovi hidrati (povečujejo izrabo glukoze)

A. Zdravila, ki stimulirajo adrenergične sinapse

4.1. Adrenergični agonisti

Adrenergične agoniste delimo na:

1) α-adrenomimetiki, 2) β-adrenergični agonisti, 3) α, β-adrenergični agonisti (stimulirajo α- in β-adrenergične receptorje hkrati).

4.1.1. a-adrenergični agonisti

a1 - Adrenergični agonisti. Ko se v gladkih mišicah vzbudijo α1-adrenergični receptorji, se preko proteinov Gq aktivira fosfolipaza C in poveča se raven inozitol-1,4,5-trifosfata, ki spodbuja sproščanje ionov Ca2+ iz sarkoplazemskega retikuluma. Ko Ca2+ medsebojno deluje s kalmodulinom, se aktivira fosforilacija lahkih verig miozina in njihova interakcija z aktinom povzroči kontrakcijo gladkih mišic (slika 6).

Glavni farmakološki učinki α1-adrenergičnih agonistov: 1) razširitev zenic (kontrakcija radialne mišice šarenice), 2) zoženje krvnih žil (arterije in vene).

α1-adrenergični agonisti vključujejo fenilefrin(mezaton). Ko raztopino fenilefrina vkapamo v veznično vrečko, se zenica razširi brez spremembe akomodacije. To se lahko uporablja pri pregledu fundusa.

Fenilefrin se uporablja kot vazokonstriktor in presor. Vazokonstriktorski učinek fenilefrina se uporablja v otorinolaringologiji, zlasti pri rinitisu (kapljice za nos). V rektalnih svečkah je feniefrin predpisan za hemoroide. Včasih se raztopini lokalnih anestetikov namesto epinefrina doda raztopina fenilfrina.

Pri intravenskem ali subkutanem (ali tudi pri peroralnem) dajanju fenilefrin zoži krvne žile in s tem zviša krvni tlak. V tem primeru se pojavi refleksna bradikardija. Trajanje delovanja zdravila, odvisno od načina dajanja, je 0,5-2 ure. Pri arterijski hipotenziji se uporablja tlačni učinek fenilfrina.

Kontraindikacije za uporabo fenilefrina: hipertenzija, ateroskleroza, vaskularni krči.

α2 - Adrenergični agonisti. Ko se ekstrasinaptični α2-adrenergični receptorji gladkih mišic krvnih žil vzbujajo preko proteinov G1, se adenilat ciklaza inhibira, raven cAMP in aktivnost protein kinaze A se zmanjšata (slika 17). Zaviralni učinek protein kinaze A na kinazo lahke verige miozina in fosfolamban se zmanjša. Posledično se aktivira fosforilacija lahkih verig miozina; fosfolamban zavira Ca2+-ATPazo sarkoplazemskega retikuluma (Ca2+-ATPaza prenaša Ca2+ ione iz citoplazme v sarkoplazemski retikulum), se raven Ca2+ v citoplazmi poveča. Vse to prispeva k krčenju gladkih mišic in zoženju krvnih žil.

α2-adrenergični agonisti vključujejo nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin.

Nafazolin(naftizin) se uporablja samo lokalno za rinitis. Raztopine zdravila se vkapajo v nos 3-krat na dan; hkrati se zožijo žile nosne sluznice in vnetna reakcija se zmanjša. Emulzija nafazolina - sanorin se uporablja 2-krat na dan.

Ksilometazolin(galazolin) in oksimetazolin(nazol) je po delovanju in uporabi podoben nafazolinu.

Med α2-adrenergične agoniste spadata tudi klonidin in gvanfacin, ki se uporabljata kot antihipertenzivi.

klonidin(klonidin, hemiton), kot tudi nafazolin, ksilometazolin, spada v derivate imidazolina in je bil sintetiziran kot zdravilo za zdravljenje rinitisa. Po naključju so odkrili njegovo izrazito sposobnost zniževanja krvnega tlaka, povezano s stimulacijo α2-adrenergičnih receptorjev in receptorjev za imidazolin I1 v podolgovati meduli.

Klonidin je učinkovito antihipertenzivno zdravilo. Deluje tudi pomirjevalno in protibolečinsko, krepi učinek etilnega alkohola in zmanjšuje odtegnitvene simptome pri odvisnosti od opioidov.

Klonidin se uporablja kot antihipertenzivno zdravilo, predvsem med hipertenzivnimi krizami. Uporabo klonidina omejujejo njegovi neželeni učinki (zaspanost, suha usta, zaprtje, impotenca, hud odtegnitveni sindrom).

V obliki kapljic za oči se klonidin uporablja pri glavkomu (zmanjšuje nastajanje intraokularne tekočine). Klonidin je lahko učinkovit za profilakso migrene in za zmanjšanje odtegnitvenih simptomov pri odvisnosti od opioidov. Klonidin ima analgetične lastnosti.

Tizanidin(sirdalud) je derivat imidazolina. Stimulira presinaptične oc2-adrenergične receptorje v sinapsah hrbtenjače. V zvezi s tem zmanjša sproščanje ekscitatornih aminokislin, oslabi polisinaptični prenos ekscitacije in zmanjša tonus skeletnih mišic. Ima analgetične lastnosti. Uporablja se interno pri krčih skeletnih mišic.

Guanfatsin(estulic) kot antihipertenziv se od klonidina razlikuje po daljšem trajanju delovanja. Za razliko od klonidina stimulira le α2-adrenergične receptorje, ne da bi vplival na I1-receptorje.

4.1.2. β -adrenergični agonisti

β 1 - Adrenergični agonisti. Ko se β 1-adrenergični receptorji srca vzbujajo preko Gs proteinov, se aktivira adenilat ciklaza, iz ATP nastane cAMP, ki aktivira protein kinazo A. Ko se aktivira protein kinaza A, se Ca2+ kanalčki celične membrane fosforilirajo (aktivirajo) poveča pa se pretok ionov Ca2+ v citoplazmo kardiomiocitov.

V celicah sinoatrijskega vozla vstop Ca2+ ionov pospeši 4. fazo akcijskega potenciala, impulzi se generirajo pogosteje, srčni utrip se poveča.

V vlaknih delujočega miokarda se ioni Ca2+ vežejo na troponin C (del inhibitornega kompleksa troponin-tropomiozin) in s tem se odpravi zaviralni učinek troponin-tropomiozina na interakcijo aktina in miozina - srčne kontrakcije se okrepijo (sl. 3).

Ko se v celicah atrioventrikularnega vozla vzdražijo β 1 -adrenergični receptorji, se pospešita fazi 0 in 4 akcijskega potenciala – pospeši se atrioventrikularno prevajanje in poveča avtomatizem.

Ko so β ​​1-adrenergični receptorji vzbujeni, se avtomatičnost Purkinjejevih vlaken poveča.

Ko so β ​​1,-adrenergični receptorji jukstaglomerularnih celic ledvic vzbujeni, se poveča izločanje renina.

β1-adrenergični agonisti vključujejo dobutamin Poveča moč in v manjši meri pogostost srčnih kontrakcij. Uporablja se kot kardiotonično sredstvo pri akutnem srčnem popuščanju.

β2 -adrenergični agonisti. β2-adrenergični receptorji so lokalizirani:

1) v srcu (1/3 β-adrenergičnih receptorjev atrija, "/4 β-adrenergičnih receptorjev ventriklov srca);

2) v ciliarnem telesu (s stimulacijo β2-adrenergičnih receptorjev se poveča proizvodnja intraokularne tekočine);

3) v gladkih mišicah krvnih žil in notranjih organov (bronhijev, prebavil, miometrija); ko so stimulirani β2-adrenergični receptorji, se gladke mišice sprostijo.

Ko se β2-adrenergični receptorji vzbujajo preko beljakovin, se aktivira adenilat ciklaza, poveča se raven cAMP in aktivira se protein kinaza A.

V srcu stimulacija β2-adrenergičnih receptorjev povzroči enake učinke kot stimulacija β1-adrenergičnih receptorjev (okrepitev, povečano krčenje srca, olajšanje atrioventrikularnega prevajanja).

Vzbujanje β2-adrenergičnih receptorjev v gladkih mišicah krvnih žil (slika 17), bronhijev, prebavil in miometrija se kaže drugače. Pri stimulaciji p2-adrenergičnih receptorjev preko Gs proteinov se aktivira adenilat ciklaza, zviša se nivo cAMP in aktivira se protein kinaza A, ki zavira kinazo lahke verige miozina in fosfolamban. Posledično pride do motenj fosforilacije lahkih verig miozina in znižanja ravni Ca2+ v citoplazmi (zaviralni učinek fosfolambana na Ca2+-ATPazo sarkoplazemskega retikuluma, ki aktivira prehod ionov Ca2+ iz citoplazme v sarkoplazemski retikulum je izločen). Vse to pomaga sprostiti gladke mišice krvnih žil, bronhijev, prebavil in miometrija.

β2-adrenergični agonisti vključujejo salbutamol(ventolin), fenoterol(berotek, partusisten), Terbutalin Zmanjšajte tonus bronhijev, tonus in kontraktilno aktivnost miometrija. Zmerno širi krvne žile. Traja približno 6 ur.

Indikacije za uporabo:

1) za lajšanje napadov bronhialne astme (uporablja se predvsem z vdihavanjem);

2) za zaustavitev prezgodnjega poroda (intravensko, nato peroralno);

3) s pretirano močnim porodom.

V porodniški praksi se poleg zgornjih zdravil uporabljajo kot tokolitiki (če obstaja nevarnost prezgodnjega poroda). heksoprenalin(ginipral) in ritodrin.

Za sistematično opozarjanje napadov bronhialne astme, priporočamo dolgotrajnejše agoniste β2-adrenergičnih receptorjev - klenbuterol, salmeterol, formoterol(velja približno 12 ur).

Neželeni učinki β2-agonistov: tahikardija, anksioznost, znižan diastolični tlak, omotica, tremor.

K β 1 β 2 adrenergični agonisti velja izoprenalin(izoproterenol, isadrin)

Zaradi stimulacije β1-adrenergičnih receptorjev izoprenalin olajša atrioventrikularno prevajanje in se uporablja pri atrioventrikularnem bloku v obliki sublingvalnih tablet.

Zaradi stimulacije β2-adrenergičnih receptorjev izoprenalin odpravlja bronhospazem in se lahko uporablja za inhalacijo pri bronhialni astmi.

Neželeni učinki izoprenalina: tahikardija, srčne aritmije, tremor, glavobol.

4.1.3. A, β -adrenergični agonisti

norepinefrin(norepinefrin) po kemijski strukturi ustreza naravnemu nevrotransmiterju norepinefrinu. Vzbuja a1, - in a2-adrenergične receptorje ter β1-adrenergične receptorje. Učinek na β2-adrenergične receptorje je nepomemben.

Zaradi stimulacije α1- in α1-adrenergičnih receptorjev norepinefrin zoži krvne žile in zviša krvni tlak.

Norepinefrin stimulira β1-adrenergične receptorje in v poskusih na izoliranih srcih povzroča tahikardijo. V celotnem organizmu pa se zaradi zvišanja krvnega tlaka refleksno aktivirajo zaviralni učinki vagusa in običajno se razvije bradikardija. Če je vpliv vagusa blokiran z atropinom, norepinefrin povzroči tahikardijo (slika 18).

Norepinefrin se daje intravensko (pri peroralnem zaužitju se zdravilo uniči; pri dajanju pod kožo ali v mišice je možna nekroza tkiva zaradi ostrega zoženja krvnih žil na mestu injiciranja raztopine; z enkratno injekcijo se učinek zdravila traja nekaj minut, saj norepinefrin hitro ujamejo adrenergični živčni končiči).

Glavna indikacija za uporabo norepinefrina je akutno znižanje krvnega tlaka.

Pri uporabi velikih odmerkov norepinefrina se lahko pojavijo težave z dihanjem, glavobol in srčne aritmije. Norepinefrin je kontraindiciran v primeru srčne oslabelosti, hude ateroskleroze, atrioventrikularnega bloka, halotanske anestezije (možne so srčne aritmije).

Adrenalin(epinefrin) po kemijski zgradbi in delovanju ustreza naravnemu adrenalinu. Vzbuja vse vrste adrenergičnih receptorjev (tabela 3). Injicira se pod kožo in v veno (neučinkovito pri peroralnem jemanju).

Adrenalin:

1) širi zenice oči (stimulira α1-adrenergične receptorje radialne mišice šarenice);

2) krepi in povečuje srčne kontrakcije (stimulira β 1-adrenergične receptorje);

3) olajša atrioventrikularno prevodnost (stimulira β 1-adrenergične receptorje);

4) poveča avtomatičnost vlaken srčnega prevodnega sistema (stimulira β 1-adrenergične receptorje);

5) zožuje krvne žile kože, sluznice, notranjih organov (stimulira a1- in a2-adrenergične receptorje);

6) širi krvne žile skeletnih mišic (stimulira β2-adrenergične receptorje);

7) sprošča gladke mišice bronhijev, črevesja in maternice (stimulira β2-adrenergične receptorje);

8) aktivira glikogenolizo in povzroči hiperglikemijo (stimulira β 2-adrenergične receptorje).

Zaradi stimulacije α1- in α2-adrenergičnih receptorjev adrenalin zoži krvne žile. Vendar pa adrenalin vzdraži tudi β2-adrenergične receptorje, zato lahko njegovo delovanje povzroči vazodilatacijo.

β 2-adrenergični receptorji krvnih žil so bolj občutljivi na adrenalin in njihovo vzbujanje traja dlje kot α-adrenergični receptorji. Pri uporabi običajnih odmerkov adrenalina sprva prevladuje njegov učinek na os-adrenergične receptorje - žile se zožijo. Toda po prenehanju vzbujanja os-adrenoreceptorjev učinek adrenalina na β2-adrenoreceptorje še vedno obstaja, zato po zoženju žil pride do njihove dilatacije (slika 19).

V stanju celotnega organizma adrenalin povzroči zoženje nekaterih krvnih žil (žilje kože, sluznice, v velikih odmerkih - žile notranjih organov) in razširitev drugih žil (žilje srca, skeletnih mišic).

Zaradi stimulativnega delovanja na srce in vazokonstriktorskega učinka adrenalin poveča krvni tlak.)Presorski učinek je še posebej izrazit pri intravenskem dajanju adrenalina. V tem primeru je najprej možna kratkotrajna refleksna bradikardija, ki jo spremlja rahlo znižanje krvnega tlaka, ki se nato ponovno dvigne.

Presorski učinek adrenalina z enkratno intravensko injekcijo je kratkotrajen (minut), nato se krvni tlak hitro zniža, običajno pod začetno raven. to

Zadnja faza delovanja adrenalina je povezana z njegovim delovanjem na β2-adrenergične receptorje krvnih žil (vazodilatacijski učinek), ki traja še nekaj časa po prenehanju učinka na α-adrenergične receptorje. Nato se krvni tlak vrne na prvotno raven (slika 20). Učinek adrenalina lahko analiziramo z α-blokatorji in β-blokatorji (slika 21). V ozadju delovanja zaviralcev α adrenalin zniža krvni tlak; v ozadju β-blokatorjev se poveča tlačni učinek adrenalina.

Uporaba adrenalina. Adrenalin je zdravilo izbora pri anafilaktičnem šoku (ki se kaže v padcu krvnega tlaka, bronhospazmu). V tem primeru se uporablja sposobnost adrenalina, da zoži krvne žile, poveča krvni tlak in sprosti mišice bronhijev. Intramuskularno se daje ampulna raztopina adrenalina (0,1%); če je neučinkovita, raztopino ampule razredčimo 10-krat in počasi intravensko dajemo 5 ml 0,01% raztopine.

Adrenalin se uporablja za srčni zastoj. V tem primeru se z brizgo z dolgo iglo skozi steno prsnega koša v votlino levega prekata vbrizga nekaj ml 0,01% raztopine adrenalina. Adrenalin bistveno poveča učinkovitost stiskanja prsnega koša.

Vazokonstriktorski učinek adrenalina izkoristimo z dodajanjem njegove raztopine raztopinam lokalnih anestetikov, da zmanjšamo njihovo absorpcijo in podaljšamo delovanje.

V obliki kapljic za oči se adrenalin uporablja pri glavkomu odprtega zakotja (zmanjša nastajanje očesne tekočine). Ker adrenalin povzroča midriazo, se zdravilo ne uporablja za glavkom z zaprtim zakotjem.

Učinkovitejši pri glavkomu z odprtim zakotjem dipivefrin- predzdravilo adrenalina, ki veliko lažje prodre skozi roženico in sprošča adrenalin v tkivih očesa.

Med napadi bronhialne astme se adrenalin injicira pod kožo. To običajno vodi do prenehanja napada (učinek adrenalina pri subkutanem dajanju traja približno 1 uro). Krvni tlak se malo spremeni.

Zaradi sposobnosti adrenalina, da poveča raven glukoze v krvi, se lahko uporablja pri hipoglikemiji, ki jo povzroči velik odmerek insulina.

V primeru prevelikega odmerka lahko adrenalin povzroči strah, tesnobo, tremor, tahikardijo, srčne aritmije, slabost, bruhanje, znojenje, hiperglikemijo in glavobol. Možen pljučni edem in možganska krvavitev zaradi močnega zvišanja krvnega tlaka.

Adrenalin je kontraindiciran pri hipertenziji, koronarni insuficienci (močno poveča potrebo srca po kisiku), hudi aterosklerozi, nosečnosti, anesteziji s halotanom (povzroča srčne aritmije)

Mednarodno ime: klonidin

Odmerna oblika:

Farmakološki učinek:

Indikacije:

Hemiton

Mednarodno ime: klonidin

Odmerna oblika: raztopina za injiciranje, tablete, filmsko obložene tablete s podaljšanim delovanjem

Farmakološki učinek: Centralno delujoč antihipertenziv, stimulira postsinaptične alfa2-adrenergične receptorje vazomotornega centra podolgovate medule...

Indikacije: Arterijska hipertenzija (vključno s simptomatsko hipertenzijo zaradi ledvične patologije), hipertenzivna kriza, akutni miokardni infarkt (z ...

Dopanol

Mednarodno ime: metildopa

Odmerna oblika: tablete

Farmakološki učinek:

Indikacije:

Dopegit

Mednarodno ime: metildopa

Odmerna oblika: tablete

Farmakološki učinek: Centralni alfa2-adrenergični agonist. Ima hipotenzivni učinek zaradi znižanja IOC in srčne frekvence, kasneje pa zmanjšanja celotnega perifernega upora. Oblikovana...

Indikacije: Arterijska hipertenzija (blage do zmerne resnosti, tudi pri nosečnicah).

Katapresan

Mednarodno ime: klonidin

Odmerna oblika: raztopina za injiciranje, tablete, filmsko obložene tablete s podaljšanim delovanjem

Farmakološki učinek: Centralno delujoč antihipertenziv, stimulira postsinaptične alfa2-adrenergične receptorje vazomotornega centra podolgovate medule...

Indikacije: Arterijska hipertenzija (vključno s simptomatsko hipertenzijo zaradi ledvične patologije), hipertenzivna kriza, akutni miokardni infarkt (z ...

klonidin

Mednarodno ime: klonidin (klofelin)

Odmerna oblika: Tablete v pakiranju po 0,000075 g (0,075 mg); 0,00015 g (0,15 mg); v ampulah po 1 ml 0,01% raztopine v pakiranju po 10 kosov; v epruvetah s kapalko 1,5 ml 0,125% raztopine v pakiranju po 2 epruveti; 0,25% in 0,5% raztopina.

Farmakološki učinek: Ima izrazit hipotenzivni (znižanje krvnega tlaka) učinek; znižuje srčni utrip, deluje sedativno (pomirja...

Indikacije: Vse oblike arterijske hipertenzije (vztrajno zvišanje krvnega tlaka) in za lajšanje (lajšanje) hipertenzivnih kriz (hitro in ostro...

Klonidin-Darnica

Mednarodno ime: klonidin

Odmerna oblika: raztopina za injiciranje, tablete, filmsko obložene tablete s podaljšanim delovanjem

Farmakološki učinek: Centralno delujoč antihipertenziv, stimulira postsinaptične alfa2-adrenergične receptorje vazomotornega centra podolgovate medule...

Indikacije: Arterijska hipertenzija (vključno s simptomatsko hipertenzijo zaradi ledvične patologije), hipertenzivna kriza, akutni miokardni infarkt (z ...

Klonidin-M

Mednarodno ime: klonidin

Odmerna oblika: raztopina za injiciranje, tablete, filmsko obložene tablete s podaljšanim delovanjem

Farmakološki učinek: Centralno delujoč antihipertenziv, stimulira postsinaptične alfa2-adrenergične receptorje vazomotornega centra podolgovate medule...

Indikacije: Arterijska hipertenzija (vključno s simptomatsko hipertenzijo zaradi ledvične patologije), hipertenzivna kriza, akutni miokardni infarkt (z ...

Tenaksum

Mednarodno ime: Rilmenidin

Odmerna oblika: tablete

Farmakološki učinek: Antihipertenzivno zdravilo, ki spada v razred oksazolinskih spojin. Selektivno se veže na imidazolinske receptorje (I1) v kortikalnih in...

Indikacije: Arterijska hipertenzija.

Klinika za eksperimentalno terapijo Znanstvenoraziskovalnega inštituta Ruske akademije znanosti po imenu N.N. Blokhin RAMS z veterinarsko kliniko "Biocontrol", Anesteziološko veterinarsko društvo - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornjušenkov

Agonisti adrenergičnih receptorjev alfa2 (alfa2-adrenergični agonisti, alfa2-agonisti) imajo številne učinke na telo, med katerimi sta najpomembnejša sedacija in analgezija. Eno prvih zdravil iz skupine alfa2-agonistov je klonidin, ki se v humani medicini še vedno uporablja kot antihipertenziv. Ksilazin kot antihipertenzivno zdravilo zaradi svojih izrazitih sedativnih lastnosti ni zaživel v humani medicini, je pa zaradi teh lastnosti pridobil veliko popularnost v veterini. Nato pa konec šestdesetih let 20. njegov mehanizem delovanja ni bil znan; pozneje je bilo ugotovljeno, da je specifičen agonist alfa2-adrenergičnih receptorjev. Nekoliko kasneje so medicinski strokovnjaki opozorili na nove lastnosti alfa2-agonistov in začelo se je aktivno preučevanje teh zdravil pri ljudeh. V medicinski anesteziologiji je trenutno odobreno samo eno zdravilo iz te skupine - deksmedetomidin, v veterinarski anesteziji pa je najširša uporaba več zdravil iz skupine alfa2-agonistov. Poleg ksilazina se v veterinarski medicini uporabljajo tudi alfa2-agonisti, kot so detomidin, medetomidin, deksmedetomidin in romifidin. Medetomidin je mešanica dveh izomerov - levomedetomidina in deksmedetomidina, od katerih ima le drugi aktivnost proti alfa2-adrenergični receptorjem. Medetomidin in deksmedetomidin veljata za najbolj obetavni zdravili in ju trenutno najbolj aktivno preučujemo.

Glavni učinki alfa2-adrenergičnih agonistov so anksioliza, sedacija, simpatoliza in analgezija. Alfa2-agonisti niso anestetiki v pravem pomenu besede in imajo omejeno uporabo kot monokomponenta za anestezijo in analgezijo, vendar njihova uporaba v kombinaciji z drugimi sedativi, analgetiki in anestetiki v nekaterih primerih izboljša kakovost anestezije in bistveno zmanjša potrebo po anesteziji. za slednjega. Alfa2-adrenergične receptorje najdemo v različnih delih telesa, tako v centralnem živčnem sistemu kot zunaj njega. Lokalizirani so lahko presinaptično in postsinaptično, znani so tudi ekstrasinaptični alfa2-adrenergični receptorji. Naravni ligand alfa2-adrenergičnih receptorjev je norepinefrin. Anksioliza in sedacija sta povezani predvsem s stimulacijo postsinaptičnih alfa2-adrenergičnih receptorjev v locus coeruleusu možganskega debla (Lemke, 2004). Analgetični učinek je posredovan predvsem z aktivacijo presinaptičnih noradrenergičnih receptorjev alfa2 v dorzalnem rogu hrbtenjače. Aktivacija alfa2-adrenergičnih receptorjev v medularnem vazomotoričnem centru povzroči zmanjšano sproščanje norepinefrina in zmanjšano centralno simpatično aktivnost, kar ima za posledico zmanjšan srčni utrip in znižan krvni tlak (Mizobe in Maze, 1995). Različni alfa2-agonisti se med seboj razlikujejo predvsem po trajanju delovanja, pa tudi po specifičnosti in selektivnosti delovanja glede na alfa2-adrenergične receptorje. Tako je relativna specifičnost ksilazina za receptorje alfa2/alfa1 160, medtem ko je specifičnost klonidina, detomidina in deksmedetomidina 220, 260 oziroma 1620 (Virtanen, 1989). Po drugi strani pa obstajajo pomembne razlike v občutljivosti na različne agoniste alfa2 med različnimi živalskimi vrstami. Na primer, govedo je 10-krat bolj občutljivo na ksilazin kot konji in psi, vendar ima enako občutljivost na medetomidin kot psi in skoraj enako ali manj občutljivo na detomidin v primerjavi s konji. Hkrati so prašiči zelo odporni na učinke alfa2-agonistov (Adams, 2001). Možno je, da so različni odzivi pri različnih živalskih vrstah povezani z izražanjem in delovanjem različnih podtipov alfa2-adrenergičnih receptorjev, pa tudi s specifičnostjo različnih zdravil v povezavi z alfa2 in alfa1-adrenergičnimi receptorji.

Analgetični učinek alfa2-agonistov je najbolj izrazit pri epiduralni ali subarahnoidalni uporabi (Sabbe et al., 1994). Pri sistemskem dajanju agonisti alfa2 izkazujejo tudi analgetično aktivnost, vendar je pogosto težko ločiti pravo analgezijo od nezmožnosti odziva na boleči dražljaj.

Alfa2-agonisti imajo dvofazni učinek na srčno-žilni sistem, kar je še posebej izrazito po bolusnem dajanju zdravila. Za prvo fazo je značilno začasno zvišanje krvnega tlaka takoj po uporabi alfa2-agonista kot posledica vazokonstrikcije in povečanja perifernega žilnega upora, kar je povezano z aktivacijo postsinaptičnih alfa2-adrenergičnih receptorjev gladkih mišičnih celic krvi. plovila. Zvišanje krvnega tlaka pa poveča aktivnost baroreceptorjev, kar povzroči refleksno vagalno bradikardijo. Potem, ko zdravilo prehaja BBB in se razvijejo osrednji učinki, pride do postopnega znižanja krvnega tlaka, čeprav ostane periferni žilni upor povišan (Pypendop in Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); ostaja bradikardija, ki velja za posledico simpatolize. Zanimivo je, da ko se odmerek medetomidina poveča z 1 µg/kg na 5 µg/kg, postane bradikardija hujša, in ko se odmerek poveča s 5 µg/kg na 20 µg/kg, se srčni utrip le malo spremeni (Pypendop in Verstegen, 1998). Nedavne študije kažejo, da lahko osrednji učinki alfa2-agonistov celo na začetku delovanja prispevajo k razvoju bradikardije (Hankavaara, 2009).

Srčni iztis med delovanjem alfa2-agonistov se zmanjša zaradi zmanjšane kontraktilnosti in počasnejšega srčnega utripa. V eni študiji pri psih se je z 10-odstotnim zmanjšanjem kontraktilnosti in 33-odstotnim zmanjšanjem srčnega utripa srčni iztis zmanjšal za 50 %, z 20-odstotnim zmanjšanjem kontraktilnosti in 60-odstotnim zmanjšanjem srčnega utripa pa se je CO zmanjšal za 70 %. % (Carter in sod., 2010). Menijo, da alfa2-agonisti nimajo neposrednega negativnega inotropnega učinka na miokard, zmanjšanje kontraktilnosti pa je posledica simpatolize na eni strani in povečanja perifernega žilnega upora na drugi strani. Pri infundiranju majhnih odmerkov agonistov alfa2 brez uvodnega bolusa zdravila pred začetkom infundiranja je dvofaznost manj izrazita. Že na začetku infundiranja pri psih opazimo postopno zmanjševanje srčnega utripa in zmanjševanje minutnega volumna srca, ki se z zviševanjem koncentracije zdravila v krvi zmanjšujeta. Krvni tlak se rahlo poveča ali ostane nespremenjen na začetku infuzije, nato pa se začne postopoma zniževati, periferni žilni upor pa še naprej narašča in ostane povišan skozi celotno obdobje infundiranja (Carter in sod., 2010). To ni skladno s prej navedeno predpostavko, da je znižanje tlaka povezano z vazodilatacijo, ki se razvije v drugi fazi.

Povečan periferni upor poveča naknadno obremenitev miokarda in lahko poslabša regurgitacijo pri živalih z endokarditisom mitralne zaklopke (Pascoe, 2009). Poleg tega agonisti alfa2 pogosto povzročajo atrioventrikularne bloke prve in druge stopnje pri psih (Haskins et al., 1986), poročali pa so tudi o primerih ventrikularnih prezgodnjih utripov (Moens in Fargetton, 1990). Pri mačkah po Lamontu in sod. (2001), medetomidin povzroči zmanjšanje kontraktilnosti in minutnega volumna srca ter hkratno povečanje perifernega žilnega upora in centralnega venskega tlaka; hkrati se krvni tlak, pH, napetost kisika in ogljikovega dioksida ne spremenijo. Po mnenju istih avtorjev ima lahko uporaba alfa2-agonistov pozitivno vlogo pri živalih s hipertrofično kardiomiopatijo in obstrukcijo iztočnega trakta levega prekata (Lamont et al., 2002).

Agonisti alfa2 lahko povzročijo depresijo dihanja, katere stopnja je zelo variabilna in je odvisna tako od odmerka zdravila kot sočasne uporabe drugih zdravil. V nekaterih primerih lahko hipoventilacija postane huda. Pri psih se po bolusnem intravenskem dajanju medetomidina ali deksmedetomidina lahko pojavita prehodna apneja in blaga cianoza, ki pa ju običajno ne spremlja izrazita hipoksemija (Kuusela et al., 2000). Dajanje ketamina psom, ki so bili predhodno zdravljeni s ksilazinom, lahko povzroči hudo hipoventilacijo in znižanje pH arterijske krvi zaradi respiratorne acidoze (Haskins et al., 1986). Hipoksemija med uporabo alfa2-agonistov je pogost zaplet pri ovcah in je še posebej huda, če se zdravilo daje hitro intravensko; Pri tej živalski vrsti je ob uporabi alfa2-agonistov pogost tudi pljučni edem (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989) med drugimi učinki alfa2-agonistov ugotavljajo zmanjšanje mrtvega prostora, zmanjšanje pljučnega upora in povečanje dihalne prostornine; vendar je transport O2 do tkiv po teh avtorjih zmanjšan. Benson et al. (1985), ki je analiziral vzroke nepojasnjene smrti pri psih po anesteziji s ksilazinom in ketaminom, je nakazal, da je zmanjšana perfuzija tkiva osnova usodnih sprememb.

Drugi stranski učinki alfa-2-adrenergičnih agonistov so: hiperglikemija, hipotermija, bruhanje, poliurija, zmanjšana motorična in sekretorna funkcija prebavil, zmanjšano slinjenje, znižan intraokularni tlak, midriaza, povečana agregacija trombocitov, zmanjšana sinteza steroidnih hormonov. Hiperglikemija je posledica neposrednega zaviranja proizvodnje insulina s strani beta celic Langerhansovih otočkov trebušne slinavke, njena stopnja je odvisna od odmerka. Poliurija je povezana z zmanjšano proizvodnjo antidiuretičnega hormona in povečano hitrostjo glomerulne filtracije (Adams 1). Po mnenju Pascoe (2009) ima lahko ta učinek negativno vlogo pri hipovolemičnih živalih, vendar o tem še ni dovolj podatkov. Bruhanje je pogost zaplet pri psih in zlasti mačkah, običajno opažen po intramuskularnem dajanju alfa2-agonista (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Psi lahko razvijejo akutno dilatacijo želodca v nekaj urah po uporabi ksilazina; nekatere pasme so še posebej nagnjene k temu, vključno z baseti, nemškimi dogami in setri. Povečano kopičenje plinov v želodcu in črevesju lahko moti razlago rezultatov različnih diagnostičnih testov (Adams, 2001).

Alfa2-adrenergični agonisti se uporabljajo kot samostojna zdravila za zagotavljanje sedacije in analgezije ter v kombinaciji z drugimi zdravili za premedikacijo, indukcijo in/ali vzdrževanje anestezije. Pri sistemski uporabi se zdravila dajejo intravensko v obliki bolusa ali kontinuirane infuzije. Kontinuirano intravensko infuzijo agonistov alfa2 v zelo nizkih odmerkih lahko uporabimo za zagotavljanje dolgotrajne sedacije, analgezije in anksiolitičnih učinkov. Pri mačkah omogoča ena intramuskularna injekcija medetomidina v odmerku 80 mcg/kg ali deksmedetomidina 40 mcg/kg minimalno invazivne posege, kot so radiografija, radioterapija, odpiranje abscesa, rezanje itd.; Ista študija je pokazala, da pri samostojni uporabi, tudi v velikih odmerkih, alfa2-agonisti niso primerni za bolj invazivne postopke, kot so kastracija, laringoskopija ali celo čiščenje zob (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) so ​​pokazali, da je dodatek butorfanola ali hidromorfona medetomidinu povečal stopnjo analgezije in sedacije brez povečanja kardiovaskularnih stranskih učinkov pri psih. Pri sočasni uporabi minimalnih odmerkov medetomidina (1 µg/kg) z butorfanolom (0,1 mg/kg) so dokazali tudi pomembno povečanje sedacije z relativno majhnimi spremembami kardiovaskularnih učinkov (Girar et al., 2010). Ultra nizke odmerke visoko selektivnih alfa2-agonistov je mogoče uporabiti za lajšanje pooperativne bolečine v kombinaciji z opioidi, pa tudi za lajšanje agitacije in disforije pri psih in mačkah (Lemke, 2004). Znižanje najnižjih alveolarnih koncentracij izoflurana za 18 % in 59 % je bilo dokazano z infuzijo deksmedetomidina v odmerkih 0,5 μg/kg/h oziroma 3 μg/kg/h (Pascoe et al., 2006). Med anestezijo z izofluranom pri psih z infuzijo deksmedetomidina so kardiorespiratorni učinki deksmedetomidina manj izraziti kot med anestezijo s propofolom (Lin, 2008). Za anestezijo z agonistom alfa2 s ketaminom je značilna hitra in na splošno tiha indukcija, dobra mišična relaksacija in analgezija, kar omogoča zelo invazivne posege. Številne študije so pokazale, da ketamin delno obrne bradikardijo in spremembe EKG, ki so posledica delovanja alfa2-agonistov pri psih (Haskins in sod., 1986; Moens in Fargetton (1990), odvisno od odmerka zmanjša verjetnost bruhanja ob dajanju. alfa2-agonisti pri psih mačkah (Verstegen et al. , 1990). Ista študija je potrdila predhodno pridobljene podatke o povečani depresiji dihanja z naraščajočimi odmerki ketamina v ozadju alfa2-agonistov.

Z epiduralno in subarahnoidno uporabo alfa2-agonistov se razvije analgezija, posredovana z aktivacijo presinaptičnih in postsinaptičnih alfa2-adrenergičnih receptorjev, ki se nahajajo v dorzalnih rogovih hrbtenjače. Po mnenju Campagnol et al. (2007), epiduralno dajanje deksmedetomidina psom zagotavlja dodaten analgetični učinek, kar povzroči zmanjšanje minimalne alveolarne koncentracije izoflurana. Rektor idr. (1997) so pokazali, da epiduralna uporaba ksilazina pri psih zmanjša odziv na somatsko bolečinsko stimulacijo v večji meri kot odziv na visceralno stimulacijo. Vendar pa pri epiduralni uporabi agonistov alfa2 pogosto opazimo enake negativne kardiorespiratorne učinke kot pri sistemski uporabi. Vesal et al. (1996) so pokazali, da je pri psih pooperativna analgezija po epiduralnem dajanju medetomidina primerljiva s tisto po epiduralnem dajanju oksimorfona, vendar jo spremlja bradikardija; pri nekaterih živalih opazimo atrioventrikularni blok 2. stopnje. V drugi študiji pri psih je dodatek medetomidina k morfiju le skromno izboljšal kakovost epiduralne analgezije po operaciji kolena v primerjavi z uporabo samega morfija (Pacharinsak, 2003). Tako mesto alfa2-agonistov kot zdravil za epiduralno/subarahnoidno anestezijo/analgezijo še ni določeno.

Trajanje delovanja različnih alfa2-agonistov je različno, vendar imajo vsi dokaj dolgotrajen učinek. Učinke alfa2-agonistov pa je mogoče obrniti z dajanjem specifičnih alfa2-adrenergičnih antagonistov, kot sta atipamezol in johimbin, ki povzročita hiter obrat kardiorespiratornih učinkov, odpravita pa tudi sedacijo in analgezijo. Yohimbine je manj selektiven in manj specifičen antagonist alfa2 in njegova uporaba pogosto povzroča vznemirjenost, zato je uporaba bolj selektivnega in zelo specifičnega atipamezola boljša (Lammintausta, 1991). Možno je, da se bo v klinični praksi kmalu pojavila nova generacija antagonistov alfa2, ki ne prodrejo v BBB in imajo samo periferni učinek. Nedavna študija je pokazala, da so ta zdravila lahko zmanjšala škodljive kardiovaskularne učinke deksmedetomidina, ne da bi bistveno vplivala na raven sedacije (Honkavaara et al., 2009).

V skladu z navodili za zdravila, ki spadajo v skupino alfa2-adrenergičnih agonistov, je njihova uporaba pri živalih z boleznimi srčno-žilnega sistema kontraindicirana. To pa se ne ujema z dejstvom, da so v humani medicini ta zdravila preučevali posebej na srčnih bolnikih. Pri ljudeh so aktivno preučevali tri zdravila: klonidin, mivaserol in deksmedetomidin. Glavna pozornost je bila namenjena kardioprotektivnim lastnostim alfa2-agonistov. Tako je več študij pokazalo, da je pri bolnikih, ki so jemali klonidin v predoperativnem obdobju, manj verjetno, da bodo imeli miokardno ishemijo. Druga študija, v kateri so bolniki še naprej prejemali zdravilo med operacijo in nekaj dni po njej, je bila stopnja 30-dnevnega in 2-letnega preživetja višja v skupini s klonidinom v primerjavi s placebom. Številne študije so pokazale, da perioperativna infuzija mevaserola pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo ne le zmanjša incidenco miokardne ishemije, ampak tudi zmanjša število zapletov in izboljša izid v pooperativnem obdobju. Infuzija deksmedetomidina med operacijo pomaga preprečiti epizode tahikardije in zvišan krvni tlak, vendar običajno poveča volumen infuzije in količino vazopresorjev (Fleisher, 2009). Zaradi kontroverznih učinkov alfa2-agonistov se domneva, da se jih ne sme uporabljati (ali uporabljati previdno) pri živalih z resnimi sistemskimi boleznimi. Možno je, da bo s pojavom novih znanstvenih podatkov to stališče revidirano.

BIBLIOGRAFIJA

1. Adams H.R. Veterinarska farmakologija in terapevtika. 8. izdaja. Blackwell Publishing Professional, str.313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonalni učinki intravenske infuzije guaifenesina, ketamina in ksilazina pri psih. Am J Vet Res, letnik 46, št. 9. september 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T. et al. Učinki epiduralnega dajanja deksmedetomidina na minimalno alveolarno koncentracijo izoflurana pri psih. Am J Vet Res 2007; 68(12):1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. Hemodinamični učinki infuzij medetomidina z neprekinjeno hitrostjo pri psu. Vet Anaest Analg, letnik 37, številka 3, str. 197–206, maj 2010

5. Fleisher L.A. Na dokazih podprta praksa anesteziologije, 2. izdaja. Elsevier Health Sciences, str. 240-243, 2009

6. Girard N.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. Sedativni učinki nizkih odmerkov medetomidina in butorfanola samega in v kombinaciji intravensko pri psih. Vet Anaest Analg, letnik 37, številka 1, str. 1–6, januar 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Vrednotenje klinične učinkovitosti in varnosti deksmedetomidina ali medetomidina pri mačkah in njihovo odpravo z atipamezolom. Vet Anaest Analg, letnik 33, 214–223, 2006

Summery:

Splošna značilnost alfa2-adrenergičnih zdravil, ki se uporabljajo v veterinarski anesteziji

Alfa2-adrenergični agonisti, kot so ksilazin, medetomidin in drugi, se pogosto uporabljajo v veterinarski anesteziji zaradi svojih anksiolitičnih, sedativnih in antinociceptivnih lastnosti. Uporabljajo se samostojno kot sedativi/analgetiki, v kombinaciji z drugimi anestetiki ali v obliki infuzij s konstantno hitrostjo. Čeprav se zdi, da je uporaba agonistov alfa2 zelo koristna, imajo od odmerka odvisne neželene kardiovaskularne učinke, ki vključujejo povečan sistemski žilni upor, bradikardijo, zmanjšan minutni volumen srca, hiper- in hipotenzijo. Po drugi strani pa se najbolj selektivni alfa2-adrenoagonist, deksmedetomidin, uporablja pri bolnikih za sedacijo v enoti intenzivne nege in perioperativno z redkimi neželenimi učinki. Deksmedetomidin je zdaj na voljo za male živali, vendar je še vedno veliko vprašanj glede varne uporabe alfa2-agonistov v veterinarski praksi. V pričujočem pregledu poskušamo povzeti stara znanja in rezultate najnovejših študij alhpa2-agonistov, da bi optimizirali izkoriščanje teh zdravil.