Die Anzahl der Zellteilungen. Theorien des Alterns

Die Idee, dass das Altern vom Moment der Geburt an festgelegt werden kann, wurde von dem deutschen darwinistischen Wissenschaftler August Weismann (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914) vertreten. In seinem berühmten Vortrag von 1891 schlug Weismann vor, dass der Tod durch Alter im Laufe der Evolution entstanden ist:<Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.

Ansätze zur Klassifikation von Alterungstheorien

Theorien, die das Altern von Organismen erklären, können auf verschiedene Weise klassifiziert werden.
Beispielsweise gibt es eine Einteilung in drei Gruppen: Genetische Theorien, in denen genetisch gesteuert programmiert wird<биологические часы>, wie Telomere Wachstum, Reife und Alter regulieren, neuroendokrine Theorien und Theorien zur Akkumulation von Schäden. Im Allgemeinen ist diese Aufteilung eher bedingt, da alle diese Mechanismen wichtig und miteinander verbunden sind.

Es gibt auch 2 große Gruppen: stochastische (probabilistische) Theorien und Theorien des programmierten Alterns.
Es ist möglich, Theorien nach dem Organisationsgrad lebender Materie zu klassifizieren.
Laut V.N. Anisimov, Leiter der Russian Gerontological Society, sind die auffälligsten Theorien die 1956 von D. Harman aufgestellte Theorie der freien Radikale (Harman, 1956, 1998), die Theorie der zellulären (replikativen) Alterung von L. Hayflick (Hayflick, Moorhead , 1961; Hayflick, 1998), Telomertheorie von A.M. Olovnikov (Olovnikov, 1971; Olovnikov, 1996), Höhentheorie des Alterns von V.M. Dilman (Dilman, 1987; Dilman, 1971, 1994) und die entbehrliche Soma-Theorie von T. Kirkwood (Kirkwood, 1997, 2002). die Theorie der freien Radikale, die 1956 von D. Harman aufgestellt wurde, die Theorie der zellulären (replikativen) Alterung von L. Hayflick und die Telomertheorie von A. M. Olovnikov, die Höhentheorie des Alterns von V. M. Dilman.

Klassifikation von Theorien des stochastischen Alterns

(Schulz-Aellen, 1997)

• Somatische Mutationstheorie - Somatische Mutationen stören genetische Informationen und reduzieren die Zellfunktion
• Fehlerkatastrophe - Fehler in Transkriptions- und/oder Translationsprozessen verringern die Zelleffizienz
• DNA-Schäden, DNA-Reparatur - DNA-Schäden werden ständig durch verschiedene Mechanismen repariert. Die Reparatureffizienz korreliert positiv mit der Lebensdauer und nimmt mit zunehmendem Alter ab
• Proteinschaden – Konformationsanomalien von Proteinen und Enzymen (Vernetzungen) schädigen die Zellfunktion
• Vernetzungen - Chemische Vernetzungen wichtiger Makromoleküle (wie Kollagen) führen zu Funktionsstörungen von Zellen und Geweben
• Verschleiß - Die Anhäufung von Schäden im täglichen Leben verringert die Leistungsfähigkeit des Körpers

Klassifikation von Theorien des programmierten Alterns

(Schulz-Aellen, 1997)

• Genetische Theorien - Das Altern wird durch programmierte Veränderungen in der Genexpression oder durch die Expression spezifischer Proteine ​​verursacht
• Todesgene - Es gibt Zelltodgene
• Selektiver Tod – Der Zelltod ist auf das Vorhandensein spezifischer Membranrezeptoren zurückzuführen
• Telomerverkürzung – Telomerverkürzung mit zunehmendem Alter in vitro und in vivo führt zu Chromosomeninstabilität und Zelltod
• Differenzierungsstörungen - Fehler in den Aktivierungs-Repressions-Mechanismen von Genen, die zur Synthese von überschüssigen, nicht essentiellen oder unnötigen Proteinen führen
• Akkumulation<загрязнений>- Die Ansammlung von Abfallprodukten des Stoffwechsels verringert die Lebensfähigkeit der Zellen
• Neuroendokrine Theorien - Unzulänglichkeit des Nervensystems und des endokrinen Systems bei der Aufrechterhaltung der Homöostase. Der Verlust der Homöostase führt zu Alterung und Tod
• Immunologische Theorie - Bestimmte Allele können die Lebensdauer verlängern oder verkürzen.
• Stoffwechseltheorien - Die Langlebigkeit ist umgekehrt proportional zur Stoffwechselrate
• Theorie der freien Radikale - Die Langlebigkeit ist umgekehrt proportional zum Grad der Schädigung durch freie Radikale und direkt proportional zur Wirksamkeit von Antioxidationssystemen
• Alterungsuhr - Altern und Tod sind das Ergebnis eines vorbestimmten biologischen Plans
• Evolutionstheorien - Natürliche Selektion eliminiert Individuen, nachdem sie Nachkommen hervorgebracht haben

Einteilung der wichtigsten Alterungstheorien nach dem Grad der Integration

(Yin, Chen, 2005)

Integrationsebene des Organismus
Verschleißtheorie - Sacher, 1966
Die Katastrophentheorie der Fehler - Orgel, 1963
Stressverletzungstheorie - Stlye, 1970
Die Autointoxikationstheorie - Metchnikoff, 1904
Evolutionstheorie (Theorie des programmierten Alterns) - Williams, 1957
Theorie der Informationsspeicherung (Theorie des programmierten Alterns)

Organebene
Endokrine Theorie - Korenchevsky, 1961
Immunologische Theorie - Walford, 1969
Hemmung des Gehirns

Zellebene
Zellmembrantheorie - Zg-Nagy, 1978
Somatische Mutationstheorie - Szillard, 1959
Mitochondriale Theorie - Miquel et al., 1980
Mitochondriale-lysosomale Theorie - Brunk, Terman, 2002
Theorie der Zellproliferationsgrenze (Theorie des programmierten Alterns) - Hayflick, Moorhead, 1961

Molekulare Ebene
Theorie der Akkumulation von DNA-Schäden - Vilenchik, 1970
Spurenelementtheorie - Eichhorn, 1979
Theorie der freien Radikale - Harman, 1956
The Theory of Peppered Crosslinks - Björksten, 1968
Theorie des oxidativen Stresses – Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Theorie der nicht-enzymatischen Glykosylierung - Cerami, 1985
Theorie der Carbonylvergiftung - Yin, Brunk, 1995
Theorie der Verschmutzungskatastrophe - Terman, 2001
Theorie der Genmutationen
Theorie der Telomerverkürzung (Theorie des programmierten Alterns) - Olovnikov, 1971

Andere Ansätze
Altern als Entropie - Sacher, 1967; Borz, 1986
Mathematische Theorien und verschiedene vereinheitlichte Theorien - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994

Denham Harmans Freie-Radikal-Theorie des Alterns

Leonard Hayflicks Theorie der zellulären Alterung

Höhentheorie des Alterns

Es wurde in den frühen 50er Jahren des letzten Jahrhunderts von dem Leningrader Wissenschaftler Vladimir Dilman vorgebracht und begründet. Nach dieser Theorie beginnt der Alterungsmechanismus seine Arbeit mit einer ständigen Erhöhung der Empfindlichkeitsschwelle des Hypothalamus gegenüber dem Hormonspiegel im Blut. Dadurch steigt die Konzentration zirkulierender Hormone. Infolgedessen entstehen verschiedene Formen pathologischer Zustände, einschließlich solcher, die für das Alter charakteristisch sind: Fettleibigkeit, Diabetes, Atherosklerose, Cankryophilie, Depression, metabolische Immunsuppression, Bluthochdruck, Hyperadaptation, Autoimmunerkrankungen und Menopause. Diese Krankheiten führen zu Alterung und schließlich zum Tod.
Mit anderen Worten, im Körper gibt es eine große biologische Uhr, die die ihr zugeteilte Lebenszeit von der Geburt bis zum Tod zählt. Zu einem bestimmten Zeitpunkt lösen diese Uhren destruktive Prozesse im Körper aus, die gemeinhin als Alterung bezeichnet werden.
Laut Dilman sind das Altern und verwandte Krankheiten ein Nebenprodukt der Implementierung des genetischen Programms der Ontogenese - der Entwicklung des Körpers.
Aus dem ontogenetischen Modell folgt, dass es möglich ist, die Entwicklung von Krankheiten und natürlichen Altersveränderungen zu verlangsamen und die Artengrenzen des Menschen zu erhöhen, wenn der Zustand der Homöostase auf dem Niveau stabilisiert wird, das am Ende der Entwicklung des Organismus erreicht ist Leben.
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Theorie des verbrauchbaren (Einweg-) Soma

Vernetzungstheorie

Dieser Alterungsmechanismus ist ein bisschen wie freie Radikale. Nur die Rolle aggressiver Substanzen spielen hier Zucker, vor allem Glukose, die immer im Körper vorhanden ist. Zucker kann chemisch mit verschiedenen Proteinen reagieren. In diesem Fall können natürlich die Funktionen dieser Proteine ​​gestört werden. Aber viel schlimmer ist, dass Zuckermoleküle in Kombination mit Proteinen dazu in der Lage sind<сшивать>Eiweißmoleküle miteinander. Aus diesem Grund beginnen die Zellen schlechter zu arbeiten. Sie sammeln Zelltrümmer an.
Eine der Erscheinungsformen einer solchen Vernetzung von Proteinen ist der Verlust der Gewebeelastizität. Äußerlich ist das Auftreten von Falten auf der Haut am auffälligsten. Aber viel mehr Schaden entsteht durch den Elastizitätsverlust von Blutgefäßen und Lungen. Zellen verfügen im Prinzip über Mechanismen, um solche Quervernetzungen zu zerstören. Aber dieser Prozess erfordert viel Energie vom Körper.
Schon heute gibt es Medikamente, die die inneren Quervernetzungen abbauen und sie in Nährstoffe für die Zelle umwandeln.

Fehlertheorie

Hypothese<старения по ошибке>wurde 1954 von dem amerikanischen Physiker M. Szilard vorgeschlagen. Er untersuchte die Auswirkungen von Strahlung auf lebende Organismen und zeigte, dass die Einwirkung ionisierender Strahlung die Lebensdauer von Menschen und Tieren erheblich verkürzt. Unter dem Einfluss von Strahlung treten zahlreiche Mutationen im DNA-Molekül auf und einige der Alterserscheinungen werden ausgelöst, wie graue Haare oder Krebsgeschwüre. Aus seinen Beobachtungen schloss Szilard, dass Mutationen die direkte Ursache für das Altern lebender Organismen sind. Er erklärte jedoch nicht die Tatsache des Alterns von Menschen und Tieren, die keiner Strahlung ausgesetzt waren.
Sein Anhänger L. Orgel glaubte, dass Mutationen im genetischen Apparat einer Zelle entweder spontan sein oder als Reaktion auf aggressive Faktoren auftreten können - ionisierende Strahlung, ultraviolette Strahlung, Exposition gegenüber Viren und toxischen (mutagenen) Substanzen usw. Mit der Zeit nutzt sich das DNA-Reparatursystem ab, was zu einer Alterung des Körpers führt.

Theorie der Apoptose (Zellselbstmord)

Akademiker V.P. Skulachev nennt seine Theorie die Theorie der zellulären Apoptose. Apoptose (gr.<листопад>) ist der Prozess des programmierten Zelltods. So wie Bäume Teile loswerden, um das Ganze zu erhalten, so muss jede einzelne Zelle, die ihren Lebenszyklus durchlaufen hat, absterben und eine neue an ihre Stelle treten. Wenn eine Zelle mit einem Virus infiziert wird oder in ihr eine bösartige Mutation auftritt oder einfach abstirbt, dann muss sie sterben, um den gesamten Organismus nicht zu gefährden. Im Gegensatz zur Nekrose - gewaltsamer Zelltod aufgrund von Verletzungen, Verbrennungen, Vergiftungen, Sauerstoffmangel durch Verstopfung von Blutgefäßen usw. zerlegt sich die Zelle während der Apoptose ordentlich in Teile, und benachbarte Zellen verwenden ihre Fragmente als Gebäude Material.
Auch Mitochondrien unterliegen der Selbstzerstörung – nachdem Skulachev diesen Prozess untersucht hatte, nannte er ihn Mitoptose. Mitoptose tritt auf, wenn zu viele freie Radikale in den Mitochondrien produziert werden. Wenn die Zahl der toten Mitochondrien zu hoch ist, vergiften ihre Zerfallsprodukte die Zelle und führen zu deren Apoptose. Das Altern ist aus Sicht von Skulachev das Ergebnis der Tatsache, dass im Körper mehr Zellen absterben als geboren werden und absterbende funktionelle Zellen durch Bindegewebe ersetzt werden. Kern seiner Arbeit ist die Suche nach Methoden, um der Zerstörung zellulärer Strukturen durch freie Radikale entgegenzuwirken. Laut dem Wissenschaftler ist das Alter eine Krankheit, die behandelt werden kann und sollte, das Alterungsprogramm des Körpers kann deaktiviert und damit der Mechanismus ausgeschaltet werden, der unser Leben verkürzt.
Laut Skulachev ist Wasserstoffperoxid die wichtigste reaktive Sauerstoffspezies, die zum Tod von Mitochondrien und Zellen führt. Derzeit wird unter seiner Leitung das Medikament SKQ getestet, das Alterserscheinungen vorbeugen soll.
Interview mit Novaya Gazeta

Adaptivregulatorische Theorie

Das vom herausragenden ukrainischen Physiologen und Gerontologen V.V. Frolkis in den 1960er und 70er Jahren basiert auf der weit verbreiteten Vorstellung, dass Alter und Tod genetisch programmiert sind.<Изюминка>Frolkis Theorie besagt, dass die altersbedingte Entwicklung und die Lebenserwartung durch das Gleichgewicht zweier Prozesse bestimmt werden: neben dem destruktiven Prozess des Alterns, dem Prozess<антистарения>, für die Frolkis den Begriff vorgeschlagen hat<витаукт>(lat. vita - Leben, auctum - Wachstum). Dieser Prozess zielt darauf ab, die Lebensfähigkeit des Körpers zu erhalten, seine Anpassung und die Lebenserwartung zu erhöhen. Vorstellungen über Anti-Aging (Vitaukte) sind weit verbreitet. So fand 1995 in den USA der erste internationale Kongress zu diesem Problem statt.
Ein wesentlicher Bestandteil von Frolkis' Theorie ist die von ihm entwickelte Genregulationshypothese, wonach die primären Mechanismen des Alterns Störungen in der Arbeit regulatorischer Gene sind, die die Aktivität von Strukturgenen und damit die Intensität der Proteinsynthese steuern in ihnen kodiert. Altersbedingte Störungen der Genregulation können nicht nur zu einer Veränderung des Verhältnisses synthetisierter Proteine ​​führen, sondern auch zur Expression zuvor inaktiver Gene, zum Auftreten zuvor nicht synthetisierter Proteine ​​und in der Folge zu Alterung und Zelltod.
VV Frolkis glaubte, dass die Genregulationsmechanismen des Alterns die Grundlage für die Entwicklung häufiger altersbedingter Pathologien sind - Atherosklerose, Krebs, Diabetes, Parkinson und Alzheimer. Abhängig von der Aktivierung oder Unterdrückung der Funktionen bestimmter Gene entwickelt sich dieses oder jenes Alterungssyndrom, diese oder jene Pathologie. Basierend auf diesen Ideen wurde die Idee einer genregulierenden Therapie vorgeschlagen, um die Verschiebungen zu verhindern, die der Entwicklung einer altersbedingten Pathologie zugrunde liegen.

Olovnikovs Redusom-Theorie

Das proteinbeschichtete lineare Redusom-DNA-Molekül ist eine Kopie eines Segments chromosomaler DNA. Nest. Wie die Telomer-DNA verkürzt sich die lineare Redusom-DNA im Laufe der Zeit. Daher nehmen winzige Redusomen zunehmend an Größe ab; daher ihr Name. Mit dem DNA-Verlust im Redusom nimmt auch die Zahl der darin enthaltenen unterschiedlichen Gene ab. Die Verkürzung redusomaler DNA-Moleküle (und die daraus resultierende Veränderung des Gensatzes in Redusomen) verändert das Expressionsniveau verschiedener chromosomaler Gene mit zunehmendem Alter und dient daher als Schlüsselinstrument zur Messung der biologischen Zeit in der individuellen Entwicklung.

Ein Jahr lang beobachtete Hayflick, wie menschliche Zellen, die sich in Zellkultur teilen, nach etwa 50 Teilungen absterben und Alterungserscheinungen zeigen, wenn sie sich dieser Grenze nähern.

Diese Grenze wurde in Kulturen aller vollständig differenzierten Zellen sowohl von Menschen als auch von anderen vielzelligen Organismen gefunden. Die maximale Anzahl der Zellteilungen ist je nach Art und noch mehr je nach Organismus, zu dem diese Zelle gehört, unterschiedlich. Für die meisten menschlichen Zellen beträgt die Hayflick-Grenze 52 Teilungen.

Die Hayflick-Grenze ist mit einer Verringerung der Größe der Telomere, der DNA-Abschnitte an den Enden der Chromosomen, verbunden. Wie Sie wissen, ist das DNA-Molekül vor jeder Zellteilung replikationsfähig. Gleichzeitig werden die Telomere an den Enden nach jeder Zellteilung verkürzt. Telomere verkürzen sich sehr langsam - um einige (3-6) Nukleotide pro Zellzyklus, dh für die Anzahl der Teilungen, die der Hayflick-Grenze entspricht, verkürzen sie sich nur um 150-300 Nukleotide. Je kürzer also der „Telomerschwanz“ der DNA ist, desto mehr Teilungen hat sie durchlaufen, was bedeutet, desto älter ist die Zelle.

In der Zelle gibt es ein Enzym Telomerase, dessen Aktivität die Verlängerung der Telomere sicherstellen und gleichzeitig die Lebensdauer der Zelle verlängern kann. Zellen, in denen Telomerase funktioniert (Geschlechts-, Krebszellen) sind unsterblich. In gewöhnlichen (somatischen) Zellen, aus denen der Körper hauptsächlich besteht, „funktioniert“ Telomerase nicht, daher verkürzen sich Telomere bei jeder Zellteilung, was letztendlich zu ihrem Tod innerhalb der Hayflick-Grenze führt, weil ein anderes Enzym DNA-Polymerase ist - nicht in der Lage replizieren die Enden des DNA-Moleküls.

Derzeit wurde eine epigenetische Theorie des Alterns vorgeschlagen, die die Telomererosion hauptsächlich durch die Aktivität zellulärer Rekombinasen erklärt, die als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert werden, die hauptsächlich durch altersbedingte Unterdrückung mobiler Genomelemente verursacht werden. Wenn Telomere nach einer bestimmten Anzahl von Teilungen vollständig verschwinden, friert die Zelle in einem bestimmten Stadium des Zellzyklus ein oder startet ein Programm der Apoptose - ein Phänomen der glatten Zellzerstörung, das in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts entdeckt wurde und sich in a manifestiert Abnahme der Zellgröße und Minimierung der Substanzmenge, die nach ihrer Zerstörung in den Interzellularraum gelangt.

Prinzip des Experiments

Im Prinzip war das von Leonard Hayflick in Zusammenarbeit mit Paul Moorehead durchgeführte Experiment recht einfach: Es wurden gleiche Teile normaler männlicher und weiblicher Fibroblasten gemischt, die sich in der Anzahl der durchlaufenen Zellteilungen unterschieden (männlich - 40 Teilungen, weiblich - 10 Teilungen). Fibroblasten könnten in Zukunft voneinander unterschieden werden. Parallel dazu wurde eine Kontrolle mit 40 Tage alten männlichen Fibroblasten platziert. Als die ungemischte Kontrollpopulation männlicher Zellen aufhörte, sich zu teilen, enthielt die gemischte experimentelle Kultur nur weibliche Zellen, da alle männlichen Zellen bereits abgestorben waren. Auf dieser Grundlage schloss Hayflick, dass normale Zellen im Gegensatz zu Krebszellen, die unsterblich sind, eine begrenzte Fähigkeit zur Teilung haben. Daher wurde aufgrund der folgenden Beobachtungen vorgeschlagen, dass sich die sogenannte "mitotische Uhr" in jeder Zelle befindet:

1. Normale menschliche fötale Fibroblasten in Kultur sind nur in der Lage, die Population eine begrenzte Anzahl von Malen zu verdoppeln;
2. Zellen, die einer Kryobehandlung unterzogen wurden, "erinnern" sich daran, wie oft sie sich vor dem Einfrieren geteilt haben.

Die biologische Bedeutung des Phänomens

Gegenwärtig dominiert die Sichtweise, die die Hayflick-Grenze mit der Manifestation des Mechanismus der Unterdrückung der Tumorbildung verbindet, der in vielzelligen Organismen aufgetreten ist. Mit anderen Worten, Tumorsuppressor-Mechanismen wie replikative Seneszenz und Apoptose sind unbestreitbar nützlich in der frühen Ontogenese und Reife, aber sie verursachen übrigens auch Alterung – sie begrenzen die Lebenserwartung als Folge der Anhäufung von dysfunktionalen seneszenten Zellen oder übermäßigem Tod von funktionalen.

siehe auch

Anmerkungen

1. Hayflick L., Moorhead P.S. //Exp. Cell Res., 1961, v. 253, p. 585-621.
2. Galizki V.A. (2009). „Die epigenetische Natur des Alterns“ (PDF). Zytologie. 51 : 388-397.
3. L. Hayflick, PS Moorhead. Die serielle Kultivierung von menschlichen diploiden Zellstämmen // Experimentelle Zellforschung. - 1961-12-01. - T. 25. - S. 585–621. - ISSN 0014-4827.
4. J. W. Shay, W. E. Wright. Hayflick, seine Grenze und zelluläre Alterung // Nature Reviews. Molekulare Zellbiologie. - 01.10.2000. - Bd. 1, Nr. eines . - S. 72–76. -

Erst 1971 bemerkte Aleksey Olovnikov, dass die Hayflick-Grenze für Zellen mit nicht ringförmig geschlossener DNA charakteristisch ist, während sich Bakterien mit ringförmiger DNA uneingeschränkt vermehren. Der Wissenschaftler stellte eine Hypothese auf Martotomie, was darauf hindeutet, dass die Grenze der Zellteilung bei linearer DNA auf das unvollständige Kopieren der Endabschnitte des Chromosoms zum Zeitpunkt der Zellteilung zurückzuführen ist. Olovnikovs Idee ist genial und gleichzeitig einfach, sie ist sogar einem Schüler leicht zu erklären. Ich werde versuchen, darüber im Kontext der Evolutionstheorie zu sprechen.

Während sich die Zelle auf die Teilung vorbereitet, wandert das DNA-Polymerase-Enzym entlang des Chromosoms, um eine Kopie davon zu erstellen. Wenn das Chromosom eine Ringstruktur hat, schließt das Enzym erfolgreich den vollen Kreis, und die Enden der Kopie kleben zusammen, um ein Chromosom für eine neue Zelle zu bilden.

Im Zeitalter der einzelligen Organismen hatten Chromosomen eine Ringstruktur. Aber manchmal kam es durch Mutationen vor, dass die Enden des neuen Chromosoms nicht zu einem Ring zusammenklebten und der DNA-Strang offen blieb. So entstanden Bakterien mit linearen Chromosomen. Das Bakterium, das ein solches Chromosom erhielt, stand vor dem Problem des Kopierens, als es mit seiner eigenen Teilung an der Reihe war. Die Polymerase, die das Ende des linearen Chromosoms erreicht hat, stoppt und kann die terminale Region nicht kopieren, die ungefähr gleich der eigenen Länge des Enzyms ist.

Diese Idee kam Olovnikov, als er nach einem Vortrag über Hayflicks Experimente an der Moskauer Staatsuniversität die U-Bahn hinunterging. Er argumentierte: "Was mit der Polymerase auf linearen Chromosomen passiert, ist analog dazu, wie der zweite Waggon des Zuges niemals eine Sackgasse erreicht und in einer Entfernung anhält, die der Länge der Lokomotive entspricht." Aber kehren wir zur Evolutionstheorie zurück, um zu verstehen, wie die Natur das Problem der Bakterien mit linearen Chromosomen gelöst hat.

Die Neigung, lineare Chromosomen zu bilden, konnte an Tochterzellen vererbt werden, und mit jeder Generation wurde das Genom der Tochterbakterien verkürzt. Sobald sich herausstellte, dass ein für ein Bakterium lebenswichtiges Gen unterkopiert war, hörte die Kolonie auf zu wachsen und starb. Daher wurden zunächst Bakterien mit linearen Chromosomen durch natürliche Auslese schnell ausgesondert.

Einige dieser Bakterien erhielten jedoch durch versehentliche virale Insertionen zusätzliche Enden auf den Chromosomen, die als eine Art Reserve dienten – diese Endabschnitte des Chromosoms konnten bei jeder Teilung verkürzt werden, ohne wichtige Gene zu gefährden. Olovnikov, der das Vorhandensein dieser Regionen an den Enden linearer menschlicher Chromosomen annahm, nannte sie Telogene(moderner Name - Telomere).

Ok, aber früher oder später werden die Telomere nach 50-100-200 Teilungen aufgebraucht sein, und der Tod einer Bakterienkolonie mit linearen Chromosomen scheint unvermeidlich. Darüber hinaus sind lineare Chromosomen die einzige Variante der DNA-Organisation für alle existierenden vielzelligen Organismen, einschließlich Menschen. Warum landeten scheinbar defekte lineare Chromosomen in hochentwickelten Organismen? Vermutlich hat sich für die ersten Vielzeller die Fähigkeit zur unbegrenzten Teilung als schädlich herausgestellt. Stellen Sie sich vor, Ihre Zellen verdoppeln sich ungehindert und verwandeln Ihren schönen Körper in embryonale Biomasse. Aber die ersten vielzelligen Organismen hatten kein Immun- und Hormonsystem und andere Mechanismen, die die Zellteilung regulieren. Vielleicht hat die natürliche Auslese deshalb vielzellige Organismen bevorzugt, die aus einzelligen Organismen mit linearen Chromosomen hervorgegangen sind.

Telomere sind also endlich und die Natur erfordert Fortpflanzung. Wie lässt sich die Bildung des menschlichen Körpers in Billionen von Zellen aus einer Zygote erklären, ohne die Telomere zu verkürzen? Um diesen Widerspruch aufzulösen, sagte der geniale Olovnikov voraus, dass Telomere in der Lage sind, ein spezielles Enzym aufzubauen, dem er den Namen gab Tandem-Polymerase(moderner Name - Telomerase). Viele Jahre später bestätigten amerikanische Wissenschaftler Olovnikovs Vermutungen experimentell und bewiesen, dass Telomerase in der Lage ist, sich an das Ende des Chromosoms anzuheften und als Matrix Telomere zu vermehren, wofür sie 2009 den Nobelpreis erhielten.

Hayflick-Grenze beim Menschen

In modernen Organismen von Tieren und Menschen ist das Problem der Hayflick-Grenze nicht so relevant – bisher konnte kein Zusammenhang zwischen Telomerlänge und Lebenserwartung hergestellt werden. Beeilen Sie sich daher nicht, Geld für das Studium der Telomerlänge zu zahlen. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus der Begrenzung der Zellteilung Krebs stoppt. Sowohl Stamm- als auch Krebszellen erhöhen leicht die Telomere ihrer Chromosomen, indem sie die Aktivität der Telomerase erhöhen. Ein gutes Beispiel ist eine Zellkultur, die vor 60 Jahren aus einem Tumor des Gebärmutterhalses einer Amerikanerin Henrietta Lacks gewonnen wurde. Seine Zellen werden immer noch in Labors auf der ganzen Welt verwendet, sie flogen ins All und wurden von einer Atombombe gesprengt, sie wurden verwendet, um Impfstoffe und Heilmittel gegen Krebs zu entwickeln, und dieses Jahr haben sie sogar einen Spielfilm über sie gedreht. Die berühmten HeLa-Zellen (ab Er nriette La cks) überlebten die Frau selbst und ihre Kinder und überstiegen in ihrer Biomasse um ein Vielfaches die Masse aller zusammen. Somit löst Telomerase leicht das Problem der Hayflick-Grenze.

Darüber hinaus löst die Fähigkeit von Stammzellen zur asymmetrischen Teilung nicht nur das Problem der Hayflick-Grenze ohne Beteiligung von Telomerase, sondern auch das Problem der Akkumulation von Mutationen, deren Häufigkeit mit jeder Zellteilung zunimmt. Neue Daten zur Stammzellteilung schaffen Voraussetzungen für die potenzielle Unsterblichkeit nicht nur einzelner Zellen, sondern des gesamten Organismus.

Asymmetrische Teilung - das Potenzial zur Unsterblichkeit

Es ist logisch, dass die Teilung einer Zelle mit der Bildung von zwei Tochterzellen endet, von denen eine das ursprüngliche Chromosom enthält und die zweite seine Kopie erhält. Selbst wenn wir über die Teilung einer Zelle mit einem Ringchromosom sprechen, sind die Tochterzellen nicht äquivalent, da beim Kopieren der DNA zwangsläufig Fehler auftreten, die an die Tochterzelle gehen, die eine Kopie der erhalten hat Chromosom. Wenn wir von Zellteilung mit einem linearen Chromosom sprechen, dann enthält die Tochterzelle, die eine Kopie erhalten hat, nicht nur mehr Mutationen, sondern erhält auch verkürzte Telomere. So ist davon auszugehen, dass nach vielen Zyklen der Stammzellteilung im Körper eine Zelle das ursprüngliche Chromosom enthält und alle anderen verkürzte Kopien mit Mutationen enthalten.

Wenn man bedenkt, dass es nach mehreren Teilungszyklen zu einer allmählichen Reifung (Differenzierung) der Zellen kommt, stirbt früher oder später die Zelle mit dem ursprünglichen Chromosom, wie alle Zellen ihrer Generation, nachdem sie ihre Funktion erfüllt hat, als Milliarden von Blutzellen, Haut oder Darmepithel sterben täglich ab. In dieser Situation müssen wir zugeben, dass alle ursprünglichen Stammzellen, die in unserem Körper im Mutterleib gespeichert sind, aufgebraucht sind und sich mit zunehmendem Alter zwangsläufig Mutationen ansammeln und Telomere sich zwangsläufig verkürzen. So wurde lange Zeit die unvermeidliche Hinfälligkeit und Sterblichkeit unseres Körpers erklärt.

1975 wurde jedoch die asymmetrische Teilungshypothese aufgestellt, die darauf hindeutet, dass die Teilung einer Stammzelle nicht mit der Bildung von zwei Tochterzellen endet, sondern mit einer, während die zweite Zelle eine Stammzelle bleibt. Im Jahr 2010 wurde experimentell bestätigt, dass der Prozess der Verteilung des ursprünglichen Chromosoms und seiner Kopie asymmetrisch ist. Es stellte sich heraus, dass die ursprünglichen Chromosomen in der Stammzelle verbleiben, die ihre behält Sturheit, und die Kopien landen in der Tochterzelle, die eine Kolonie sich fortschreitend differenzierender Zellen mit begrenzter Lebensdauer bildet.

In diesem Szenario haben Stammzellen ein buchstäblich unerschöpfliches Potenzial zur Selbsterhaltung:

1. Sie bewahren die ursprüngliche DNA, ohne Mutationen anzusammeln und ohne das Risiko, ohne Telomere zu bleiben;
2. Teilt sich selten, synthetisiert wenig Proteine ​​und ist metabolisch schwach aktiv, was dazu führt, dass andere Zellen Sauerstoff- und Ernährungsmangel, Rausch und Strahlung leichter überstehen;
3. Sie differenzieren sich nicht zu reifen Zellen und werden während des Lebens nicht verbraucht.

Fazit

In meinem Labor züchte ich diese riesigen Kolonien von Blutzellen in nur 10 Tagen. Jeder rote Fleck besteht aus Tausenden junger roter Blutkörperchen, die aus einer einzigen Stammzelle gebildet werden. Es ist möglich, dass der Vorfahre der Kolonie irgendwo unter ihnen ist und bereit ist, mehr als eine solche Kolonie zu bilden - es reicht aus, die Konzentration hormonähnlicher Teilungsstimulatoren zu ändern.

Ungefähr geschieht dies lebenslang im Knochenmark eines jeden von uns. Die meisten reifen Blutzellen leben Minuten bis Monate, daher müssen Milliarden von Blutzellen jeden Tag erneuert werden.

Aber warum verlangsamen sich die Erneuerungsprozesse von Blut und anderen Körpergeweben mit zunehmendem Alter? Ich halte an der Version fest, dass Stammzellen unser ganzes Leben lang lebensfähig bleiben. Und die Verlangsamung der Regenerationsprozesse ist auf die "Vermauerung" von Stammzellen durch Bindegewebe zurückzuführen, wodurch sie keine Signale mehr vom Makroorganismus über die Notwendigkeit einer Erneuerung erhalten.

Warum das passiert, erzähle ich Ihnen beim nächsten Mal. Um keine Updates zu verpassen - ! Und wenn Sie kein LiveJournal-Konto haben, abonnieren Sie Updates in

10.12.2016

Limit oder Hayflick-Grenze (eng. Hayflick-Grenze) - die Grenze der Anzahl somatischer Zellteilungen, benannt nach ihrem Entdecker Leonard Hayflick. 1961 beobachtete Hayflick, wie menschliche Zellen, die sich in Zellkultur teilen, nach etwa 50 Teilungen absterben und Alterungserscheinungen zeigen, wenn sie sich dieser Grenze nähern.

Für die meisten menschlichen Zellen beträgt die Hayflick-Grenze 52 Teilungen.

Der Ablauf des Experiments von Leonard Hayflick und Paul Moorhead.

Entnommen wurden Fibroblasten - Zellen des Bindegewebes des Körpers, die die extrazelluläre Matrix synthetisieren. Fibroblasten sekretieren Kollagen- und Elastin-Proteinvorläufer sowie Mucopolysaccharide. In der Embryogenese entstehen Fibroblasten aus Stammzellen mesenchymalen Ursprungs. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Wundheilung, die Hauptfunktion ist die Synthese von Komponenten der interzellulären Substanz: Proteine ​​​​(Kollagen und Elastin).

Es wurden gleiche Teile normaler männlicher und weiblicher Fibroblasten gemischt, die sich in der Anzahl der durchlaufenen Zellteilungen unterschieden (männlich - 40 Teilungen, weiblich - 10 Teilungen), damit die Fibroblasten in Zukunft voneinander unterschieden werden konnten. Parallel dazu wurde eine Kontrolle mit 40 Tage alten männlichen Fibroblasten platziert. Als die ungemischte Kontrollpopulation männlicher Zellen aufhörte, sich zu teilen, enthielt die gemischte experimentelle Kultur nur weibliche Zellen, da alle männlichen Zellen bereits abgestorben waren. Auf dieser Grundlage schloss Hayflick, dass normale Zellen im Gegensatz zu Krebszellen, die unsterblich sind, eine begrenzte Fähigkeit zur Teilung haben.

Basierend auf den folgenden Beobachtungen wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich in jeder Zelle eine sogenannte "mitotische Uhr" befindet:

1. Normale humane fötale Fibroblasten in Kultur sind nur in der Lage, die Population eine begrenzte Anzahl von Malen zu verdoppeln.

2. Zellen, die einer Kryobehandlung unterzogen wurden, "erinnern" sich, wie oft sie sich vor dem Einfrieren geteilt haben.

Die biologische Bedeutung des Phänomens.

Gegenwärtig dominiert die Sichtweise, die die Hayflick-Grenze mit der Manifestation des Mechanismus der Unterdrückung der Tumorbildung verbindet, der in vielzelligen Organismen aufgetreten ist. Mit anderen Worten, Tumorsuppressormechanismen wie replikative Seneszenz und Apoptose sind unbestreitbar nützlich in der frühen Ontogenese und Reife, aber sie verursachen übrigens auch Alterung – sie begrenzen die Lebensdauer als Folge der Anhäufung dysfunktionaler seneszenter Zellen oder des übermäßigen Todes von funktionale.

Der Hauptgrund ist die Akkumulation zufälliger Genschäden während der Zellreplikation. Bei jeder Zellteilung wirken Umweltfaktoren wie Rauch, Strahlung, Chemikalien, die als freie Hydroxylradikale bekannt sind, und zelluläre Zerfallsprodukte, um die exakte Vervielfältigung der DNA in der nächsten Zellgeneration zu stören. Es gibt viele DNA-Reparaturenzyme im Körper, die den Kopiervorgang überwachen und auftretende Transkriptionsprobleme beheben, aber sie können nicht alle Fehler abfangen. Da sich die Zelle wiederholt repliziert, häufen sich DNA-Schäden, was zu einer fehlerhaften Proteinsynthese und Fehlfunktion führt. Diese Funktionsstörungen wiederum sind die Ursache für alterstypische Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzerkrankungen und bösartige Tumore.

Diese Grenze wurde in Kulturen aller vollständig differenzierten Zellen gefunden, sowohl beim Menschen als auch bei anderen mehrzelligen Organismen. Die maximale Zahl der Zellteilungen variiert je nach Zelltyp und noch stärker je nach Organismus, zu dem die Zelle gehört. Die Hayflick-Grenze ist mit einer Verringerung der Größe der Telomere, der DNA-Abschnitte an den Enden der Chromosomen, verbunden. Wie Sie wissen, ist das DNA-Molekül vor jeder Zellteilung replikationsfähig. Gleichzeitig werden die Telomere an den Enden nach jeder Zellteilung verkürzt. Telomere verkürzen sich sehr langsam - um einige (3-6) Nukleotide pro Zellzyklus, dh für die Anzahl der Teilungen, die der Hayflick-Grenze entspricht, verkürzen sie sich nur um 150-300 Nukleotide. Je kürzer also der „Telomerschwanz“ der DNA ist, desto mehr Teilungen hat sie durchlaufen, was bedeutet, dass die Zelle umso älter ist.

In der Zelle gibt es ein Enzym Telomerase, dessen Aktivität für eine Verlängerung der Telomere sorgen und gleichzeitig die Lebensdauer der Zelle verlängern kann. Zellen, in denen Telomerase funktioniert (Geschlechts-, Krebszellen) sind unsterblich. In gewöhnlichen (somatischen) Zellen, aus denen der Körper hauptsächlich besteht, „funktioniert“ die Telomerase nicht, daher werden Telomere bei jeder Zellteilung verkürzt, was letztendlich zu ihrem Tod innerhalb der Hayflick-Grenze führt, weil ein anderes Enzym die DNA-Polymerase nicht kann replizieren die Enden des DNA-Moleküls.

Derzeit wurde eine epigenetische Theorie des Alterns vorgeschlagen, die die Telomererosion hauptsächlich durch die Aktivität zellulärer Rekombinasen erklärt, die als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert werden, die hauptsächlich durch altersbedingte Unterdrückung mobiler Genomelemente verursacht werden. Wenn Telomere nach einer bestimmten Anzahl von Teilungen vollständig verschwinden, friert die Zelle in einem bestimmten Stadium des Zellzyklus ein oder startet ein Programm der Apoptose - ein Phänomen der glatten Zellzerstörung, das in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts entdeckt wurde und sich in a manifestiert Abnahme der Zellgröße und Minimierung der Substanzmenge, die nach ihrer Zerstörung in den Interzellularraum gelangt.

Die Existenz von Methoden mit Stammzellen wird von einigen Forschern in Frage gestellt, zum Beispiel von Professor S. V. Savelyev. Es gibt die Meinung, dass dies nur eine ideologische Rechtfertigung für die Existenz einer hochprofitablen Industrie ist, um Patienten im Koma-2-Zustand zu halten, so dass es für die Angehörigen des Patienten ein Argument über die Möglichkeit seiner Rehabilitation gibt.