Analýza klonov PNG. Moderné metódy diagnostiky a liečby paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je závažná získaná patológia zo skupiny hemolytickej anémie. Markiafava-Mikeliho choroba alebo Strübing-Marchiafawa choroba, iné názvy pre túto patológiu, spôsobuje deštrukciu červených krviniek. Choroba je veľmi zriedkavá, pre 500 tisíc obyvateľov sa s touto patológiou môže stretnúť 1 osoba.

Aby ste sa nestarali o vývoj možných komplikácií a následkov patológie, mali by ste vedieť, aká je diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, príznaky a liečba patológie.

Príčiny hemoglobinúrie

Ako bolo uvedené vyššie, paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je veľmi zriedkavé ochorenie, navyše sa patológia najčastejšie vyskytuje u ľudí vo veku 20 až 40 rokov. Prípady rozvoja ochorenia v starobe alebo u detí sú známe aj lekárskej praxi, tvoria však zanedbateľné percento.

Predpokladá sa, že príčinou paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH) je mutačná reakcia génu kmeňových buniek (PIG-A), ktorý je súčasťou chromozómu X v kostnej dreni, v reakcii na vystavenie nedefinovaným ovplyvňujúcim faktorom. Niektoré zdroje tvrdia, že príčiny, ktoré spôsobujú mutáciu génu, nie sú známe.

Iní tvrdia, že hemoglobinúria sa môže vyvinúť na pozadí infekčných ochorení, zápalu pľúc, zranení, intoxikácie, hypotermie a popálenín a dokonca aj silného fyzického preťaženia.

Jednomyseľný názor na etiológiu patológie však ešte nebol stanovený.

Bola odhalená jasná súvislosť medzi vývojom diagnózy paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie ako symptómu sprievodných patológií. Lekárske štúdie ukázali, že PNH sa v 30 % prípadov vyvíja v dôsledku aplastickej anémie a iných patológií cievneho systému.

Známym argumentom je, že aj jediná zmutovaná bunka môže viesť k rozvoju ťažkej formy patologického stavu. Pri tvorbe červených krviniek, ktorá sa uskutočňuje v kostnej dreni, sa kmeňové bunky delia, dozrievajú a uvoľňujú sa do krvného obehu. Jeden modifikovaný gén sa rozdelí na pár a tie na pár atď. To znamená, že jedna bunka sa sama reprodukuje a postupne napĺňa krv poškodenými červenými krvinkami.

Podstata poškodenia erytrocytov spočíva v neúplnej alebo chýbajúcej bielkovinovej membráne, ktorá slúži na ochranu buniek pred imunitným systémom. Pri najmenšom defekte v bunke ju imunita tela zničí, v dôsledku čoho sa takáto diagnóza vyvinie ako hemolýza - intravaskulárna deštrukcia červených krviniek, ktorá sa vyznačuje uvoľňovaním čistého hemoglobínu do krvi.

Rovnaký proces sa vyskytuje pri chronickej hemolytickej anémii, takže paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je jej analógom alebo, ako často hovoria praktici, jej akútnou získanou formou. Hlavným a jediným rozdielom medzi týmito patológiami je princíp ich vývoja.

Hemolytická anémia je vrodená patológia, získa sa hemoglobinúria. Defekt erytrocytov sa môže rozšíriť aj na iné pevné prvky cievnej tekutiny: leukocyty a krvné doštičky.

Príznaky nočnej hemoglobinúrie

Symptómy Markjafava-Micheliho choroby závisia od kauzálnej klasifikácie patológie. Ako sa zistilo, ochorenie môže byť nezávislé, podľa toho sa rozlišuje idiopatická forma PNH. V dôsledku vývoja patológie na pozadí aplastickej anémie má paroxyzmálna nočná hemoglobinúria formu syndrómu. Najvzácnejšia je idiomatická forma PNH, ktorá sa vyskytuje na pozadí hematopoetickej hypoplázie.

Nie je možné vyčleniť zreteľné symptómy pre ktorúkoľvek z foriem ochorenia, pretože je veľmi variabilná. Priebeh ochorenia môže byť navonok asymptomatický, v tomto prípade možno patológiu zistiť iba laboratórnou diagnostikou. Ďalší pacienti majú ťažký anemický syndróm.

Vo všeobecnosti je možné určiť malé zovšeobecnenie všetkých možných prejavov nočnej hemoglobúrie, čím sa zvýrazní hlavný symptomatický obraz.

• Proces hemolýzy (deštrukcia červených krviniek a hemoglobínu) sa vyskytuje hlavne v noci (nočná hemoglobinúria), preto pri rannom močení nadobudne farba moču tmavohnedý odtieň. Vo dne a večer sa takéto znamenie nepozoruje.
• V dôsledku kvantitatívneho poklesu erytrocytov v krvi sa pozoruje anemický syndróm. Jeho prejavy priamo súvisia s kyslíkovým hladovaním orgánov a tkanív. Preto môže pacient pociťovať bolesti hlavy, závraty, blikajúce čierne bodky pred očami, celkovú slabosť, únavu, záchvaty angíny pectoris a tachykardiu.

• Pri sprievodných infekčných ochoreniach, krvácaní, fyzickej námahe a pod. sa môže rozvinúť hemolytická kríza, ktorá sa prejavuje prudkým skokom v množstve hemoglobínu v cievnej tekutine, ako aj silnou malátnosťou, horúčkou, bolesťami kostí, môže sa objaviť žltosť kože a stredne závažná splenomegália (zväčšenie sleziny).
• Hemoglobinúria je sprevádzaná porušením koncentrácie oxidu dusnatého v plazme, čo na pozadí kríz aj pri ťažkej patológii spôsobuje u mužov erektilnú dysfunkciu.
• V dôsledku vzniknutého defektu krvných doštičiek (krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi) môže dôjsť k trombóze, ktorá sa najčastejšie pozoruje v žilách. Rovnaký proces môže vyvolať látku, ktorá sa uvoľňuje počas deštrukcie pevných krviniek. Spôsobuje zvýšenú zrážanlivosť cievnej tekutiny, od ktorej závisí sklon k trombóze. Takéto porušenia môžu viesť k smrti.

Najvýraznejšie symptómy paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie možno získať laboratórnou diagnostikou. Štúdie ukážu hladinu hemoglobínu v krvi, stav buniek, prítomnosť trombopénie a leukopénie, hladinu železa a iných stopových prvkov atď. Úplná a presná diagnóza hemoglobinúrie trvá dlho, keďže toto ochorenie môžu byť starostlivo skryté pod rúškom iných patológií.

Preto najracionálnejším spôsobom, ako včas odhaliť Markyafava-Mikeliho chorobu, bude pravidelné preventívne vyšetrenie.

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Obdobie detekcie paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie určuje potrebné terapeutické metódy a stanovuje prognózu výsledku patológie, ktorá je vo väčšine prípadov nepriaznivá. Je to spôsobené nedostatkom konkrétnej príčiny vývoja a nemožnosťou jej odstránenia. Preto neexistuje žiadna špecifická liečba PNH.

Všetky terapeutické opatrenia sú zamerané na elimináciu symptomatických prejavov. Jediný účinný spôsob, ako sa úplne zbaviť zmutovaných buniek, je transplantácia červenej kostnej drene (miesto, kde sa tvoria krvinky).

S rozvojom hemolytickej krízy, akútnej formy hemolýzy, je pacientovi predpísané viacnásobné transfúzie červených krviniek. Takýchto transfúzií môže byť 5 alebo viac. Počet zákrokov a ich frekvencia sa zisťuje opakovanými analýzami a vykonáva sa pri ďalšej reprodukcii defektných erytrocytov.

V zriedkavých prípadoch sa slezina odstráni. Známky vedúce k splenektómii sú prudký nárast orgánu a prejav rozvoja srdcového infarktu.

Zvyšok terapeutických opatrení spočíva v užívaní liekov rôznych skupín, ktoré zmierňujú priebeh patológie. Hlavnými liekmi sú prípravky skupín steroidných hormónov, cytostatiká, ako aj prípravky železa a kyseliny listovej.

Nerobol

Najbežnejším predpisom pre lekárov na boj proti symptomatickej manifestácii paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie je liek Nerobol. Ide o hormonálny liek zo skupiny anabolických steroidov. Účinok lieku je zameraný:

• stimulovať syntézu bielkovín v tele pacienta, čo nestačí v defektnej membráne erytrocytov;
• má priaznivý vplyv na metabolizmus dusíka;
• oneskoruje stiahnutie draslíka, síry a fosforu, ktoré sú potrebné pre normálnu syntézu bielkovín;
• vyvoláva zvýšenú fixáciu vápnika v kostiach.

Po užití tohto lieku pacient pociťuje zvýšenie chuti do jedla, intenzívny nárast svalovej hmoty, zrýchlenie kalcifikácie kostí, ako aj oveľa lepší celkový stav tela.

Užívanie lieku začína 10 g, postupne sa zvyšuje na 30 g, 1-2 dávky denne. Pre deti je dávka lieku 1 tableta každý druhý deň, s ťažkou formou, denne. Kurz terapie Nerobolom je od 2 do 3 mesiacov.

Po ukončení užívania lieku u mnohých pacientov dochádza k zvýšeniu hemolýzy.

Použitie Nerobolu sa môže vykonávať prísne podľa predpisu ošetrujúceho lekára.

heparín

Heparín je priamy antikoagulant - prostriedok na inhibíciu zrážania krvi. Pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii je predpísaná prevencia trombózy, ktorá komplikuje priebeh ochorenia.

Dávkovanie a frekvencia podávania je úplne individuálna v závislosti od zložitosti patológie a rizika vzniku krvných zrazenín v cievach.

Na konci kurzu Heparín lekár predpisuje nepriame antikoagulanciá na udržanie normálnej hladiny zrážanlivosti.

Eculizumab je liek, ktorý pozostáva z humanizovaných monokanálových protilátok. Princípom účinku lieku je zastaviť intravaskulárnu hemolýzu a priamo odolávať komplimentu krvi. V dôsledku toho sa zastaví prirodzené ničenie defektných červených krviniek imunitným systémom tela.

Tento liek je najdrahší liek na svete. Jeho mechanizmus účinku a vývoj možných dôsledkov aplikácie neboli dostatočne preštudované.

Prípravky železa a kyseliny listovej

Pri poruchách v práci červenej kostnej drene je nedostatok železa a kyseliny listovej, ktoré sú potrebné pre normálnu hematopoézu. Terapeutická terapia PNH zahŕňa užívanie prípravkov z týchto mikroelementov na kompenzáciu patologických strát.

Dávkovanie a spôsob užívania lieku určuje ošetrujúci lekár. Najčastejšie sa predpisujú Sorbifer, Tardiferron, Ferretab, Fenyuls atď.. Tieto lieky zahŕňajú komplex mikroelementov potrebných na normálnu tvorbu pevných krvných častíc v červenej kostnej dreni.

Podpora pečene

Posilnená terapia v boji proti paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii silne ovplyvňuje pečeň. Pri absencii podpornej liečby pečene môže jednoducho odmietnuť. Preto je dôležité užívať hepatoprotektívne lieky. Môžu to byť tieto lieky:

• Maksar;
• heptral;
• Karsil.

Okrem toho existuje množstvo produktov, ktoré pomáhajú obnoviť pečeňové bunky. Patria sem tekvica, sušené marhule, kel, olivový olej, mliečne výrobky a ďalšie. Hlavnou vecou nie je zhoršiť to nezdravým jedlom vo chvíľach slabosti pečene.

Po identifikácii choroby lekári dávajú nepresné predpovede. Štatistiky hovoria, že po stanovení diagnózy môže pacient žiť na udržiavacej terapii približne 5 rokov.

Vzhľadom na neznámy pôvod ochorenia a nepresnosti v príčinách jeho vývoja nie je možné zabrániť paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii.

závery

Markjafava-Micheliho choroba alebo paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je závažné ochorenie, ktoré je aj pri intenzívnej starostlivosti smrteľné. Jedinou možnou obnovou je transplantácia červenej kostnej drene, v ktorej sa tvoria krvinky. Okrem toho patológia znamená vývoj sprievodných ochorení, ktoré nie sú menej nebezpečné pre stav pacienta.

Preto lekári jednomyseľne vyhlasujú, že najlepším spôsobom, ako zabrániť akejkoľvek patológii, je pravidelne absolvovať kompletné lekárske vyšetrenie. Možno, ak je choroba iba v štádiu formovania, môže byť natrvalo odstránená. Pri takýchto závažných ochoreniach je hlavným problémom čas. Mali by ste sa starať o seba a svoje telo.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je zriedkavé získané život ohrozujúce ochorenie krvi. Patológia spôsobuje deštrukciu červených krviniek - erytrocytov. Lekári nazývajú tento proces hemolýza a termín "hemolytická anémia" plne charakterizuje ochorenie. Ďalším názvom pre takúto anémiu je choroba Marchiafava-Micheli, podľa mien vedcov, ktorí podrobne opísali patológiu.

Príčiny a podstata ochorenia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa vyskytuje zriedkavo - zvyčajne sú zaznamenané 1-2 prípady na 1 milión ľudí v populácii. Ide o ochorenie relatívne mladých dospelých, priemerný vek diagnózy je 35-40 rokov. Prejav Marchiafava-Micheliho choroby v detstve a dospievaní je vzácnosťou.

Hlavnou príčinou ochorenia je mutácia jediného génu kmeňových buniek nazývaného PIG-A. Tento gén sa nachádza na X chromozóme buniek kostnej drene. Presné príčiny a mutagénne faktory tejto patológie sú stále neznáme. Výskyt paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie úzko súvisí s aplastickou anémiou. Je štatisticky dokázané, že 30% prípadov diagnostikovanej Marchiafava-Micheliho choroby je dôsledkom aplastickej anémie.

Proces tvorby krviniek sa nazýva hematopoéza. V kostnej dreni sa tvoria červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky – špeciálna hubovitá látka, ktorá sa nachádza v strede niektorých kostných štruktúr tela. Prekurzormi všetkých bunkových elementov krvi sú kmeňové bunky, ktorých postupným delením vznikajú nové elementy krvi. Po absolvovaní všetkých procesov dozrievania a formovania vstupujú tvarované prvky do krvného obehu a začínajú vykonávať svoje funkcie.

Pre rozvoj Marchiafava-Micheliho choroby postačuje prítomnosť mutácie vyššie uvedeného génu PIG-A v jednej kmeňovej bunke. Abnormálna progenitorová bunka sa neustále delí a „klonuje“. Takže celá populácia sa stáva patologicky zmenenou. Defektné červené krvinky dozrievajú, tvoria sa a vstupujú do krvného obehu.

Podstatou zmien je absencia špeciálnych proteínov na membráne erytrocytov, ktoré sú zodpovedné za ochranu bunky pred vlastným imunitným systémom – komplementovým systémom. Systém komplementu je súbor proteínov krvnej plazmy, ktoré chránia telo pred rôznymi infekčnými agens. Normálne sú všetky bunky tela chránené pred ich imunitnými proteínmi. Pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii takáto ochrana neexistuje. To vedie k deštrukcii alebo hemolýze červených krviniek a uvoľneniu voľného hemoglobínu do krvi.

Klinické prejavy a symptómy

Vzhľadom na rôznorodosť klinických prejavov môže byť diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie niekedy spoľahlivo stanovená až po niekoľkých mesiacoch diagnostického výskumu. Faktom je, že klasický príznak – tmavohnedý moč (hemoglobinúria) sa vyskytuje len u 50 % pacientov. Klasická je prítomnosť hemoglobínu v ranných porciách moču, cez deň sa zvyčajne rozjasní.

Vylučovanie hemoglobínu močom je spojené s masívnym rozkladom erytrocytov. Lekári tento stav nazývajú hemolytická kríza. Môže ho vyvolať infekčné ochorenie, nadmerný príjem alkoholu, fyzická aktivita alebo stresové situácie.

Termín paroxyzmálna nočná hemoglobinúria vznikol z presvedčenia, že hemolýzu a aktiváciu komplementového systému spúšťa respiračná acidóza počas spánku. Táto teória bola neskôr vyvrátená. Hemolytické krízy sa vyskytujú kedykoľvek počas dňa, ale akumulácia a koncentrácia moču v močovom mechúre počas noci vedie k špecifickým zmenám farby.

Hlavné klinické aspekty paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

1. Hemolytická anémia je zníženie počtu červených krviniek a hemoglobínu v dôsledku hemolýzy. Hemolytické krízy sú sprevádzané slabosťou, závratmi, blikajúcimi "muchami" pred očami. Celkový stav v počiatočných štádiách nekoreluje s hladinou hemoglobínu.
2. Trombóza je hlavnou príčinou smrti u pacientov s Marchiafava-Micheliho chorobou. Oveľa menej časté sú arteriálne trombózy. Postihnuté sú pečeňové, mezenterické a mozgové žily. Špecifické klinické príznaky závisia od postihnutej žily. Budd-Chiariho syndróm sa vyskytuje pri trombóze pečeňových žíl, blokáda mozgových ciev má neurologické príznaky. Vedecký prehľad o paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii publikovaný v roku 2015 naznačuje, že hepatálna vaskulárna blokáda je bežnejšia u žien. Trombóza dermálnych žíl sa prejavuje červenými bolestivými uzlinami stúpajúcimi nad povrch kože. Takéto ohniská zachytávajú veľké plochy, napríklad celú kožu chrbta.
3. Nedostatočná hematopoéza - zníženie počtu erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek v periférnej krvi. Táto pancytopénia spôsobuje, že osoba je náchylná na infekcie v dôsledku nízkeho počtu bielych krviniek. Trombocytopénia vedie k zvýšenému krvácaniu.

Hemoglobín uvoľnený po zničení červených krviniek podlieha štiepeniu. V dôsledku toho sa produkt degradácie, haptoglobín, dostane do krvného obehu a molekuly hemoglobínu sa uvoľnia. Takéto voľné molekuly sa ireverzibilne viažu na molekuly oxidu dusnatého (NO), čím sa znižuje ich počet. NO je zodpovedný za tonus hladkého svalstva. Jeho nedostatok spôsobuje nasledujúce príznaky:

• bolesť brucha;
• bolesť hlavy;
• kŕče pažeráka a poruchy prehĺtania;
• erektilnej dysfunkcie.

Vylučovanie hemoglobínu močom vedie k narušeniu funkcie obličiek. Postupne sa vyvinie zlyhanie obličiek, ktoré si vyžaduje substitučnú liečbu.

Diagnostické a terapeutické opatrenia

V počiatočných štádiách je pomerne ťažké stanoviť diagnózu Marchiafava-Micheliho choroby kvôli rôznym klinickým symptómom a rozptýleným sťažnostiam pacientov. Výskyt charakteristických zmien farby moču spravidla nasmeruje diagnostické vyhľadávanie správnym smerom.

Hlavné diagnostické testy používané na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu sú:

1. Kompletný krvný obraz – na zistenie počtu červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.
2. Coombsov test je analýza, ktorá umožňuje určiť prítomnosť protilátok na povrchu červených krviniek, ako aj protilátok cirkulujúcich v krvi.
3. Prietoková cytometria – umožňuje imunofenotypizáciu, to znamená určiť prítomnosť konkrétneho proteínu na povrchu membrán erytrocytov.
4. Meranie hladín hemoglobínu a haptoglobínu v sére.
5. Všeobecná analýza moču.

Integrovaný diagnostický prístup umožňuje včas odhaliť Strübing-Marchiafavovu chorobu a začať s jej liečbou ešte pred prejavom trombotických komplikácií. Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie je možná pomocou nasledujúcich skupín liekov:

1. Steroidné hormóny (Prednizolón, Dexametazón) inhibujú imunitný systém, čím zastavujú deštrukciu červených krviniek proteínmi komplementového systému.
2. Cytostatiká (Eculizumab) majú podobný účinok. Potláčajú imunitnú odpoveď a vyrovnávajú príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.
3. Niekedy pacienti potrebujú transfúziu umytej, špeciálne vybranej hmoty erytrocytov na korekciu hladiny hemoglobínu.
4. Udržiavacia terapia vo forme prípravkov železa a kyseliny listovej.

Opísaná liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie nemôže zachrániť pacienta pred chorobou, ale iba tlmí príznaky. Skutočnou terapeutickou možnosťou je transplantácia kostnej drene. Tento postup úplne nahradí súbor abnormálnych kmeňových buniek a vylieči chorobu.

Ochorenie opísané v článku bez vhodnej liečby je potenciálne život ohrozujúce. Komplikácie v podobe trombózy a zlyhania obličiek môžu mať vážne následky na život a zdravie. Včasná liečba môže zastaviť vývoj ochorenia a predĺžiť plnohodnotný život pacienta.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria, tiež známa ako Strübing-Marchiafaveova choroba, Marchiafava-Micheliho choroba, je zriedkavé ochorenie, progresívna krvná patológia, ktorá ohrozuje život pacienta. Je to jedna z odrôd získanej hemolytickej anémie spôsobenej porušením štruktúry membrán erytrocytov. Defektné bunky podliehajú predčasnému rozkladu (hemolýze), ktorý sa vyskytuje vo vnútri ciev. Choroba je genetickej povahy, ale nepovažuje sa za dedičnú.

Frekvencia výskytu je 2 prípady na 1 milión ľudí. Incidencia je 1,3 prípadu na milión ľudí počas roka. Prejavuje sa prevažne u osôb vo veku 25-45 rokov, závislosť výskytu od pohlavia a rasy nebola zistená. Existujú ojedinelé prípady ochorenia u detí a dospievajúcich.

Dôležité: priemerný vek na zistenie choroby je 35 rokov.

Príčiny ochorenia

Príčiny a rizikové faktory rozvoja ochorenia nie sú známe. Zistilo sa, že patológia je spôsobená mutáciou génu PIG-A lokalizovaného v krátkom ramene X chromozómu. Mutagénny faktor zatiaľ nebol identifikovaný. V 30% prípadov nočnej paroxyzmálnej hemoglobinúrie existuje súvislosť s iným ochorením krvi – aplastickou anémiou.

V červenej kostnej dreni prebieha tvorba, vývoj a dozrievanie krviniek (krvotvorba). Všetky špecializované krvinky sú tvorené z takzvaných kmeňových, nešpecializovaných, buniek, ktoré si zachovali schopnosť delenia. Vytvorené v dôsledku postupných delení a transformácií, zrelé krvinky vstupujú do krvného obehu.

Mutácia PIG-A génu aj v jedinej bunke vedie k rozvoju PNH. Poškodenie génu mení aj aktivitu buniek v procesoch udržiavania objemu kostnej drene, mutantné bunky sa množia aktívnejšie ako normálne. V hematopoetickom tkanive sa pomerne rýchlo vytvorí populácia buniek produkujúcich defektné krvinky. Mutovaný klon zároveň nepatrí k malígnym formáciám a môže spontánne zmiznúť. Najaktívnejšie nahradenie normálnych buniek kostnej drene mutantnými bunkami sa vyskytuje v procesoch obnovy tkaniva kostnej drene po významných léziách spôsobených najmä aplastickou anémiou.

Poškodenie génu PIG-A vedie k poruche syntézy signálnych proteínov, ktoré chránia bunky tela pred účinkami komplementového systému. Systém komplementu sú špecifické plazmatické proteíny, ktoré poskytujú všeobecnú imunitnú ochranu. Tieto proteíny sa viažu na poškodené červené krvinky a roztavia ich a uvoľnený hemoglobín sa zmieša s krvnou plazmou.

Klasifikácia

Na základe dostupných údajov o príčinách a charakteristikách patologických zmien sa rozlišuje niekoľko foriem paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

1. Subklinický.
2. klasické.
3. Súvisí s poruchami hematopoézy.

Subklinickej forme ochorenia často predchádza aplastická anémia. Neexistujú žiadne klinické prejavy patológie, avšak prítomnosť malého počtu defektných krviniek sa zisťuje iba v laboratórnych štúdiách.

Na poznámku. Existuje názor, že PNH je komplexnejšie ochorenie, ktorého prvým štádiom je aplastická anémia.

Klasická forma prebieha s prejavmi typických symptómov, v krvi pacienta sú populácie defektných erytrocytov, krvných doštičiek a niektorých typov leukocytov. Laboratórne metódy výskumu potvrdzujú intravaskulárnu deštrukciu patologicky zmenených buniek, poruchy hematopoézy nie sú zistené.

Po prenesených ochoreniach vedúcich k nedostatočnosti hematopoézy sa vyvinie tretia forma patológie. Na pozadí lézií kostnej drene sa vyvíja výrazný klinický obraz a intravaskulárna lýza erytrocytov.

Existuje alternatívna klasifikácia, podľa ktorej rozlišujú:

1. Vlastne PNG, idiopatický.
2. Vyvíja sa ako sprievodný syndróm pri iných patológiách.
3. Vyvíja sa ako dôsledok hypoplázie kostnej drene.

Závažnosť priebehu ochorenia v rôznych prípadoch nie je vždy spojená s počtom defektných erytrocytov. Popísané sú ako prípady subklinického priebehu s obsahom modifikovaných buniek blížiacim sa k 90%, tak extrémne ťažké prípady s náhradou 10% normálnej populácie.

Vývoj choroby

V súčasnosti je známe, že v krvi pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou môžu byť v krvi prítomné tri typy erytrocytov s rôznou citlivosťou na deštrukciu komplementovým systémom. Okrem normálnych buniek cirkulujú v krvnom obehu erytrocyty, ktorých citlivosť je niekoľkonásobne vyššia ako normálne. V krvi pacientov s diagnózou Marchiafava-Micheliho choroba sa našli bunky, ktorých citlivosť na komplement bola 3-5 a 15-25-krát vyššia ako normálne.

Patologické zmeny postihujú aj iné krvinky, a to krvné doštičky a granulocyty. Vo výške ochorenia sa u pacientov zistí pancytopénia - nedostatočný obsah krvných buniek rôznych typov.

Závažnosť prejavu ochorenia závisí od pomeru medzi populáciami zdravých a defektných krviniek. Maximálny obsah erytrocytov precitlivených na komplement-dependentnú hemolýzu sa dosiahne v priebehu 2-3 rokov od okamihu mutácie. V tomto čase sa objavujú prvé typické príznaky ochorenia.

Patológia sa zvyčajne vyvíja postupne, akútny nástup krízy je zriedkavý. Exacerbácie sa prejavujú na pozadí menštruácie, silného stresu, akútnych vírusových ochorení, chirurgickej intervencie, liečby určitými liekmi (najmä liekmi obsahujúcimi železo). Niekedy sa ochorenie zhoršuje použitím určitých potravín alebo bez zjavného dôvodu.

Existujú dôkazy o prejavoch Marchiafava-Micheliho choroby v dôsledku expozície.

Rozpúšťanie krviniek v rôznej miere u pacientov so zavedenou paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou prebieha neustále. Obdobia mierneho prietoku sa prelínajú s hemolytickými krízami, masívnou deštrukciou červených krviniek, čo vedie k prudkému zhoršeniu stavu pacienta.

Mimo krízy majú pacienti obavy z prejavov miernej celkovej hypoxie, ako je dýchavičnosť, záchvaty arytmie, celková slabosť, zhoršuje sa tolerancia záťaže. Počas krízy sa prejavujú bolesti brucha, lokalizované hlavne v pupku, v krížoch. Moč sčernie, najtmavšia časť je ráno. Príčiny tohto javu ešte neboli definitívne stanovené. Pri PNH vzniká mierna pastozita tváre, nápadná je žltosť kože a skléry.

Na poznámku! Typickým príznakom ochorenia je sfarbenie moču. Približne polovica známych prípadov ochorenia sa neprejaví.

V obdobiach medzi krízami môžu pacienti zažiť:

• anémia;
• sklon k trombóze;
• zväčšenie pečene;
• prejavy myokardiálnej dystrofie;
• sklon k zápalu infekčného pôvodu.

Pri zničení krviniek sa uvoľňujú látky, ktoré zvyšujú zrážanlivosť, čo spôsobuje trombózu. Možno je ovplyvnená aj tvorba krvných zrazenín v cievach pečene, obličiek, koronárnych a mozgových ciev, čo môže viesť k smrti. Trombóza lokalizovaná v cievach pečene vedie k zvýšeniu veľkosti orgánu. Porušenie intrahepatálneho prietoku krvi má za následok dystrofické zmeny tkaniva. Pri zablokovaní systému portálnej žily alebo žíl sleziny sa vyvinie splenomegália. Poruchy metabolizmu dusíka sú sprevádzané dysfunkciou hladkého svalstva, niektorí pacienti sa sťažujú na ťažkosti s prehĺtaním, kŕče pažeráka, u mužov je možná erektilná dysfunkcia.

Dôležité! Trombotické komplikácie pri PNH postihujú prevažne žily, arteriálna trombóza je zriedkavá.

Video - Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Mechanizmy rozvoja komplikácií PNH

Hemolytická kríza sa prejavuje nasledujúcimi príznakmi:

• akútna bolesť brucha spôsobená viacnásobnou trombózou malých mezenterických žíl;
• zvýšená žltačka;
• bolesť v bedrovej oblasti;
• zníženie krvného tlaku;
• zvýšená telesná teplota;
• sfarbenie moču do čiernej alebo tmavohnedej farby.

V zriedkavých prípadoch sa vyvinie „hemolytická oblička“, špecifická prechodná forma zlyhania obličiek, sprevádzaná akútnou anúriou. V dôsledku zhoršenej vylučovacej funkcie sa v krvi hromadia organické zlúčeniny obsahujúce dusík, ktoré sú konečnými produktmi rozkladu bielkovín a vzniká azotémia. Po prebratí pacienta z krízy sa obsah vytvorených prvkov v krvi postupne obnovuje, žltačka a prejavy anémie čiastočne doznievajú.

Najčastejším variantom priebehu ochorenia je kríza, prelínaná s obdobiami stabilného uspokojivého stavu. U niektorých pacientov sú obdobia medzi krízami veľmi krátke, nedostatočné na obnovenie zloženia krvi. U týchto pacientov sa vyvinie pretrvávajúca anémia. Existuje aj variant toku s akútnym nástupom a častými krízami. Postupom času sú krízy menej časté. V obzvlášť závažných prípadoch je možný smrteľný výsledok, ktorý je spôsobený akútnym zlyhaním obličiek alebo trombózou ciev, ktoré kŕmia srdce alebo mozog.

Dôležité! Denné zákonitosti vo vývoji hemolytických kríz neboli odhalené.

V ojedinelých prípadoch môže mať ochorenie aj dlhý pokojný priebeh, popisujú sa ojedinelé prípady uzdravenia.

Diagnostika

V počiatočných štádiách ochorenia je diagnostika zložitá v dôsledku prejavu nesúrodých nešpecifických symptómov. Na stanovenie diagnózy niekedy trvá niekoľko mesiacov pozorovania. Klasický príznak – špecifické sfarbenie moču – sa objavuje počas kríz a nie u všetkých pacientov. Dôvody pre podozrenie na chorobu Marchiafava-Micheli sú:

• nedostatok železa neznámej etiológie;
• trombóza, bolesti hlavy, záchvaty bolesti v dolnej časti chrbta a brucha bez zjavného dôvodu;
• hemolytická anémia neznámeho pôvodu;
• topenie krviniek sprevádzané pancytopéniou;
• hemolytické komplikácie spojené s transfúziou čerstvej darcovskej krvi.

V procese diagnostiky je dôležité zistiť skutočnosť chronického intravaskulárneho rozpadu erytrocytov a identifikovať špecifické sérologické príznaky PNH.

V komplexe štúdií, ak existuje podozrenie na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu, sa okrem všeobecných testov moču a krvi vykonajú:

• stanovenie obsahu hemoglobínu a haptoglobínu v krvi;
• imunofenotypizácia prietokovou cytometriou na identifikáciu populácií defektných buniek;
• sérologické testy, najmä Coombsov test.

Je potrebná diferenciálna diagnostika s hemoglobinúriou a anémiou inej etiológie, predovšetkým je potrebné vylúčiť autoimunitnú hemolytickú anémiu. Častými príznakmi sú anémia, žltačka, zvýšený bilirubín v krvi. Zväčšenie pečene a/alebo sleziny nie je pozorované u všetkých pacientov

znamenia	Autoimunitné hemolytické anémia	PNG
Coombsov test	+	-
Zvýšený obsah zadarmo hemoglobínu v krvnej plazme	-	+
Hartmannov test (sacharóza)	-	+
Šunkový test (kyselina)	-	+
Hemosiderín v moči	-	+
Trombóza	±	+
Hepatomegália	±	±
Splenomegália	±	±

Výsledky Hartmanovho a Hemovho testu sú špecifické pre PNH a sú najdôležitejšími diagnostickými znakmi.

Liečba

Zmiernenie hemolytickej krízy sa uskutočňuje opakovanými transfúziami hmoty erytrocytov, rozmrazených alebo predtým mnohokrát umytých. Predpokladá sa, že na dosiahnutie stabilného výsledku je potrebných aspoň 5 transfúzií, avšak počet transfúzií sa môže líšiť od priemeru a je určený závažnosťou stavu pacienta.

Pozor! U takýchto pacientov nie je možné podať krv bez predbežnej prípravy. Transfúzia darcovskej krvi zhoršuje priebeh krízy.

Na symptomatickú elimináciu hemolýzy možno pacientom predpísať nerobol, ale po vysadení lieku sú možné recidívy.

Okrem toho sú predpísané kyselina listová, železo, hepatoprotektory. S rozvojom trombózy sa používajú priamo pôsobiace antikoagulanciá a heparín.

V extrémne zriedkavých prípadoch je pacientovi zobrazená splenektómia - odstránenie sleziny.

Všetky tieto opatrenia sú podporné, zmierňujú stav pacienta, ale neeliminujú populáciu mutantných buniek.

0

Aplastická anémia je zriedkavé ochorenie krvného systému charakterizované pancytopéniou v periférnej krvi a hypocelulárnej (až úplnej aplázii) kostnej dreni s nahradením aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom. Prvý popis choroby, ktorý urobil P. Ehrlich, sa vzťahuje na rok 1888.

Ochorenie sa vyskytuje vo väčšine regiónov Európy a Ameriky s frekvenciou 2-3 prípadov ročne na 1 milión obyvateľov. Výskyt aplastickej anémie je 2-3 krát vyšší vo východnej Ázii. Zaznamenávajú sa dva vrcholy výskytu: vo veku 10 až 25 rokov a u osôb nad 60 rokov bez významných rozdielov podľa pohlavia. Vzácnou formou je vrodená aplastická anémia – Fanconiho anémia, ktorá sa vo väčšine prípadov prejavuje ako autozomálne recesívne ochorenie.

Etiológia a patogenéza
Etiológia ochorenia je v 70-80% prípadov neznáma (idiopatické formy), v ostatných prípadoch je výskyt aplastickej anémie spojený s rôznymi chemickými, fyzikálnymi faktormi, infekciami (posthepatitídová aplastická anémia, formy spojené s cytomegalovírusom , parvovírusová infekcia atď.).

Najčastejšie ide o získané formy aplastickej anémie, ale až 15 – 20 % prípadov ochorenia môžu byť konštitučné/vrodené varianty (Fanconiho anémia, anémia spojená s dyskeratózou), sprevádzané rôznymi cytogenetickými anomáliami. Existuje aj variant aplastickej anémie spojený s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou.

Hlavným patogenetickým mechanizmom rozvoja hematopoetickej aplázie pri aplastickej anémii je imunitne sprostredkované poškodenie krvotvornej kmeňovej bunky. Zároveň nie je vylúčený funkčný defekt krvotvorných kmeňových buniek a patológia hematopoetického mikroprostredia.

Dôkazom aktívnych imunitných procesov v kostnej dreni pacientov s aplastickou anémiou je zvýšenie obsahu zrelých a aktivovaných T-lymfocytov, buniek s fenotypom supresor-killer, inverzia pomeru pomocník-supresor, prirodzene detekovaná v tejto skupine pacientov.

Charakterizované zvýšením hladiny cytokínov, ktoré negatívne ovplyvňujú procesy hematopoézy, ako je IFNu, IL-2, tumor nekrotizujúci faktor (TNFα). V rovnakom čase, zrejme, hrá významnú úlohu pri rozvoji ochorenia aj zosilnený nekontrolovaný spúšťací mechanizmus Fas-dependentnej apoptózy hematopoetických buniek. Pre pacientov s aplastickou anémiou zvyčajne nie je charakteristický deficit faktorov regulujúcich krvotvorbu, medzi aplastickou anémiou, paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a myelodysplastickým syndrómom existujú určité patogenetické vzťahy, ktorých podstata nie je dodnes celkom jasná. Aplastická anémia sa môže časom premeniť na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu a myelodysplastický syndróm. PNH-klon malej veľkosti bez známok hemolýzy sa podľa posledných štúdií zistí u 50-70% pacientov s aplastickou anémiou. Klony s cytogenetickými abnormalitami, pri absencii dôkazov v prospech myelodysplastického syndrómu, môžu byť stanovené u niektorých pacientov s aplastickou anémiou.

Klinický obraz
Podľa závažnosti priebehu, vysokej včasnej mortality u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou a zložitosťou liečby je táto kategória porovnateľná so skupinou pacientov s akútnou leukémiou. Úmrtnosť bez liečby v prvých 6 mesiacoch pri ťažkých formách aplastickej anémie dosahuje 50 % a viac. Príčiny smrti pacientov sú progresia ochorenia a rozvoj hemoragických a závažných infekčných komplikácií.

Klinické prejavy ochorenia sú spôsobené najmä prítomnosťou anemického a hemoragického syndrómu. Pacienti s aplastickou anémiou sa vyznačujú rôznym stupňom bledosti kože a viditeľných slizníc. Na koži a slizniciach sa spravidla vyskytujú krvácania rôznych veľkostí - od malých vpichov až po splývajúce. Často sa vyskytujú krvácania v očnom pozadí, sietnici, čo je sprevádzané znížením zrakovej ostrosti. Krvácanie na slizniciach ústnej dutiny môže byť sprevádzané príznakmi stomatitídy, nekrózou mäkkých tkanív. Pri ťažkých formách ochorenia s ťažkými hemoragickými prejavmi sú možné krvácania do steny čreva. V druhom prípade bude zodpovedajúci klinický obraz: bolestivý syndróm, nadúvanie a citlivosť pri palpácii, poruchy peristaltiky. Zároveň u niektorých pacientov (v priemere do 20 %) nie sú pri vstupnom vyšetrení zaznamenané žiadne viditeľné hemoragické prejavy, zmeny v kardiovaskulárnom systéme sa prejavujú tachykardiou, rozšírením hraníc srdca, tlmenými srdcovými tónmi, systolický šelest nad povrchom srdca.

Lymfadenopatia, hepato- a splenomegália nie sú typické pre aplastickú anémiu. Pri hlbokej granulocytopénii je zvýšený sklon k rozvoju infekčných a zápalovo-nekrotických komplikácií.

Akútny nástup aplastickej anémie sa pozoruje u 12-15% pacientov a je sprevádzaný horúčkou, nekrotickou tonzilitídou, ťažkým krvácaním z nosa, ďasien, maternice, výskytom mnohopočetných krvácaní na koži a slizniciach. U viac ako 80 % pacientov sa ochorenie rozvíja postupne s pribúdajúcimi prejavmi anemického a hemoragického syndrómu.

Pri Fanconiho anémii, zvyčajne zistenej v mladom veku, možno určiť anomálie kostry, pigmentáciu kože - škvrny farby "káva s mliekom".

Laboratórny výskum
Kompletný krvný obraz zvyčajne ukazuje pancytopéniu s relatívne intaktnými lymfocytmi. Anémia je zvyčajne normochromická a je charakterizovaná retikulocytopéniou. Môže sa zaznamenať makrocytóza. Krvné doštičky sú značne znížené a sú zvyčajne malé.

Obraz kostnej drene pacientov s aplastickou anémiou je charakterizovaný zníženým počtom krvotvorných buniek a zväčšenými tukovými priestormi. Erytropoéza je zúžená alebo chýba, často je zaznamenaná dyserytropoéza, ktorá nie je sprevádzaná dysplastickými zmenami v iných radoch hematopoézy, ako pri myelodysplastickom syndróme. Počet megakaryocytov a granulocytových buniek je výrazne znížený. Keďže poškodenie kostnej drene je nerovnomerné, možno pozorovať fokálnu hyperpláziu erytroidných a granulocytových klíčkov a pri odsatí ich „horúceho vrecka“ s ohniskom intaktnej hematopoézy sa parametre myelogramu, najmä v počiatočných štádiách ochorenia, môžu blížiť normálne. Pre posúdenie celkovej celularity a posúdenie morfológie reziduálnych krvotvorných buniek má rozhodujúci význam štúdium kvalitnej trepanobioptickej vzorky kostnej drene.

Odlišná diagnóza
Diagnóza aplastickej anémie je založená na stanovení pancytopénie v periférnej krvi a zníženej celularite kostnej drene podľa trepanobiopsie. Charakteristická je náhrada aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom pri absencii infiltrácie atypickými bunkami a príznakmi fibrózy. Starostlivé vyšetrenie krvných náterov a preparátov kostnej drene nám umožňuje vylúčiť prítomnosť dysplastických neutrofilov a abnormálnych krvných doštičiek, nádorových buniek.

Medzinárodné výskumné skupiny odporučili, aby sa diagnóza aplastickej anémie zakladala na prítomnosti aspoň dvoch z nasledujúcich krvných parametrov v kombinácii s charakteristickými zmenami v obraze kostnej drene: hladina hemoglobínu
Plán vyšetrenia pacientov s podozrením na aplastickú anémiu zahŕňa kompletný klinický krvný test so stanovením počtu krvných doštičiek a retikulocytov, počtu myelogramov a histologického vyšetrenia trepanobiopsie kostnej drene. Aby sa identifikovali varianty ochorenia spojené s prítomnosťou klonu PNH, všetci pacienti s aplastickou anémiou by mali byť testovaní na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Potenciálni príjemcovia kostnej drene podstupujú HLA-typizáciu krvných buniek.

Pre diagnostiku zriedkavých vrodených foriem ochorenia je dôležitý dôkladný odber anamnézy a vyšetrenie pacienta. Na vylúčenie Fanconiho anémie je indikovaná chromozomálna analýza krvných lymfocytov - test na indukované chromozomálne rozpady diepoxybutánom alebo mitomycínom.

Pri vykonávaní diferenciálnej diagnostiky je potrebné vylúčiť cytopénie sekundárneho pôvodu. To si okrem podrobného odberu anamnézy a vyšetrenia môže vyžadovať testy, ako je stanovenie hladiny vitamínu B12 a folátov v krvi, testovanie na vírusy, imunofenotypizácia buniek kostnej drene, ultrazvuk a echokardiografia, testy na vylúčenie reumatoidných ochorení a iné. testy podľa indikácií.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva aj pri získanej parciálnej aplázii červených krviniek a vrodenej forme - Diamond-Blackfanovej anémii, pri ktorej sa zistí aplázia erytroidného zárodku kostnej drene so zachovaním granulo- a trombocytopoézy.

Klasifikácia
Na určenie taktiky terapie je potrebné určiť závažnosť aplastickej anémie. V súlade s medzinárodnou klasifikáciou je zvykom rozlišovať ťažké a nezávažné formy aplastickej anémie. Hlavným cieľom tejto klasifikácie bolo identifikovať skupinu pacientov, ktorí sú primárne indikovaní na transplantáciu kostnej drene z dôvodu rizika predčasnej smrti.

Liečba
Stratégia liečby aplastickej anémie by mala byť zameraná na obnovenie deficitu hematopoetických kmeňových buniek a potlačenie deštruktívnych imunologických procesov.

Kompletnú obnovu krvotvorby kostnej drene u pacientov s aplastickou anémiou je možné dosiahnuť len transplantáciou krvotvorných buniek, ktorá je metódou voľby u mladých pacientov s ťažkými a superťažkými formami ochorenia. Hlavnou metódou terapie pre väčšinu pacientov je však imunosupresívna liečba, pretože je dostupnejšia, s menším počtom kontraindikácií a účinnosťou je porovnateľná s transplantáciou krvotvorných buniek.

Prvé pokusy liečiť aplastickú anémiu transplantáciami kostnej drene boli už v 30. rokoch 20. storočia, avšak zložitosť a nedokonalosť vtedajšej technológie výberu darcov a spôsobov transplantácie limitovali možnosti využitia transplantácie. So zlepšením technológie a techniky výberu darcov sa transplantácia kostnej drene dostala do štandardu starostlivosti o pacientov s ťažkou aplastickou anémiou ako metóda voľby u novodiagnostikovaných pacientov s ťažkou aplastickou anémiou v prítomnosti HLA-identického príbuzného darcu a ako spôsob terapie pre pacientov s ťažkým ochorením, ktorí neodpovedali.na liečbu antitymocytovým imunoglobulínom a cyklosporínom. Zvýšenie účinnosti alogénnej transplantácie kostnej drene sa dosiahlo v dôsledku zníženia frekvencie infekčných komplikácií, zlepšenia režimov predtransplantačnej prípravy, zníženia výskytu rejekčných reakcií a reakcie štepu proti hostiteľovi.

Podľa Európskej pracovnej skupiny pre štúdium transplantácie kostnej drene a aplastickej anémie miera prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek, ktorá bola v rokoch 1970-1979. 43 %, v rokoch 1991-1996 zvýšil na 69 % av rokoch 1997-2002. - až 72 %. Dlhodobé prežívanie pacientov s aplastickou anémiou po transplantácii môže v súčasnosti dosiahnuť 80 – 96 %. Preferovaným zdrojom hematopoetických kmeňových buniek pre pacientov s aplastickou anémiou je kostná dreň.

Pacientom s nezávažnou aplastickou anémiou a závažnou aplastickou anémiou starším ako 40 rokov a/alebo pacientom, ktorí nemajú darcu súrodenca zodpovedajúceho HLA, sa odporúča absolvovať imunosupresívnu liečbu. Použitie imunosupresívnej terapie vychádza z koncepcie patogenézy aplastickej anémie ako patologického procesu spôsobeného poruchou imunitnej regulácie krvotvorby. Štandardnou schémou imunosupresívnej liečby, ktorá dáva najlepšie výsledky u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou aj nezávažnou aplastickou anémiou, je kombinácia antitymocytového imunoglobulínu a cyklosporínu A. Výhody kombinovanej liečby potvrdili mnohé výskumné skupiny. 11-ročné výsledky imunosupresívnej liečby teda podľa nemeckej skupiny vedcov ukázali zvýšenie frekvencie remisií, keď sa k liečbe pridali antitymocytový imunoglobulín a cyklosporín zo 41 na 70 % vo všeobecnej skupine pacientov a od 31. až 65 % pri ťažkej aplastickej anémii. Zároveň sa znížil medián času do dosiahnutia remisie z 82 na 60 dní a morbidita bez relapsu sa zvýšila o 18 %.

Antitymocytový imunoglobulín je liek získaný imunizáciou zvierat ľudskými lymfocytmi (fetálnymi tymocytmi). Lieky tejto série majú selektívny lymfocytotoxický účinok na aktivované T-supresory, inhibujú produkciu supresívnych cytokínov T-bunkami, pôsobia na apoptózu znížením expresie Fas-antigénu na CD+ bunkách kostnej drene pacientov.

Cyklosporín A je metabolit huby Tolipocladium inflatum, cyklický polypeptid, ktorý selektívne a reverzibilne mení funkciu lymfocytov, inhibuje produkciu a fixáciu lymfokínov na špecifických receptoroch; inhibuje G0 a G1 fázy bunkového cyklu imunokompetentných buniek, znižuje aktivitu génov zodpovedných za syntézu IL-2 a radu ďalších cytokínov. Výhodou CsA je jeho špecifické reverzibilné pôsobenie pri absencii ohromujúceho účinku na krvotvorbu, ako aj relatívne zachovanie protiinfekčnej imunity.

Kurzy terapie antitymocytovým imunoglobulínom, ktoré trvajú 4-5 dní, sa vykonávajú v nemocnici. Odporúčané dávky lieku pre konský antitymocytový imunoglobulín sú 20-40 mg/kg telesnej hmotnosti. Na zlepšenie výsledkov a prevenciu alergických reakcií, sérovej choroby sa glukokortikoidy zvyčajne predpisujú súčasne vo forme krátkeho kurzu [metylprednizolón v dávke 1-3 mg / kg)]. Na konci podávania antitymocytárneho imunoglobulínu počas dlhého obdobia (od 6 mesiacov) sa predpisujú perorálne prípravky CsA v dávkach 5-7 mg/kg a vyšších pri absencii významnej toxicity. Pri použití tohto režimu je miera odpovede 60-80% s 5-ročnou mierou prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou 75-85%.

Prvé pretrvávajúce pozitívne výsledky pri imunosupresívnej liečbe sa zvyčajne pozorujú po 2-3 mesiacoch, a preto je vhodné stanoviť výsledky terapie po 3-6 mesiacoch od začiatku liečby. Kritériá účinnosti liečby sú úplná a čiastočná remisia. Úplná klinická a hematologická remisia znamená absenciu klinických príznakov ochorenia, úplnú úľavu od hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 110 g/l; obsah granulocytov je viac ako 1,0x109 / l, krvných doštičiek je viac ako 100x109 / l (v ostatných prípadoch - viac ako 125-150x109 / l). Čiastočnú klinickú a hematologickú remisiu charakterizuje absencia klinických príznakov ochorenia a prejavov hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 80 g/l s nezávislosťou od hemokomponentnej terapie, obsah granulocytov viac ako 0,5x109/l, trombocyty viac ako 20,0 x 109/l.

Pozitívnym výsledkom môže byť aj klinické a hematologické zlepšenie, pri ktorom nie sú výrazné hemoragické prejavy, znižuje sa potreba hemokomponentnej terapie a zlepšujú sa hematologické parametre pri obsahu granulocytov nad 0,5x109/l, trombocytov nad 20,0x109/ l.

Na posúdenie účinnosti liečby pacientov s aplastickou anémiou v závislosti od závažnosti priebehu ochorenia navrhuje európska skupina odborníkov nasledujúce kritériá. Podľa súčasných odporúčaní by sa v CsA malo pokračovať po dosiahnutí maximálnej hematologickej odpovede [pretrvávajúca parciálna remisia so zlepšením vo všetkých hematopoetických líniách, úplná remisia] od 6 do 12 mesiacov s následným postupným vysadením, čím sa minimalizuje počet relapsov.

Pozitívna skúsenosť je s použitím vysokých dávok cyklofosfamidu v 1. línii terapie. Prvé publikácie z roku 1996 preukázali dobrý efekt imunosupresívnej liečby týmito liekmi u pacientov s aplastickou anémiou, avšak pri výskyte závažných komplikácií počas terapie, vrátane smrteľných infekcií. Ako sa však adjuvantná terapia zlepšuje, novšie publikácie ukazujú dobré výsledky liečby s úplnejšími a trvalejšími remisiami u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou, hoci tieto výsledky neboli potvrdené randomizovanými kontrolovanými štúdiami.

Ak je prvý cyklus kombinovanej liečby s imunoglobulínovým antitymocytom/CsA u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou neúčinný, zvažuje sa možnosť transplantácie kostnej drene od kompatibilného nepríbuzného darcu. Pravdepodobnosť priaznivých výsledkov je zároveň vyššia, keď sa transplantácia uskutoční v skoršom termíne.

Nevýhody imunosupresívnej liečby ako metódy liečby pacientov s aplastickou anémiou zahŕňajú:
zachovanie reziduálnych defektov v hematopoéze (vo forme zachovania ložísk hypoplázie kostnej drene, funkčnej menejcennosti myelokaryocytov);
vysoké riziko recidívy (až 20-30% pacientov a viac);
neskoré klonálne komplikácie (až 20-60 % pri dlhodobom sledovaní), vrátane myelodysplastického syndrómu, akútnej leukémie, paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.

Frekvencia relapsov u pacientov s aplastickou anémiou po 1. línii imunosupresívnej liečby je pomerne vysoká, avšak vo väčšine prípadov sa takéto relapsy úspešne liečia opakovanými kúrami imunosupresívnej liečby a nezhoršujú výrazne celkovú prognózu. Nedávne štúdie teda ukázali, že v prípade relapsu po prvom úspešnom cykle terapie, ktorý zahŕňal antitymocytový imunoglobulín, opakované cykly vedú k remisii u 11-65 % pacientov.

V 2. a ďalších líniách terapie je možné použiť lieky ako alemtuzumab, prípravky kyseliny mykofenolovej pri intolerancii CsA. Existujú dôkazy o pozitívnych skúsenostiach s používaním daklizumabu (rekombinantné monoklonálne protilátky proti IL-2 receptoru) a množstva iných imunosupresív, ale stále neexistujú dostatočne presvedčivé údaje o ich použití u veľkých skupín pacientov s aplastickou anémiou .

Splenektómia, ktorá sa v minulosti používala v liečbe pacientov s aplastickou anémiou, sa dnes používa zriedkavo, aj keď niektorí autori považujú jej použitie za opodstatnené v 2. – 3. línii terapie, najmä pri prítomnosti autoimunitnej zložky.

Ukázalo sa, že pri zlepšovaní výsledkov terapie aplastickej anémie má veľký význam skorý začiatok liečby a adekvátna sprievodná terapia. Ten zahŕňa hemokomponentnú substitučnú terapiu na udržanie hladiny červených krviniek a krvných doštičiek na bezpečnej úrovni.

Indikácie pre vymenovanie trombokoncentrátu je hemoragický syndróm s krvnými doštičkami
V posledných rokoch sa uskutočnili pokusy použiť agonisty trombopoetínového receptora (eltrombopag) na kontrolu hemoragického syndrómu s dobrými výsledkami. Okrem toho existujú údaje naznačujúce schopnosť agonistov trombopoetínového receptora viesť nielen k zvýšeniu počtu krvných doštičiek a zmierneniu hemoragických prejavov, ale aj k zlepšeniu iných bunkových línií.

Keďže závislosť od transfúzií často vedie k potransfúznemu preťaženiu železom u pacientov s aplastickou anémiou, pacienti s častými transfúziami červených krviniek a hladinami feritínu v sére nad 1000 mg/l by mali byť liečení chelátormi železa.

Ak sa u pacientov s aplastickou anémiou vyskytnú infekčné komplikácie, liečba sa vykonáva podľa pravidiel bežných pre pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, s predpisovaním širokospektrálnych antibakteriálnych liekov, antifungálnych liekov podľa indikácií.

Použitie hematopoetických stimulancií – faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a erytropoetínu – u pacientov s aplastickou anémiou väčšina výskumníkov nepovažuje za účelné z dôvodu ich nízkej účinnosti v tejto skupine pacientov a zvýšeného rizika vzniku klonálnych komplikácií. Údaje z dlhodobých pozorovaní a metaanalýz, pravidelne prezentované počas 21. storočia na vedeckých kongresoch a hematologických konferenciách Americkej hematologickej spoločnosti, Európskej hematologickej asociácie, Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene a iných, ukázali, že použitie erytropoetínu a G-CSF významne neovplyvnili zníženie úmrtnosti alebo zvýšenie úplnej a celkovej odpovede na liečbu. Pri ťažkých systémových infekciách u pacientov s hlbokou granulocytopéniou však možno odporučiť krátke cykly G-CSF.Prognóza ochorenia závisí najmä od závažnosti aplázie a včasného začatia aktívnej liečby. Bez liečby pri ťažkých formách zomiera v prvých mesiacoch až 50 % pacientov a pri modernej terapii je dlhodobé prežívanie 70 – 80 %.

Čo sa týka imunosupresívnej liečby, výsledky liečby sú lepšie u pacientov s včasnou granulocytárnou a retikulocytovou odpoveďou. Dostupné údaje tiež naznačujú lepšiu odpoveď na imunosupresívnu liečbu u pacientov s aplastickou anémiou spojenou s prítomnosťou klonu PNH. Medzi faktory ovplyvňujúce prognózu ochorenia patrí účinnosť imunosupresívnej liečby a pravdepodobnosť klonálnej evolúcie, v poslednom čase sa pozornosť venuje skracovaniu dĺžky telomér v krvinkách.