Μεμβρανικοί υποδοχείς, δευτερεύοντες αγγελιοφόροι και ο ρόλος τους. Δευτερεύοντες μεσάζοντες (αγγελιοφόροι)

Κατά τη μετάδοση σημάτων σε ένα κύτταρο, οι κύριοι αγγελιοφόροι είναι χημικές ενώσεις ή φυσικοί παράγοντες (κβάντα φωτός) που μπορούν να ενεργοποιήσουν τον μηχανισμό μετάδοσης σήματος στο κύτταρο. Σε σχέση με το κύτταρο λήψης, οι κύριοι αγγελιοφόροι είναι εξωκυτταρικά σήματα. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα μόρια που υπάρχουν σε αφθονία μέσα στο κύτταρο, αλλά συνήθως βρίσκονται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στον μεσοκυττάριο χώρο (για παράδειγμα, λιγλουταμικό ATP) μπορούν επίσης να λειτουργήσουν ως εξωκυτταρικά ερεθίσματα. Ανάλογα με τις λειτουργίες τους, οι κύριοι μεσάζοντες μπορούν να χωριστούν σε διάφορες ομάδες:

κυτοκίνες
νευροδιαβιβαστές
αυξητικούς παράγοντες
χημειοκίνες

Υποδοχείς – ειδικές πρωτεΐνες που διασφαλίζουν ότι το κύτταρο λαμβάνει ένα σήμα από τους κύριους αγγελιοφόρους. Για αυτές τις πρωτεΐνες, οι κύριοι αγγελιοφόροι είναι συνδέτες.

Για να διασφαλιστεί η λειτουργία του υποδοχέα, τα μόρια πρωτεΐνης πρέπει να πληρούν ορισμένες απαιτήσεις:

Έχουν υψηλή εκλεκτικότητα για τον συνδέτη.

Η κινητική της δέσμευσης συνδέτη θα πρέπει να περιγράφεται από μια καμπύλη κορεσμού που αντιστοιχεί στην κατάσταση πλήρους κατάληψης όλων των μορίων υποδοχέα, ο αριθμός των οποίων είναι περιορισμένος στη μεμβράνη.

Οι υποδοχείς πρέπει να έχουν εξειδίκευση ιστού, αντανακλώντας την παρουσία ή την απουσία αυτών των λειτουργιών στα κύτταρα του οργάνου-στόχου.

Η δέσμευση συνδέτη και η κυτταρική (φυσιολογική) επίδρασή της πρέπει να είναι αναστρέψιμη και οι παράμετροι συγγένειας πρέπει να αντιστοιχούν στις φυσιολογικές συγκεντρώσεις του συνδέτη.

Οι κυτταρικοί υποδοχείς χωρίζονται στις ακόλουθες κατηγορίες:

μεμβράνη

υποδοχείς κινάσες τυροσίνης
Υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G
κανάλια ιόντων

κυτταροπλασματική

Οι μεμβρανικοί υποδοχείς αναγνωρίζουν μεγάλα (για παράδειγμα, ινσουλίνη) ή υδρόφιλα (για παράδειγμα, αδρεναλίνη) σηματοδοτικά μόρια που δεν μπορούν να διεισδύσουν ανεξάρτητα στο κύτταρο. Μικρά υδρόφοβα μόρια σηματοδότησης (για παράδειγμα, τριιωδοθυρονίνη, στεροειδείς ορμόνες, CO, NO) είναι σε θέση να διεισδύσουν στο κύτταρο λόγω της διάχυσης. Οι υποδοχείς για τέτοιες ορμόνες είναι συνήθως διαλυτές κυτταροπλασματικές ή πυρηνικές πρωτεΐνες. Μετά τη δέσμευση του συνδέτη στον υποδοχέα, οι πληροφορίες σχετικά με αυτό το συμβάν μεταδίδονται περαιτέρω κατά μήκος της αλυσίδας και οδηγεί στο σχηματισμό μιας πρωτογενούς και δευτερογενούς κυτταρικής απόκρισης.

Μηχανισμοί ενεργοποίησης υποδοχέα. Εάν ένα εξωτερικό μόριο σηματοδότησης δρα στους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης και τους ενεργοποιεί, οι τελευταίοι μεταδίδουν τις λαμβανόμενες πληροφορίες σε ένα σύστημα πρωτεϊνικών συστατικών της μεμβράνης, που ονομάζεται καταρράκτης μεταγωγής σήματος. Οι μεμβρανικές πρωτεΐνες του καταρράκτη μεταγωγής σήματος χωρίζονται σε:

πρωτεΐνες μετατροπέα που σχετίζονται με υποδοχέα

ένζυμα ενισχυτών που σχετίζονται με πρωτεΐνες μετατροπέα (ενεργοποιούν δεύτερους ενδοκυτταρικούς αγγελιοφόρους που μεταφέρουν πληροφορίες μέσα στο κύτταρο).

Έτσι δρουν οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. Άλλοι υποδοχείς (κανάλια ιόντων, υποδοχείς με δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης) χρησιμεύουν ως πολλαπλασιαστές.

4.3.2. Δευτερεύοντες μεσάζοντες

Πρόκειται για ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους που σχηματίζονται ή απελευθερώνονται ως αποτέλεσμα της ενζυματικής δραστηριότητας ενός από τα συστατικά της αλυσίδας μεταγωγής σήματος και συμβάλλουν στην περαιτέρω μετάδοση και ενίσχυσή του. Οι δευτερεύοντες αγγελιοφόροι χαρακτηρίζονται από τις ακόλουθες ιδιότητες: έχουν μικρό μοριακό βάρος και διαχέονται με υψηλή ταχύτητα στο κυτταρόπλασμα. γρήγορα χωρίζονται και απομακρύνονται γρήγορα από το κυτταρόπλασμα. Οι δευτερεύοντες μεσάζοντες περιλαμβάνουν:

Ιόντα ασβεστίου (Ca2+);

κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP) και κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP)

τριφωσφορική ινοσιτόλη

λιπόφιλα μόρια (π.χ. διακυλογλυκερόλη).

μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) (αυτό το μόριο δρα επίσης ως πρωτεύων αγγελιοφόρος που διεισδύει στο κύτταρο από το εξωτερικό).

Μερικές φορές στο κελί σχηματίζονται και τριτογενείς αγγελιοφόροι. Έτσι, συνήθως τα ιόντα Ca2+ δρουν ως δευτερεύων αγγελιοφόρος, αλλά όταν μεταδίδεται ένα σήμα χρησιμοποιώντας τριφωσφορική ινοσιτόλη (δευτερογενής αγγελιοφόρος), τα ιόντα Ca2+ που απελευθερώνονται από το EPR με τη συμμετοχή του χρησιμεύουν ως τριτογενής αγγελιοφόρος.

Μηχανισμός μετάδοσης σήματοςπροϋποθέτει περίπου το ακόλουθο σχήμα:

Αλληλεπίδραση ενός εξωτερικού παράγοντα (ερέθισμα) με έναν κυτταρικό υποδοχέα,

Ενεργοποίηση ενός μορίου τελεστή που βρίσκεται στη μεμβράνη και είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία δεύτερων αγγελιοφόρων,

Εκπαίδευση δευτεροβάθμιων διαμεσολαβητών,

Ενεργοποίηση πρωτεϊνών-στόχων από μεσολαβητές, προκαλώντας τη δημιουργία περαιτέρω μεσολαβητών,

Εξαφάνιση του μεσάζοντα.

Η μεταγωγή κυτταρικού σήματος (κυτταρική σηματοδότηση) είναι μέρος ενός πολύπλοκου συστήματος επικοινωνίας που ελέγχει τις βασικές κυτταρικές διεργασίες και συντονίζει τις ενέργειες του κυττάρου. Η ικανότητα των κυττάρων να ανταποκρίνονται σωστά στις αλλαγές στο περιβάλλον τους (μικροπεριβάλλον) είναι η βάση για την ανάπτυξη, την επισκευή των ιστών, την ανοσία και το σύστημα για τη διατήρηση της ομοιόστασης στο σύνολό της. Λάθη στα κυτταρικά συστήματα επεξεργασίας πληροφοριών μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο, αυτοάνοσα νοσήματα και διαβήτη. Η κατανόηση των μηχανισμών μετάδοσης σήματος μέσα στα κύτταρα μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη θεραπειών για ασθένειες, ακόμη και στη δημιουργία τεχνητών ιστών.

Παραδοσιακά, η βιολογική έρευνα έχει επικεντρωθεί στη μελέτη μεμονωμένων τμημάτων του συστήματος μεταγωγής σήματος. Η γνώση των στοιχείων των συστημάτων σηματοδότησης βοηθά στην κατανόηση της συνολικής δομής των συστημάτων σηματοδότησης κυψέλης και πώς οι αλλαγές σε αυτά μπορούν να επηρεάσουν τη μετάδοση και τη διαρροή πληροφοριών. Τα συστήματα μεταγωγής σήματος σε ένα κύτταρο είναι πολύπλοκα οργανωμένα σύμπλοκα και έχουν ιδιότητες όπως υπερευαισθησία και δισταθερότητα (η ικανότητα να βρίσκονται σε μία από τις δύο υπάρχουσες καταστάσεις). Η ανάλυση των κυψελωτών συστημάτων μεταγωγής σήματος περιλαμβάνει έναν συνδυασμό πειραματικών και θεωρητικών μελετών που περιλαμβάνουν την ανάπτυξη και ανάλυση μοντέλων και προσομοιωτών.

Περίληψη. Αυτό το κεφάλαιο εξετάζει τις βασικές αρχές και προβλήματα της μοριακής βιολογίας χρησιμοποιώντας το παράδειγμα του φαινομένου του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση), της διακυτταρικής και ενδοκυτταρικής αλληλεπίδρασης και της χρήσης μοριακών γενετικών δεικτών (χρησιμοποιώντας την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ως παράδειγμα) για θεμελιώδεις και εφαρμοσμένους σκοπούς.

Εργασίες δοκιμής

Προέλευση και εξέλιξη της απόπτωσης σε διάφορες ομάδες οργανισμών.

Χαρακτηριστικά και κύριες οδοί επαγωγής των κύριων φάσεων απόπτωσης.

Βασικοί μηχανισμοί ρύθμισης της απόπτωσης.

Παθολογίες που προκαλούνται από διαταραχές στη διαδικασία της απόπτωσης.

Κύριοι τύποι μοριακών γενετικών δεικτών.

Ιστορία ανακάλυψης, μεθοδολογία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης.

Χαρακτηριστικά διεξαγωγής και εφαρμογής των κύριων τύπων PCR.

Η σημασία της μεταγωγής σήματος στις μεσοκυτταρικές και ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις.

Μηχανισμοί ενεργοποίησης πρωτεϊνών υποδοχέα.

Μηχανισμοί μετάδοσης σήματος κατά τη διακυτταρική αλληλεπίδραση.

Μερικοί ορμόνες, συμπεριλαμβανομένων των στεροειδών των επινεφριδίων και των γονάδων, των θυρεοειδικών ορμονών, των ρετινοειδών ορμονών και της βιταμίνης D, συνδέονται με πρωτεϊνικούς υποδοχείς κυρίως εντός του κυττάρου και όχι στην επιφάνειά του. Αυτές οι ορμόνες είναι λιποδιαλυτές, επομένως διεισδύουν εύκολα στη μεμβράνη και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα. Το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με μια συγκεκριμένη αλληλουχία ρυθμιστή (προαγωγέα) στο DNA που ονομάζεται στοιχείο ορμονικής απόκρισης.

Έτσι ενεργοποιείται ή καταστέλλει τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίωνκαι ο σχηματισμός του αγγελιαφόρου RNA, επομένως, λίγα λεπτά, ώρες, ακόμη και ημέρες μετά την είσοδο της ορμόνης στο κύτταρο, εμφανίζονται νεοσχηματισμένες πρωτεΐνες σε αυτό και γίνονται ρυθμιστές νέων ή αλλαγμένων κυτταρικών λειτουργιών.

Πολλά υφάσματα έχουν πανομοιότυπα ενδοκυτταρικοί ορμονικοί υποδοχείςΩστόσο, τα γονίδια που ρυθμίζονται από αυτούς τους υποδοχείς είναι διαφορετικά. Οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς μπορούν να ενεργοποιήσουν μια γονιδιακή απόκριση μόνο εάν υπάρχουν στο κύτταρο οι κατάλληλοι συνδυασμοί πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τα γονίδια. Πολλά από αυτά τα πρωτεϊνικά ρυθμιστικά σύμπλοκα έχουν τα δικά τους χαρακτηριστικά σε διαφορετικούς ιστούς, επομένως η απόκριση διαφορετικών ιστών καθορίζεται όχι μόνο από την ειδικότητα των υποδοχέων, αλλά και από τα γονίδια που ρυθμίζονται μέσω αυτών των υποδοχέων.

Δευτερεύοντες μηχανισμοί αγγελιαφόρων

Νωρίτερα σημειώσαμε ένα από τρόπους, μέσω των οποίων οι ορμόνες προκαλούν κυτταρικές αποκρίσεις και διεγείρουν το σχηματισμό του δεύτερου αγγελιοφόρου cAMP μέσα στο κύτταρο. Τότε το cAMP γίνεται η αιτία πυροδότησης διαδοχικών ενδοκυτταρικών αποκρίσεων στη δράση της ορμόνης. Έτσι, η άμεση επίδραση της ορμόνης στο κύτταρο είναι να ενεργοποιεί τον επαγωγικό υποδοχέα στη μεμβράνη και οι δευτερεύοντες αγγελιοφόροι παρέχουν τις υπόλοιπες αντιδράσεις.

κατασκήνωσηδεν είναι ο μόνος δεύτερος αγγελιοφόρος που χρησιμοποιείται από τις ορμόνες. Υπάρχουν δύο άλλοι, πιο σημαντικοί μεσολαβητές: (1) ιόντα ασβεστίου συζευγμένα με καλμοδουλίνη. (2) θραύσματα μεμβράνης φωσφολιπιδίου.

Ενταξη ορμόνηστον υποδοχέα επιτρέπει στον τελευταίο να αλληλεπιδράσει με την πρωτεΐνη G. Εάν μια πρωτεΐνη G ενεργοποιεί το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης-cAMP, ονομάζεται πρωτεΐνη Gs, υποδεικνύοντας τον διεγερτικό ρόλο της πρωτεΐνης G. Η διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης, που συνδέεται με την ενζυμική μεμβράνη μέσω της πρωτεΐνης Gs, καταλύει τη μετατροπή μιας μικρής ποσότητας τριφωσφορικής αδενοσίνης που υπάρχει στο κυτταρόπλασμα σε cAMP μέσα στο κύτταρο.

Επόμενο στάδιο μεσολάβησεενεργοποίηση της εξαρτώμενης από το cAMP πρωτεϊνικής κινάσης, η οποία φωσφορυλιώνει συγκεκριμένες πρωτεΐνες στο κύτταρο, πυροδοτώντας βιοχημικές αντιδράσεις, γεγονός που εγγυάται την απόκριση του κυττάρου στη δράση της ορμόνης.

Μόλις κατασκήνωσησχηματίζεται στο κύτταρο, αυτό εξασφαλίζει τη διαδοχική ενεργοποίηση ενός αριθμού ενζύμων, δηλ. καταρράκτη αντίδραση. Έτσι, το πρώτο ένζυμο που ενεργοποιείται ενεργοποιεί το δεύτερο, το οποίο ενεργοποιεί το τρίτο. Ο σκοπός αυτού του μηχανισμού είναι ότι ένας μικρός αριθμός μορίων που ενεργοποιούνται από την αδενυλική κυκλάση μπορεί να ενεργοποιήσει πολλά περισσότερα μόρια στο επόμενο βήμα της καταρράκτης αντίδρασης, που είναι ένας τρόπος ενίσχυσης της απόκρισης.

Τελικά, χάρη σε αυτό μηχανισμόςμια ασήμαντη ποσότητα της ορμόνης που δρα στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης πυροδοτεί έναν ισχυρό καταρράκτη αντιδράσεων ενεργοποίησης.

Εάν μια ορμόνη αλληλεπιδράσει με αισθητήριο νεύρο, σε συνδυασμό με την ανασταλτική πρωτεΐνη G (πρωτεΐνη Gi), αυτό μειώνει τον σχηματισμό cAMP και, ως αποτέλεσμα, μειώνει τη δραστηριότητα των κυττάρων. Κατά συνέπεια, ανάλογα με την αλληλεπίδραση της ορμόνης με τον υποδοχέα που είναι συζευγμένος με την ενεργοποιητική ή ανασταλτική G-πρωτεΐνη, η ορμόνη μπορεί είτε να αυξήσει είτε να μειώσει τη συγκέντρωση του cAMP και τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών βασικών κυττάρων.

Ιδιαιτερότητα αποτέλεσμαπου παρατηρείται ως απόκριση σε μια αύξηση ή μείωση του cAMP σε διάφορα κύτταρα εξαρτάται από τη φύση των ενδοκυτταρικών μηχανισμών: ορισμένα κύτταρα έχουν ένα σύνολο ενζύμων, άλλα έχουν ένα άλλο. Από αυτή την άποψη, οι αντιδράσεις που προκαλούνται στα κύτταρα στόχους είναι ποικίλες. Για παράδειγμα, η έναρξη της σύνθεσης συγκεκριμένων χημικών ενώσεων προκαλεί συστολή ή χαλάρωση των μυών ή διεργασίες έκκρισης στα κύτταρα ή αλλαγές στη διαπερατότητα της μεμβράνης.

Κύτταρα του θυρεοειδούς, που ενεργοποιείται από το cAMP, σχηματίζουν μεταβολικές ορμόνες - θυροξίνη ή τριιωδοθυρονίνη, ενώ το ίδιο cAMP στα κύτταρα των επινεφριδίων οδηγεί στη σύνθεση στεροειδών ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων. Στα κύτταρα της σωληναριακής συσκευής των νεφρών, το cAMP αυξάνει τη διαπερατότητα στο νερό.

Οι υδρόφιλες ορμόνες κατασκευάζονται από αμινοξέα ή είναι παράγωγα αμινοξέων. Αποτίθενται σε μεγάλες ποσότητες στα κύτταρα των ενδοκρινών αδένων και εισέρχονται στο αίμα ανάλογα με τις ανάγκες. Οι περισσότερες από αυτές τις ουσίες μεταφέρονται στην κυκλοφορία του αίματος χωρίς τη συμμετοχή φορέων. Επομένως, οι υδρόφιλες ορμόνες δεν μπορούν να περάσουν από τη λιπόφιλη κυτταρική μεμβράνη υποκρίνομαιστα κύτταρα-στόχους λόγω δέσμευσης σε υποδοχέα της πλασματικής μεμβράνης.

Υποδοχείςείναι ενσωματωμένες μεμβρανικές πρωτεΐνες που δεσμεύουν ουσίες σηματοδότησης στο εξωτερικό της μεμβράνης και, αλλάζοντας τη χωρική δομή, δημιουργούν ένα νέο σήμα στο εσωτερικό της μεμβράνης.

Υπάρχουν τρεις τύποι υποδοχέων:

Υποδοχείς τύπου 1είναι πρωτεΐνες που έχουν μία διαμεμβρανική αλυσίδα. Η ενεργή θέση αυτού του αλλοστερικού ενζύμου (πολλές είναι πρωτεϊνικές κινάσες τυροσίνης) βρίσκεται στην εσωτερική πλευρά της μεμβράνης. Όταν μια ορμόνη δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα, ο διμερισμός του τελευταίου συμβαίνει με ταυτόχρονη ενεργοποίηση και φωσφορυλίωση της τυροσίνης στον υποδοχέα. Μια πρωτεΐνη μεταφορέας σήματος συνδέεται με τη φωσφοτυροσίνη και μεταδίδει ένα σήμα στις ενδοκυτταρικές πρωτεϊνικές κινάσες.
Κανάλια ιόντων.Αυτές είναι πρωτεΐνες μεμβράνης που, όταν συνδέονται με συνδέτες, είναι ανοιχτές σε ιόντα Na +, K + ή Cl +. Έτσι λειτουργούν οι νευροδιαβιβαστές.
Υποδοχείς τύπου 3, σχετίζονται με πρωτεΐνες που δεσμεύουν GTP. Η πεπτιδική αλυσίδα αυτών των υποδοχέων περιλαμβάνει επτά διαμεμβρανικούς κλώνους. Τέτοιοι υποδοχείς μεταδίδουν ένα σήμα χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες που δεσμεύουν GTP (πρωτεΐνες G) σε πρωτεΐνες τελεστές. Η λειτουργία αυτών των πρωτεϊνών είναι να αλλάζουν τη συγκέντρωση δευτερεύοντες αγγελιοφόροι(Δες παρακάτω).

Η δέσμευση μιας υδρόφιλης ορμόνης σε έναν υποδοχέα μεμβράνης συνεπάγεται έναν από τους τρεις τύπους ενδοκυτταρικής απόκρισης: 1) οι κινάσες τυροσίνης υποδοχέα ενεργοποιούν τις ενδοκυτταρικές πρωτεϊνικές κινάσες, 2) η ενεργοποίηση των διαύλων ιόντων οδηγεί σε αλλαγή στη συγκέντρωση ιόντων, 3) ενεργοποίηση υποδοχέων που σχετίζονται με Οι πρωτεΐνες που δεσμεύουν το GTP ενεργοποιούν τη σύνθεση ουσιών - ενδιάμεσων, δευτερεύοντες αγγελιοφόροι. Και τα τρία ορμονικά συστήματα μετάδοσης σήματος είναι διασυνδεδεμένα.

Ας δούμε τη μεταγωγή σήματος από τις πρωτεΐνες G, αφού αυτή η διαδικασία παίζει βασικό ρόλο στον μηχανισμό δράσης ορισμένων ορμονών. Οι πρωτεΐνες G μεταφέρουν το σήμα από τον τρίτο τύπο υποδοχέα σε πρωτεΐνες τελεστές. Αποτελούνται από τρεις υπομονάδες: α, β και g. Η α-υπομονάδα μπορεί να δεσμεύσει νουκλεοτίδια γουανίνης (GTP, GDP). Στην ανενεργή της κατάσταση, η πρωτεΐνη G είναι συνδεδεμένη με GDF. Όταν μια ορμόνη δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα, ο τελευταίος αλλάζει τη διαμόρφωσή του με τέτοιο τρόπο ώστε να μπορεί να δεσμεύσει την πρωτεΐνη G. Η σύνδεση της πρωτεΐνης G με τον υποδοχέα οδηγεί στην ανταλλαγή του ΑΕΠ για GTF. Σε αυτή την περίπτωση, η G-πρωτεΐνη ενεργοποιείται, διαχωρίζεται από τον υποδοχέα και διαχωρίζεται στην α-υπομονάδα και στο σύμπλοκο β, g. Η υπομονάδα GTP-α συνδέεται με τις πρωτεΐνες-τελεστές και αλλάζει τη δραστηριότητά τους, με αποτέλεσμα τη σύνθεση δευτερογενών αγγελιοφόρων (αγγελιοφόρους): cAMP, cGMP, διακυλογλυκερόλη (DAG), ινοσιτόλη-1,4,5-τριφωσφορική (I-3-P ) κ.λπ. Η αργή υδρόλυση του δεσμευμένου GTP στο GDP μεταφέρει την α-υπομονάδα σε ανενεργή κατάσταση και συσχετίζεται ξανά με το σύμπλεγμα β, g, δηλ. Η πρωτεΐνη G επιστρέφει στην αρχική της κατάσταση.

Δευτερεύοντες αγγελιοφόροι, ή αγγελιοφόροι, είναι ενδοκυτταρικές ουσίες των οποίων η συγκέντρωση ελέγχεται αυστηρά από ορμόνες, νευροδιαβιβαστές και άλλα εξωκυτταρικά σήματα. Οι πιο σημαντικοί δευτερογενείς αγγελιοφόροι είναι το cAMP, το cGMP, η διακυλογλυκερόλη (DAG), η ινοσιτόλη-1,4,5-τριφωσφορική (I-3-P) και το μονοξείδιο του αζώτου.

Μηχανισμός δράσης του cAMP. Το cAMP είναι ένας αλλοστερικός τελεστής της πρωτεϊνικής κινάσης Α (ΡΚ-Α) και των διαύλων ιόντων. Στην ανενεργή κατάσταση, το PC-A είναι ένα τετραμερές, οι δύο καταλυτικές υπομονάδες (Κ-υπομονάδες) του οποίου αναστέλλονται από ρυθμιστικές υπομονάδες (R-υπομονάδες). Όταν δεσμεύεται το cAMP, οι υπομονάδες R διαχωρίζονται από το σύμπλοκο και οι υπομονάδες Κ ενεργοποιούνται.

Το ενεργό ένζυμο μπορεί να φωσφορυλιώσει συγκεκριμένα υπολείμματα σερίνης και θρεονίνης σε περισσότερες από 100 διαφορετικές πρωτεΐνες και μεταγραφικούς παράγοντες. Ως αποτέλεσμα της φωσφορυλίωσης, η λειτουργική δραστηριότητα αυτών των πρωτεϊνών αλλάζει.

Αν τα συνδέσουμε όλα μαζί, παίρνουμε το ακόλουθο διάγραμμα του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης:

Η ενεργοποίηση του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης διαρκεί πολύ σύντομο χρονικό διάστημα, επειδή η πρωτεΐνη G, μετά τη δέσμευση στην αδενυλική κυκλάση, αρχίζει να εμφανίζει δραστηριότητα GTPase. Μετά την υδρόλυση της GTP, η πρωτεΐνη G αποκαθιστά τη διαμόρφωσή της και παύει να ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση. Ως αποτέλεσμα, η αντίδραση σχηματισμού cAMP σταματά.

Εκτός από τους συμμετέχοντες στο σύστημα αδενυλικής κυκλάσης, ορισμένα κύτταρα-στόχοι περιέχουν πρωτεΐνες υποδοχέα συζευγμένες με πρωτεΐνη G που οδηγούν σε αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης. Σε αυτή την περίπτωση, το σύμπλεγμα πρωτεΐνης GTP-G αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση.

Όταν σταματήσει ο σχηματισμός του cAMP, οι αντιδράσεις φωσφορυλίωσης στο κύτταρο δεν σταματούν αμέσως: όσο συνεχίζουν να υπάρχουν τα μόρια cAMP, η διαδικασία ενεργοποίησης των πρωτεϊνικών κινασών θα συνεχιστεί. Για να σταματήσει η δράση του cAMP, υπάρχει ένα ειδικό ένζυμο στα κύτταρα - η φωσφοδιεστεράση, το οποίο καταλύει την αντίδραση υδρόλυσης του 3,5"-κυκλο-ΑΜΡ σε ΑΜΡ.

Ορισμένες ουσίες που έχουν ανασταλτική δράση στη φωσφοδιεστεράση (για παράδειγμα, αλκαλοειδή καφεΐνη, θεοφυλλίνη) βοηθούν στη διατήρηση και αύξηση της συγκέντρωσης του κυκλο-ΑΜΡ στο κύτταρο. Υπό την επίδραση αυτών των ουσιών στο σώμα, η διάρκεια της ενεργοποίησης του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης γίνεται μεγαλύτερη, δηλαδή αυξάνεται η επίδραση της ορμόνης.

Εκτός από τα συστήματα αδενυλικής κυκλάσης ή γουανυλικής κυκλάσης, υπάρχει επίσης ένας μηχανισμός για τη μετάδοση πληροφοριών εντός του κυττάρου στόχου με τη συμμετοχή ιόντων ασβεστίου και τριφωσφορικής ινοσιτόλης.

Τριφωσφορική ινοσιτόληείναι μια ουσία που είναι παράγωγο ενός πολύπλοκου λιπιδίου - φωσφατίδης ινοσιτόλης. Σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της δράσης ενός ειδικού ενζύμου - φωσφολιπάσης "C", το οποίο ενεργοποιείται ως αποτέλεσμα διαμορφωτικών αλλαγών στον ενδοκυτταρικό τομέα της πρωτεΐνης του υποδοχέα της μεμβράνης.

Αυτό το ένζυμο υδρολύει τον φωσφοεστερικό δεσμό στο μόριο 4,5-διφωσφορικής φωσφατιδυλ-ινοσιτόλης για να σχηματίσει διακυλογλυκερόλη και τριφωσφορική ινοσιτόλη.

Είναι γνωστό ότι ο σχηματισμός διακυλογλυκερόλης και τριφωσφορικής ινοσιτόλης οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης ιονισμένου ασβεστίου μέσα στο κύτταρο. Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση πολλών πρωτεϊνών που εξαρτώνται από το ασβέστιο μέσα στο κύτταρο, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης διαφόρων πρωτεϊνικών κινασών. Και εδώ, όπως και με την ενεργοποίηση του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης, ένα από τα στάδια μετάδοσης σήματος μέσα στο κύτταρο είναι η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης, η οποία οδηγεί σε μια φυσιολογική απόκριση του κυττάρου στη δράση της ορμόνης.

Μια ειδική πρωτεΐνη που δεσμεύει το ασβέστιο, η καλμοδουλίνη, συμμετέχει στον μηχανισμό σηματοδότησης φωσφοϊνοσιτιδών στο κύτταρο στόχο. Αυτή είναι μια πρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους (17 kDa), 30% που αποτελείται από αρνητικά φορτισμένα αμινοξέα (Glu, Asp) και επομένως είναι ικανή να δεσμεύει ενεργά το Ca +2. Ένα μόριο καλμοδουλίνης έχει 4 θέσεις δέσμευσης ασβεστίου. Μετά την αλληλεπίδραση με το Ca +2, συμβαίνουν διαμορφωτικές αλλαγές στο μόριο καλμοδουλίνης και το σύμπλεγμα «Ca +2-καλμοδουλίνη» καθίσταται ικανό να ρυθμίζει τη δραστηριότητα (αναστέλλοντας ή ενεργοποιώντας αλλοστερικά) πολλά ένζυμα - αδενυλική κυκλάση, φωσφοδιεστεράση, Ca +2, Mg + 2 -ATPase και διάφορες πρωτεϊνικές κινάσες.

Σε διαφορετικά κύτταρα, όταν το σύμπλεγμα «Ca +2-καλμοδουλίνη» δρα σε ισοένζυμα του ίδιου ενζύμου (για παράδειγμα, σε αδενυλική κυκλάση διαφορετικών τύπων), σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρείται ενεργοποίηση και σε άλλες η αναστολή της αντίδρασης σχηματισμού cAMP παρατηρήθηκε. Αυτά τα διαφορετικά αποτελέσματα συμβαίνουν επειδή τα αλλοστερικά κέντρα των ισοενζύμων μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορετικές ρίζες αμινοξέων και η απόκρισή τους στη δράση του συμπλόκου Ca + 2-καλμοδουλίνη θα είναι διαφορετική.

Έτσι, ο ρόλος των «δεύτερων αγγελιοφόρων» για τη μετάδοση σημάτων από ορμόνες στα κύτταρα-στόχους μπορεί να είναι:

Κυκλικά νουκλεοτίδια (c-AMP και c-GMP);

Ιόντα ασβεστίου;

Σύμπλεγμα "Ca-calmodulin";

Διακυλογλυκερόλη;

Τριφωσφορική ινοσιτόλη

Οι μηχανισμοί για τη μετάδοση πληροφοριών από ορμόνες μέσα στα κύτταρα-στόχους χρησιμοποιώντας τους ενδιάμεσους που αναφέρονται έχουν κοινά χαρακτηριστικά:

1. ένα από τα στάδια μετάδοσης σήματος είναι η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης.

2. η διακοπή της ενεργοποίησης συμβαίνει ως αποτέλεσμα ειδικών μηχανισμών που ξεκινούν από τους ίδιους τους συμμετέχοντες στη διαδικασία - υπάρχουν μηχανισμοί αρνητικής ανάδρασης.

Οι ορμόνες είναι οι κύριοι χυμικοί ρυθμιστές των φυσιολογικών λειτουργιών του σώματος και οι ιδιότητές τους, οι διαδικασίες βιοσύνθεσης και οι μηχανισμοί δράσης τους είναι πλέον γνωστές.

Ανάλογα με τη θέση των υποδοχέων στα κύτταρα-στόχους, οι ορμόνες μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες.

Η πρώτη ομάδα αποτελείται λιπιδικές ορμόνες.Όντας λιποδιαλυτά, διεισδύουν εύκολα στην κυτταρική μεμβράνη και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που βρίσκονται στο εσωτερικό του κυττάρου, συνήθως στο κυτταρόπλασμα.

Δεύτερος ομάδα – πρωτεϊνικές και πεπτιδικές ορμόνες.Αποτελούνται από αμινοξέα και, σε σύγκριση με ορμόνες λιπιδικής φύσης, έχουν μεγαλύτερο μοριακό βάρος και είναι λιγότερο λιπόφιλα, γι' αυτό και περνούν με δυσκολία από την πλασματική μεμβράνη. Οι υποδοχείς για αυτές τις ορμόνες βρίσκονται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, έτσι ώστε οι πρωτεϊνικές και πεπτιδικές ορμόνες να μην διεισδύουν στο κύτταρο.

Η τρίτη χημική ομάδα ορμονών αποτελείται από χαμηλό μοριακό βάρος θυρεοειδικές ορμόνες,σχηματίζεται από δύο υπολείμματα αμινοξέων που συνδέονται με έναν εστερικό δεσμό. Αυτές οι ορμόνες διεισδύουν εύκολα σε όλα τα κύτταρα του σώματος και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που εντοπίζονται στον πυρήνα. Το ίδιο κύτταρο μπορεί να έχει υποδοχείς και των τριών τύπων, δηλ. εντοπίζεται στον πυρήνα, στο κυτταρόπλασμα και στην επιφάνεια της πλασματικής μεμβράνης. Επιπλέον, διαφορετικοί υποδοχείς του ίδιου τύπου μπορεί να υπάρχουν στο ίδιο κύτταρο. Για παράδειγμα, υποδοχείς για διάφορες πεπτιδικές και/ή πρωτεϊνικές ορμόνες μπορεί να βρίσκονται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης.

Δευτερεύοντες αγγελιοφόροι: 1) κυκλικά νουκλεοτίδια (cAMP και cGMP). 2) Ιόντα ασβεστίου και 3) μεταβολίτες φωσφατιδυλινοσιτόλης.

Ενταξη ορμόνηστον υποδοχέα επιτρέπει στον τελευταίο να αλληλεπιδράσει με την πρωτεΐνη G. Εάν μια πρωτεΐνη G ενεργοποιεί το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης-cAMP, ονομάζεται πρωτεΐνη Gs. Η διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης, που συνδέεται με την ενζυμική μεμβράνη μέσω της πρωτεΐνης Gs, καταλύει τη μετατροπή μιας μικρής ποσότητας τριφωσφορικής αδενοσίνης που υπάρχει στο κυτταρόπλασμα σε cAMP μέσα στο κύτταρο.

Αγγελιαφόροι– ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους που μεταφέρουν ορμονικά σήματα μέσα στο κύτταρο. Έχουν υψηλό ρυθμό κίνησης, διάσπασης ή αφαίρεσης (Ca 2+, cAMP, cGMP, DAG, ITP).

Οι παραβιάσεις στην ανταλλαγή μηνυμάτων οδηγούν σε σοβαρές συνέπειες. Για παράδειγμα, οι εστέρες φορβόλης, που είναι ανάλογα του DAG, αλλά σε αντίθεση με τους οποίους δεν διασπώνται στο σώμα, συμβάλλουν στην ανάπτυξη κακοήθων όγκων.

κατασκήνωσηανακαλύφθηκε από τον Σάδερλαντ τη δεκαετία του '50 του περασμένου αιώνα. Για την ανακάλυψη αυτή έλαβε το βραβείο Νόμπελ. Το cAMP εμπλέκεται στην κινητοποίηση των ενεργειακών αποθεμάτων (η διάσπαση υδατανθράκων στο ήπαρ ή τριγλυκεριδίων στα λιποκύτταρα), στην κατακράτηση νερού από τα νεφρά, στην ομαλοποίηση του μεταβολισμού του ασβεστίου, στην αύξηση της δύναμης και της συχνότητας των καρδιακών συσπάσεων, σχηματισμός στεροειδών ορμονών, στη χαλάρωση των λείων μυών, και ούτω καθεξής.

cGMPενεργοποιεί το PC G, PDE, Ca 2+ -ATPase, κλείνει τα κανάλια Ca 2+ και μειώνει το επίπεδο του Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα.

Ένζυμα

Τα ένζυμα των συστημάτων καταρράκτη καταλύουν:

σχηματισμός δευτερευόντων αγγελιοφόρων του ορμονικού σήματος.
ενεργοποίηση και αναστολή άλλων ενζύμων.
μετατροπή υποστρωμάτων σε προϊόντα.

Αδενυλική κυκλάση (AC)

Μια γλυκοπρωτεΐνη με μάζα 120 έως 150 kDa, έχει 8 ισομορφές, ένα βασικό ένζυμο του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης, με το Mg 2+ να καταλύει το σχηματισμό του δευτερεύοντος αγγελιοφόρου cAMP από το ATP.

Το AC περιέχει 2 ομάδες –SH, η μία για αλληλεπίδραση με την πρωτεΐνη G και η άλλη για κατάλυση. Το AC περιέχει πολλά αλλοστερικά κέντρα: για Mg 2+, Mn 2+, Ca 2+, αδενοσίνη και φορσκολίνη.

Βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα, που βρίσκονται στην εσωτερική πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης. Η δραστηριότητα του AC ελέγχεται από: 1) εξωκυτταρικούς ρυθμιστές - ορμόνες, εικοσανοειδή, βιογενείς αμίνες μέσω των πρωτεϊνών G. 2) ενδοκυτταρικός ρυθμιστής Ca 2+ (4 ισομορφές AC που εξαρτώνται από Ca 2+ ενεργοποιούνται από Ca 2+).

Πρωτεϊνική κινάση Α (PK A)

Το PC A υπάρχει σε όλα τα κύτταρα, καταλύει την αντίδραση φωσφορυλίωσης των ομάδων ΟΗ σερίνης και θρεονίνης των ρυθμιστικών πρωτεϊνών και ενζύμων, συμμετέχει στο σύστημα αδενυλικής κυκλάσης και διεγείρεται από το cAMP. Το PC A αποτελείται από 4 υπομονάδες: 2 ρυθμιστικές R(μάζα 38000 Da) και 2 καταλυτικά ΜΕ(μάζα 49000 Da). Οι ρυθμιστικές υπομονάδες έχουν 2 θέσεις δέσμευσης cAMP. Το τετραμερές δεν έχει καταλυτική δράση. Η προσθήκη 4 cAMP σε 2 υπομονάδες R οδηγεί σε αλλαγή στη διαμόρφωση τους και διάσταση του τετραμερούς. Αυτό απελευθερώνει 2 ενεργές καταλυτικές υπομονάδες C, οι οποίες καταλύουν την αντίδραση φωσφορυλίωσης ρυθμιστικών πρωτεϊνών και ενζύμων, η οποία αλλάζει τη δραστηριότητά τους.

Πρωτεϊνική κινάση C (PK C)

Το PC C συμμετέχει στο σύστημα τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διεγείρεται από Ca 2+, DAG και φωσφατιδυλοσερίνη. Έχει ρυθμιστικό και καταλυτικό πεδίο. Το PC C καταλύει την αντίδραση φωσφορυλίωσης των ενζυμικών πρωτεϊνών.

Πρωτεϊνική κινάση G (PK G)που βρίσκεται μόνο στους πνεύμονες, την παρεγκεφαλίδα, τους λείους μύες και τα αιμοπετάλια, συμμετέχει στο σύστημα γουανυλικής κυκλάσης. Το PC G περιέχει 2 υπομονάδες, διεγείρεται από cGMP και καταλύει την αντίδραση φωσφορυλίωσης των ενζυμικών πρωτεϊνών.

Φωσφολιπάση C (PL C)

Υδρολύει τον φωσφοεστερικό δεσμό σε φωσφατιδυλινοσιτόλες για να σχηματίσει DAG και IP 3, έχει 10 ισομορφές. Η PL C ρυθμίζεται μέσω των πρωτεϊνών G και ενεργοποιείται από το Ca2+.

Φωσφοδιεστεράση (PDE)

Το PDE μετατρέπει το cAMP και το cGMP σε AMP και GMP, απενεργοποιώντας το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης και γουανυλικής κυκλάσης. Η PDE ενεργοποιείται από Ca2+, 4Ca2+-καλμοδουλίνη, cGMP.

ΟΧΙ συνθετάσηείναι ένα σύνθετο ένζυμο, το οποίο είναι ένα διμερές με αρκετούς συμπαράγοντες συνδεδεμένους σε κάθε υπομονάδα του. Η ΝΟ συνθετάση έχει ισομορφές.

Τα περισσότερα κύτταρα του ανθρώπινου και ζωικού σώματος είναι ικανά να συνθέσουν και να απελευθερώσουν ΝΟ, αλλά τρεις πληθυσμοί κυττάρων έχουν μελετηθεί περισσότερο: το ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων, των νευρώνων και των μακροφάγων. Σύμφωνα με τον τύπο του ιστού σύνθεσης, η συνθετάση ΝΟ έχει 3 κύριες ισόμορφες: νευρωνική, μακροφάγα και ενδοθηλιακή (αναφέρεται ως συνθάση ΝΟ I, II και III, αντίστοιχα).

Οι νευρωνικές και ενδοθηλιακές ισομορφές της συνθάσης του ΝΟ υπάρχουν συνεχώς στα κύτταρα σε μικρές ποσότητες και συνθέτουν ΝΟ σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Ενεργοποιούνται από το σύμπλεγμα καλμοδουλίνης-4Ca 2+.

Η ΝΟ συνθάση II κανονικά απουσιάζει στα μακροφάγα. Όταν τα μακροφάγα εκτίθενται σε λιποπολυσακχαρίτες μικροβιακής προέλευσης ή κυτοκίνες, συνθέτουν μια τεράστια ποσότητα ΝΟ συνθάσης II (100-1000 φορές περισσότερη από τις συνθάσες ΝΟ I και III), η οποία παράγει ΝΟ σε τοξικές συγκεντρώσεις. Τα γλυκοκορτικοειδή (υδροκορτιζόνη, κορτιζόλη), γνωστά για την αντιφλεγμονώδη δράση τους, αναστέλλουν την έκφραση της συνθάσης του ΝΟ στα κύτταρα.

Δράση ΑΡΙΘ

Το ΝΟ είναι αέριο χαμηλού μοριακού βάρους, διεισδύει εύκολα στις κυτταρικές μεμβράνες και τα συστατικά της μεσοκυτταρικής ουσίας, έχει υψηλή αντιδραστικότητα, ο χρόνος ημιζωής του κατά μέσο όρο δεν είναι μεγαλύτερος από 5 δευτερόλεπτα, η πιθανή απόσταση διάχυσης είναι μικρή, κατά μέσο όρο 30 μικρά.

Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, το ΝΟ έχει ισχυρή αγγειοδιασταλτική δράση.:

· Το ενδοθήλιο παράγει συνεχώς μικρές ποσότητες ΝΟ.

· Κάτω από διάφορες επιδράσεις - μηχανικές (για παράδειγμα, με αυξημένη ροή αίματος ή παλμό), χημικές (βακτηριακούς λιποπολυσακχαρίτες, κυτοκίνες λεμφοκυττάρων και αιμοπεταλίων κ.λπ.) - η σύνθεση του ΝΟ στα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνεται σημαντικά.

· Το ΝΟ από το ενδοθήλιο διαχέεται στα γειτονικά λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων και ενεργοποιεί τη γουανυλική κυκλάση σε αυτά, η οποία συνθέτει το cGMP μέσω του 5c.

· Το cGMP οδηγεί σε μείωση του επιπέδου των ιόντων ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων και σε αποδυνάμωση της σύνδεσης μεταξύ μυοσίνης και ακτίνης, που επιτρέπει στα κύτταρα να χαλαρώσουν μετά από 10 δευτερόλεπτα.

Το φάρμακο νιτρογλυκερίνη λειτουργεί με αυτήν την αρχή. Όταν διασπάται η νιτρογλυκερίνη, σχηματίζεται ΝΟ, το οποίο οδηγεί σε διαστολή των αιμοφόρων αγγείων της καρδιάς και, ως εκ τούτου, ανακουφίζει από την αίσθηση του πόνου.

Το ΝΟ ρυθμίζει τον αυλό των εγκεφαλικών αγγείων. Η ενεργοποίηση νευρώνων σε οποιαδήποτε περιοχή του εγκεφάλου οδηγεί σε διέγερση νευρώνων που περιέχουν ΝΟ συνθάση και/ή αστροκύτταρα, στα οποία μπορεί επίσης να προκληθεί σύνθεση ΝΟ και το αέριο που απελευθερώνεται από τα κύτταρα οδηγεί σε τοπική διαστολή των αιμοφόρων αγγείων στην περιοχή της διέγερσης.

Το ΝΟ εμπλέκεται στην ανάπτυξη σηπτικού σοκ, όταν ένας μεγάλος αριθμός μικροοργανισμών που κυκλοφορούν στο αίμα ενεργοποιούν απότομα τη σύνθεση του ΝΟ στο ενδοθήλιο, η οποία οδηγεί σε παρατεταμένη και έντονη διαστολή των μικρών αιμοφόρων αγγείων και, ως αποτέλεσμα, σημαντική μείωση στην αρτηριακή πίεση, η οποία είναι δύσκολο να ανταποκριθεί στα θεραπευτικά αποτελέσματα.

Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, το ΝΟ βελτιώνει τις ρεολογικές ιδιότητες του αίματος:

Το ΝΟ, που σχηματίζεται στο ενδοθήλιο, εμποδίζει την προσκόλληση λευκοκυττάρων και αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο και επίσης μειώνει τη συσσώρευση του τελευταίου.

Το ΝΟ μπορεί να λειτουργήσει ως αντι-αυξητικός παράγοντας που εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα, ένας σημαντικός κρίκος στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης.

Σε υψηλές συγκεντρώσεις, το ΝΟ έχει κυτταροστατική και κυτταρολυτική δράση στα κύτταρα (βακτηριακά, καρκινικά κ.λπ.) ως εξής:

· όταν το ΝΟ αλληλεπιδρά με το ριζικό ανιόν υπεροξειδίου, σχηματίζεται υπεροξυνιτρώδης (ONOO-), ο οποίος είναι ένας ισχυρός τοξικός οξειδωτικός παράγοντας.

· Το ΝΟ συνδέεται ισχυρά με την ομάδα της αιμίνης των ενζύμων που περιέχουν σίδηρο και τα αναστέλλει (η αναστολή των ενζύμων οξειδωτικής φωσφορυλίωσης μιτοχονδρίων εμποδίζει τη σύνθεση του ATP, η αναστολή των ενζύμων αντιγραφής του DNA συμβάλλει στη συσσώρευση βλάβης του DNA).

· Το ΝΟ και το υπεροξυνιτρικό μπορεί να βλάψουν άμεσα το DNA, αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση προστατευτικών μηχανισμών, ιδιαίτερα στη διέγερση του ενζύμου πολυ(ADP-ριβόζη) συνθετάση, που μειώνει περαιτέρω τα επίπεδα ATP και μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο (μέσω απόπτωσης).

Σχετική πληροφορία.