Gonadotrope Releasing-Hormon-Agonisten. Wann werden Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten eingesetzt? Anwendung in der Veterinärmedizin

Die Eierstockfunktion und die Fortpflanzungsfunktion werden über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse gesteuert. In speziellen Bereichen des Gehirns synthetisieren neuronale Zellen Hormone, die die Funktion anderer Organe stimulieren oder unterdrücken.

Wie wirkt Gonadotropin?

In Clustern spezifischer Neuronen des Hypothalamus wird das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) synthetisiert – eine große Proteinverbindung, die die Synthese der entsprechenden Hormone stimuliert. Zu dieser Gruppe von Freisetzungsfaktoren zählen auch die folgenden biologischen Substanzen:

• Cotricotropin-Releasing-Hormon;
• Somatoliberin;
• Schilddrüsenhormone.

Sie beeinflussen die Zellen des Hypophysenvorderlappens, wo die gleichnamigen tropischen Hormone (ACTH, somatotrop, schilddrüsenstimulierend) produziert werden.

Unter dem Einfluss von GnRH werden follikelstimulierende und luteinisierende Hormone produziert. Das Hormon wird einmal pro Stunde pulsierend in den Blutkreislauf abgegeben. Dies sorgt für eine Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Hypophysenrezeptoren und normale Arbeit Genitalien.

Eine erhöhte oder kontinuierliche Zufuhr von Releasing-Hormon führt zu einem Verlust der Empfindlichkeit der Rezeptoren dafür und in der Folge zu Störungen Menstruationszyklus. Eine seltene Einnahme führt zu Amenorrhoe und einem ausbleibenden Eisprung.

Die Sekretion von Gonadotropin hängt vom Einfluss anderer biologischer Faktoren ab Wirkstoffe- Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure, Dopamin.

Aus diesem Grund wirken sich Stress, emotionale Depression und chronischer Schlafmangel negativ auf den Zustand des Fortpflanzungssystems aus. Gleichzeitig unterstützen ein gesunder Tagesablauf, positive Emotionen und ein ausgeglichener Gemütszustand das Fortpflanzungssystem.

Verwendung von GnRH in der Medizin

Zuvor in medizinische Übung Es wurde natürliches GnRH verwendet. Forschungen zur Verlängerung der Halbwertszeit des Arzneimittels führten zur Entwicklung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga. Sie werden in veröffentlicht verschiedene Formen und sind zur intramuskulären, subkutanen Verabreichung, in Form eines Nasensprays und in Form von Kapseln zur Bildung eines intradermalen Depots bestimmt.

Beliebte Medikamente – Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons sind:

• Buserelin;
• Zoladex.

Der Anwendungsbereich von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Medikamenten ist sehr breit und hängt von der Art und Art der Verabreichung ab.

Diferelin wird zur Behandlung von Folgendem verschrieben:

• verschiedene Grade;
• hyperplastische Prozesse des Endometriums;
• bei ;
• Krebs (Brustkrebs);
• in Programmen zur künstlichen Befruchtung.

Bei Männern ist die Anwendung auf hormonsensitiven Prostatakrebs beschränkt. Das Medikament wird bei Kindern zur Behandlung einer vorzeitigen Pubertät eingesetzt. Das Medikament wird in verschiedenen Dosierungen subkutan injiziert.

Buserelin Nasenspray und Lösung zur Injektion in den Muskel sind wirksam zur Behandlung von:

• Myome;
• Brustkrebs

Es wird vor und nach einer Operation bei Endometriose verschrieben, um pathologische Läsionen zu reduzieren. Wird auch während der IVF verwendet.

Zoladex-Kapseln werden bei Männern und Frauen angewendet. Implantation unter die Haut des Frontzahns Bauchdecke sorgt für eine konstante Versorgung mit dem Hormon. Die Wirkung äußert sich in einer Abnahme des Testosterons bei Männern und der Östrogene bei Frauen, was zu einer vorübergehenden reversiblen chemischen Kastration führt.

• Der Prostatatumor bildet sich zurück.
• Gonadotropin-Releasing-Hormon bei östrogenempfindlichem Brustkrebs reduziert die Tumorgröße nach 3 Wochen.
• Seine Verschreibung zur Behandlung von Endometriose und Uterusmyomen ist gerechtfertigt.

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten

Separat werden Medikamente identifiziert, die aufgrund ihres Wirkmechanismus Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten sind. Das bedeutet, dass ihre Wirkung auf die Hypophyse die gleiche Wirkung hat wie ihr eigenes Hormon. Unter dem Einfluss Magensäure Wirkstoffe zerfällt, daher werden alle Medikamente in den Muskel, unter die Haut oder intranasal injiziert.

Vertreter dieser Gruppe:

• Lucrine-Depot;
• Sinarel;
• Gonapeptyl.

Vorher und nachher werden Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten eingesetzt chirurgische Behandlung Endometriose, Myomtherapie, vor Hysterektomie (Entfernung der Gebärmutter), zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten

Die Medikamente Orgalutran, Firmagon und Cetrotide sind Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten. Ihre Wirkung zielt darauf ab, die Produktion luteinisierender und follikelstimulierender Hormone zu hemmen. Dieser Effekt wird in IVF-Programmen genutzt.

Zu den modernen Methoden der künstlichen Befruchtung gehört die Stimulierung des Eisprungs, bei der mehrere Eizellen gleichzeitig reifen, was als Superovulation bezeichnet wird. Dazu werden GnRH-Agonisten nach einem bestimmten Schema verabreicht.

Dieser Prozess geht mit einem Anstieg des Östradiols einher, was zu einer vorzeitigen Spitzenausschüttung des luteinisierenden Hormons führen kann. Der Eisprung erfolgt vorzeitig, einige Eizellen gehen verloren und können daher nicht zur Befruchtung verwendet werden.

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten binden an GnRH-Rezeptoren. Die Wirkung entfaltet sich mehrere Stunden nach der Verabreichung. Die Dauer sollte so bemessen sein, dass die Follikel in ihre letzte Wachstumsphase eintreten können und es nicht zu einem frühen Eisprung kommt. Bereits 13 Stunden nach der Verabreichung ist die Hypophyse wieder offen für eine Stimulation durch GnRH-Agonisten, was zur Superovulation und Bildung führt große Menge Eier.

Die Verwendung dieses Schemas zur Vorbereitung auf die Befruchtung verringert das Entwicklungsrisiko, das sich häufig vor dem Hintergrund entwickelt langfristige nutzung GnRH-Agonisten. Dieser Zustand ist durch eine Vergrößerung der Eierstöcke, die Entwicklung von Aszites und einen Erguss gekennzeichnet Pleurahöhle, Blutverdickung und Blutgerinnselbildung.

Die Verabreichung des GnRH-Antagonisten beginnt 5–6 Tage nach Beginn der Anwendung des follikelstimulierenden Hormons oder nachdem der Follikel laut Ultraschall eine Größe von 12–14 mm erreicht hat. Wenn mehrere Follikel eine Größe von 17–19 mm erreichen, wird der Antagonist aufgehoben und die Stimulation wird gemäß dem gewählten Schema fortgesetzt.

Die Einnahme hormoneller Medikamente ist mit verschiedenen Nebenwirkungen verbunden. Ihre Schwere hängt davon ab Allgemeinzustand Gesundheit des Patienten. Die Wahl des optimalen Medikaments bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.

Yulia Shevchenko, Geburtshelferin und Gynäkologin, speziell für die Website

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Im weiblichen Körper ist die Arbeit der Eierstöcke und der Hauptknoten wichtig Fortpflanzungsfunktion Es wird ausschließlich vom Gehirn über die Gewebe der Hypothalamus-Hypophysen-Achse gesteuert. Die Synthese spezieller Hormone erfolgt in einem bestimmten Teil des Gehirns mit Hilfe von Neuronenzellen. Diese Hormone können die Funktion anderer Organe stimulieren oder unterdrücken.

Wirkung von Gonadotropin

In dem Bereich, in dem sich der Hypothalamus befindet, gibt es eine Ansammlung von Neuronen, in denen die Synthese des Gonadotropin-Releasing-Hormons (ihr abgekürzter Name ist GnRH) stattfindet. Es handelt sich um ziemlich große Proteinverbindungen, die die Produktion von Substanzen anregen wie:

• Schilddrüsenhormone;
• Somatoliberine;
• Hormone freisetzen.

Solche hormonellen Verbindungen wirken sich auf die Hypophyse und ihre Arbeit aus, wo die Produktion der gleichnamigen tropischen Hormone stattfindet.

Durch die Wirkung von GnRH werden follikelstimulierende und luteinisierende Hormone produziert, die in Form von Impulsen (alle 60 Minuten) ins Blut gelangen. Dies gewährleistet eine bestimmte Empfindlichkeitsschwelle gegenüber der Wirkung von Rezeptoren in der Hypophyse sowie normale Funktion Fortpflanzungsorgane.

Wenn das produzierte Hormon häufiger oder sogar kontinuierlich ins Blut gelangt, beginnt der Körper der Frau etwas anders zu funktionieren. Ein Überschuss eines Hormons wie Gonadoliberin im Blut führt zum Verlust der Rezeptorempfindlichkeit gegenüber seiner Zusammensetzung. Die Folge ist eine unregelmäßige Menstruation.

Wenn das Hormon etwas seltener als nötig ins Blut gelangt, führt die Prozesskette zum Auftreten von Amenorrhoe und zum Aufhören der Ovulationserscheinungen. Die Follikelproduktion verlangsamt sich oder hört ganz auf.

Die Produktion eines Hormons wie Gonadotropin hängt von der Wirkung solcher Substanzen ab:

• Dopamin;
• Gamma-Aminobuttersäure;
• Serotonin;
• Noradrenalin;
• Acetylcholin.

Dies kann die Auswirkungen von Stress, emotionaler Unterdrückung usw. auf den Körper erklären chronischer Schlafmangel. Sie wirken sich negativ aus Weiblicher Körper, Hormonproduktion, Zustand des Nerven- und Fortpflanzungssystems.

Andererseits pflegen gesunder Weg Leben, tägliche positive Emotionen, Ruhe bewahren Geisteszustand- all das unterstützt die Produktion notwendige Hormone und die Funktionsweise des Körpers.

Wofür werden Antagonisten und Agonisten verwendet?

Der Einsatz von GnRH bei der Behandlung von Pathologien im Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit ist notwendig, um die Funktion der Eierstöcke zu kontrollieren. Dies geschieht durch Stoppen der Hormonproduktion der Hypophyse.

Heute gibt es bewährte Medikamente, die bei Problemen erfolgreich eingesetzt werden. Dazu gehören Burselin, Decapeptyl, Zoladex und andere Medikamente.

Es gelten:

• um den Eisprung während der Befruchtung zu verlängern;
• Um die Eierstöcke zu stimulieren, besteht der Zweck der Verwendung des Arzneimittels darin, die Produktion von Eizellen wiederherzustellen Gute Qualität damit eine Befruchtung stattfindet;
• Kontrollieren Sie bei Bedarf den Eisprung mit Hilfsmaßnahmen, die darauf abzielen, die Hormonproduktionsrate der Hypophyse zu reduzieren.

Es sind hormonelle Medikamente wie Lucrin oder Diferelin, die den Eisprung sowie nicht-menstruelle Prozesse beeinflussen können. Es ist erwähnenswert, dass beim Vergleich der Verwendung von Agonisten und Antagonisten empfohlen wird, Agonisten im Vergleich zu letzteren länger zu verwenden.

Um die Reifung der Eizellen qualitativ zu kontrollieren, können Ärzte Langzeitbehandlungen mit Agonisten verschreiben. Dies ermöglicht gute Ergebnisse, erhöht die Chance auf eine Schwangerschaft und eine problemlose Geburt des Babys.

Hormonelle Medikamente, die heute verwendet werden

Wenn wir den Anwendungsbereich von GnRH betrachten, können wir zu dem Schluss kommen, dass er ziemlich breit ist, es hängt alles davon ab individuelle Eingenschaften Körper, Verabreichungsweg und pathologische Prozesse die im weiblichen Körper vorkommen.

Experten verschreiben Diferelin, wenn Folgendes behandelt werden muss:

• Uterusmyome;
• Unfruchtbarkeit (dieses Medikament wird auch zur künstlichen Befruchtung verschrieben);
• Brustkrebs;
• hyperplastische Prozesse in der Struktur und im Gewebe des Endometriums;
• Unfruchtbarkeit bei Frauen.
• Endometriose unterschiedlicher Intensität;

Männern wird die Verwendung solcher hormoneller Medikamente gegen Prostatakrebs verschrieben. Kindern werden Medikamente verschrieben, wenn sie zu früh leiden Pubertät. Das Medikament wird subkutan verabreicht.

Die Verwendung von Buserelin Nasenspray ist wirksam zur Behandlung von Krankheiten wie:

• Brustkrebs;
• Endometriumhyperplasie;
• Uterusmyome.

Das Medikament wird intramuskulär verabreicht und wirkt nach einer leichten Muskelentspannung effektiver. Es wird hauptsächlich vor und nach Operationen verschrieben. Beispielsweise bei der Behandlung von Endometriose. Der Einsatz des Arzneimittels erfolgt mit dem Ziel, die Krankheitsherde zu reduzieren. Buserelin wird bei der IVF eingesetzt.

Zoladex wird in Kapselform hergestellt und zur Behandlung eingesetzt Krebs Prostata und verschiedene Pathologien unter Frauen. An der Stelle, an der sich die vordere Bauchdecke befindet, müssen spezielle Kapseln unter die Haut implantiert werden.

Auf diese Weise, notwendige Hormone wird in der Lage sein, ständig einzutreten die richtige Dosierung. Die Wirkung des Arzneimittels zielt darauf ab, den Östrogenspiegel bei Frauen und den Testosteronspiegel im männlichen Körper zu senken.

Wann ist das Arzneimittel anzuwenden:

• mit Uterusmyomen;
• mit Endometriose;
• bei Prostatatumoren bei Männern und deren Rückbildung;
• Mit fortschreitendem Krebs reduzieren Gonadotropin-Releasing-Hormone die Tumorgröße.

Auf jeden Fall der Zweck Medikamente sollte nur von einem Spezialisten durchgeführt werden.

Moderne Technologie und Schwangerschaft

Heutzutage gibt es Methoden zur Stimulierung des Eisprungs; mit Hilfe von Medikamenten ist es möglich, die Reifung von sogar zwei hochwertigen Eizellen gleichzeitig zu erreichen. Dies wird als Superovulation bezeichnet. Um diesen Effekt zu erzielen, müssen Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten nach einem bestimmten Schema eingesetzt werden.

Medikamente wie Firmagon, Orgalutran und Cetrotide sind Antagonisten der Gonadotropin-Releasing-Hormone. Ihre Wirkung zielt darauf ab, die Produktion lateinisierender und follikelstimulierender Hormone zu hemmen. Diese Medikamente werden in der Praxis bei der Durchführung eines IVF-Programms verwendet.

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten können an einen bestimmten Typ von GnRH-Rezeptoren binden. Die Wirkung tritt einige Zeit nach der Verabreichung von Arzneimitteln ein.

Die Anwendungsdauer sollte so bemessen sein, dass die Follikel ihre Entwicklung abschließen und der Eisprung nicht vorzeitig erfolgt – so die Wahrscheinlichkeit positiver Effekt Die Befruchtung nimmt zu.

Der Östradiolspiegel im Körper steigt. Dies trägt dazu bei, die maximale Freisetzung lateinisierender Hormone vorzeitig zu erreichen. Es stellt sich heraus, dass der Eisprung dadurch vorzeitig erfolgt. Solche Methoden werden in der medizinischen Praxis eingesetzt.

Die Verwendung solcher Vorbereitungsschemata ermöglicht nicht die Entwicklung eines Überstimulationssyndroms in den Eierstöcken. Es tritt häufig auf, wenn langfristige nutzung Hormone (sie nehmen an Größe zu, Aszites oder Erguss in die Pleurahöhle, es kann sich das Auftreten von Formationen in Form von Blutgerinnseln entwickeln).

Welche Nebenwirkungen kann es bei der Einnahme von Medikamenten geben?

Fast alle hormonellen Medikamente haben Nebenwirkungen. Es hängt alles von den individuellen Eigenschaften des Körpers ab. Es kommt vor, dass die Verwendung von GnRH überhaupt keine Nebenwirkungen hat, ganz im Gegenteil.

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein unerwünschter Prozess auftritt, kann vor dem Termin mit einem Spezialisten besprochen werden. Oftmals möglich Nebenwirkungen sind in den Anweisungen beschrieben, die Sie beim Kauf des Arzneimittels erhalten haben.

Wenn man die Vorteile der Verwendung berücksichtigt hormonelles Medikament– Sie können die Augen vor Nebenwirkungen verschließen. Sie verschwinden immer nach Absetzen der Medikamente. Auf jeden Fall alle Tricks hormonelle Medikamente sollte vom behandelnden Arzt überwacht werden.

ZU Nebenwirkungen Zu den hormonellen Medikamenten gehören:

• das Auftreten unvorhersehbarer Blutungen zwischen der Menstruation;
• das Auftreten von Angstzuständen, Depressionen und anderen psychischen Veränderungen;
• Aussehen starke Schmerzen im Bereich der Gelenke und Muskeln;
• das Auftreten eines schnellen Pulses.

Es gibt noch weitere Nebenwirkungen, die bei der Einnahme eines hormonellen Arzneimittels im Körper auftreten können. Es hängt alles von den individuellen Eigenschaften ab.

Einführung

Einführung in Medikamente und Protokolle

Schließlich wurden vier Arzneimittelverbindungen mit einer Kombination aus ausreichender Anti-GnRH-Aktivität und Sicherheit entwickelt und ausreichend präklinischen Tests unterzogen klinische Versuche als Teil von Protokollen zur Stimulation der Eierstöcke zur Behandlung von Unfruchtbarkeit:

1. Nal-Glu
2. Antid
3. Cetrorelix („Cetrotid“).
4. Ganirelix („Orgalutran/Orgalutran/Antagon“).

Verabreichungsschema für GnRH-Antagonisten

Cetrotide Erhältlich in zwei verschiedenen Dosierungen:

• Cetrotid 0,25 mg
• Cetrotid 3 mg

• Orgalutran 0,25 mg. Die minimale therapeutische Dosis wurde empirisch aus einer multizentrischen klinischen Studie (The Ganirelix Dose-finding Study Group) abgeleitet. Eine doppelblinde, randomisierte Dosisfindungsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten Ganirelix (Org 37462) zur Vorbeugung von Frühgeburten Anstieg des luteinisierenden Hormons bei Frauen, die sich einer Stimulation der Eierstöcke mit rekombinantem follikelstimulierendem Hormon unterziehen (Puregon Hum Reprod, 1998)

• Eine einmalige Verabreichung einer großen Dosis (3 mg) mit einer anhaltenden Wirkung des Arzneimittels für bis zu 96 Stunden. Bei Bedarf werden nach 96 Stunden Erhaltungsdosen von 0,25 mg pro Tag verabreicht. Die minimale therapeutische Dosis von 3 mg wurde empirisch aus den Ergebnissen mehrerer klinischer Studien abgeleitet (Olivennes F et al., 1995, 1998, 2001).
• Tägliche Verabreichung einer Mindestdosis von 0,25 mg, genau wie bei Orgalutran. Die minimale therapeutische Dosis wurde auch empirisch aus den Ergebnissen mehrerer klinischer Studien abgeleitet (Diedrich K et al., 1994; Felberbaum R et al., 1996; Albano C et al., 1997).

Gonadotropin-Verabreichungsschema

Das klassische Protokoll unter dem Deckmantel eines GnRH-Antagonisten impliziert, dass die Verabreichung von Gonadotropin am 2-3. Tag des Menstruationszyklus bis zum Tag der Einführung des Ovulationsauslösers beginnt, wobei die Tagesdosis je nach Bedarf angepasst wird. Darüber hinaus verbessert ab dem Zeitpunkt der Verabreichung des GnRH-Antagonisten bei guter Dynamik des Follikelwachstums eine Erhöhung der FSH-Dosis die Prognose der Behandlung nicht (Propst AM, Bates GW et al., 2006).

Generell gibt es drei mögliche Prinzipien für den Einsatz von Gonadotropinen zur Stimulierung der Superovulation:

• Fester Modus, impliziert die Aufrechterhaltung einer konstanten Dosis an Gonadotropinen während des gesamten Stimulationszeitraums. Man geht davon aus, dass eine gut gewählte Dosis des Induktors, die keiner Anpassung nach oben oder unten bedarf, die beste Behandlungsprognose im Hinblick auf die Anzahl hochwertiger Eizellen und Embryonen sowie die Häufigkeit klinischer Schwangerschaften bietet. Auch wenn diese Meinung noch nicht als objektiv verifiziert gelten kann, wird sie dennoch von den meisten Reproduktionsspezialisten vertreten.
• Buck-Modus(„zurücktreten“) impliziert hohe Dosis ein Ovulationsauslöser zu Beginn, gegebenenfalls mit einer Abwärtsanpassung der verabreichten Dosis. Dieser Stimulationsmodus sorgt aufgrund der ultrahohen FSH-Konzentration für die maximale Follikelreaktion in Bezug auf Anzahl und Synchronität der Entwicklung, was es ermöglicht, den Ansatz bei Patientengruppen mit reduzierter Follikelreserve zu empfehlen.
• Boost-Modus(„Step-up“) hingegen beinhaltet relativ niedrige Dosen von Gonadotropinen zu Beginn des Induktionsprotokolls, mit der Möglichkeit, die Dosis im Rahmen einer schlechten Follikelreaktion deutlich zu erhöhen. Dieser Ansatz bietet maximale Kontrolle über die Kohorte dominanter Follikel und somit maximale Möglichkeiten zur Verhinderung übermäßiger Reaktionen und OHSS. Der Nachteil des Absenkmodus besteht in einer Verringerung der Anzahl hochwertiger Eizellen, die für die Befruchtung geeignet sind, und einem Anstieg der Anzahl von Follikeln mit kleinem Durchmesser am Tag der Verschreibung des Eisprungauslösers.

Die Verwendung von Kombinationspräparaten orale Empfängnisverhütung(COC) zur Vorbereitung auf den Induktionszyklus

Beim Vergleich von Zyklen mit der Verwendung von GnRH-Antagonisten, die im spontanen Menstruationszyklus oder nach Absetzen von KOK begonnen wurden, wurde festgestellt, dass dies in der KOK-Gruppe möglich war
eine bessere Synchronisation der Follikelkohorte erreichen Große anzahl dominante Follikel und eine geringere Variabilität der durchschnittlichen Durchmesser von Follikel zu Follikel, was eine Vergrößerung erforderte durchschnittliche Dauer ovarielle Stimulation, mit späterem Beginn der Gabe des GnRH-Antagonisten, da der gewünschte Durchmesser (in dieser Arbeit > 13 mm) von den Follikeln erst viel später erreicht wurde (Fanchin R et al., 2003). Daten aus einer anderen Studie zeigten jedoch vergleichbare klinische Schwangerschaftsraten unabhängig von der Verwendung von KOK vor dem ART-Protokoll (Shapiro DB, 2003).
Zu beachten ist, dass Patienten mit PCOS in dieser Ausgabe ein eigenes Thema darstellen. Wie bekannt ist, wurde bereits in einer Reihe von Studien auf die schädliche Wirkung übermäßiger LH-Konzentrationen bei solchen Frauen hingewiesen (Chappel, Howles, 1991; Shoham et al., 1993). Es wird angenommen, dass LH beim Auslösen hilft

• Atresie, durch die Anhäufung übermäßiger Androgenkonzentrationen
• vorzeitige Wiederaufnahme der meiotischen Reifung der Eizelle
• Luteinisierung von Granulosazellen und Störung ihrer Interaktion mit der Eizelle, Störung der Eizellenreifung

Abhängigkeit von der LH-Aktivität während der Stimulationsperiode der Superovulation

Hintergrund Die LH-Aktivität ist ein umfangreiches Thema, das nicht nur das Verständnis der Folgen einer Unterdrückung der endogenen LH-Produktion klärt, sondern auch die Durchführbarkeit und Anzahl zusätzlicher Injektionen von Arzneimitteln mit LH-Aktivität während der kontrollierten Ovulationsinduktion abwägt.
In dieser Diskussion ist es zunächst nützlich, sich an eine Reihe klinischer Situationen zu erinnern, in denen PH entweder fehlt oder biologisch unwirksam ist. Insbesondere beim hypogonadotropen Hypogonadismus-Syndrom kann die Entwicklung des dominanten Follikels durch exogene Gabe von Gonadotropinen stimuliert werden, obwohl sich die Patienten in einem Zustand chronischer Anovulation befinden. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von nur gereinigtem oder rFSH an solche Patienten, obwohl sie eine multifollikuläre Reaktion hervorruft, durch unverhältnismäßig niedrige Östradiolkonzentrationen im Plasma, eine Abnahme der Endometriumdicke, der Ovulationsfrequenz, der Befruchtung und der Anzahl der Embryonen gekennzeichnet ist im Vergleich zu Patienten, die HMG erhalten, für den Embryotransfer oder die Kryokonservierung verfügbar (Shoham et al., 1991; Schoot et al., 1994; Balasch et al., 1995; Gleichzeitig verbesserte die Zugabe von Östradiol in der FSH-Gruppe die Prognose hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft nicht (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), was deutlich darauf hinweist, dass der Hauptfehler dieser Taktik darin liegt nicht im Verstoß realisiert Qualitätsmerkmale Prozesse der Endometriumproliferation, nämlich im Versagen von Mechanismen richtige Vorbereitung reife Eizelle. Ein weiteres anschauliches Beispiel ist klinische Fälle mit primärer Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit, verursacht durch eine homozygote Mutation des LH-Rezeptor-Gens. Gleichzeitig werden auch niedrige Östradiolkonzentrationen erfasst und wann histologische Untersuchung In den Eierstöcken finden sich alle Stadien der Follikelentwicklung bis hin zu großen Antralfollikeln (Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996).
Angesichts dieser Argumente ist es nicht länger überraschend, warum die Notwendigkeit der Anwesenheit von luteinisierendem Hormon während der Rekrutierung und Entwicklung des dominanten Follikels als Dogma der reproduktiven Endokrinologie angesehen wird (Fevold, 1941; Short, 1962), und deshalb Historisch gesehen umfassten Protokolle zur Stimulation der Eierstöcke sowohl LH als auch FSH.

Allerdings bleibt die Frage nach einer angenehmen Menge an LH im Blutplasma zur Sicherstellung einer ausreichenden Follikulogenese bis heute unklar. So gibt es in der Veröffentlichung Werke, bei denen insgesamt darauf hingewiesen wird<1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Die Inkonsistenz der uns vorliegenden Informationen, einschließlich der in klinischen Studien gewonnenen Informationen, lässt zwar im Allgemeinen die Notwendigkeit von LH als solchem ​​nicht leugnen, weist jedoch nicht eindeutig auf die Logik des zusätzlichen Einsatzes von Arzneimitteln mit LH-Aktivität hin.
Es konnte bereits gezeigt werden, dass die weitverbreitete Anwendung von LH in der allgemeinen Patientenpopulation eher negative Auswirkungen auf die Prognose der Behandlung hat (Balasch J et al., 1996).
Auch die Taktik der zusätzlichen Verabreichung von r-LH im Rahmen von Protokollen zu GnRH-Antagonisten in der Allgemeinbevölkerung von Patienten, die sich ART-Zyklen unterziehen, kann nicht als gerechtfertigt angesehen werden (Ludwig M et al., 2003; Cédrin-Durnerin I et al., 2003). ), allerdings ist aus Gründen der Objektivität anzumerken, dass der Vergleich hier nur rekombinante LH-Präparate und nicht HMG umfasste, von denen bekannt ist, dass sie LH-Aktivität haben, nicht nur, aber um ehrlich zu sein, nicht so sehr wegen des in der Zusammensetzung enthaltenen LH , was theoretisch auch eine gewisse Bedeutung haben könnte.
Trotz der objektiven Komplexität der gestellten Frage sind sich die meisten Experten mangels ausreichender analytischer Informationen immer noch darin einig, dass der Ansatz je nach den individuellen Merkmalen der Patientin (Alter, Follikelreserve, Reaktion der Eierstöcke auf die Induktion, allgemeiner endokriner Status usw.).
In der Praxis haben es viele Reproduktionsspezialisten nicht eilig, vollständig auf LH-Medikamente zu verzichten, sowohl in Langzeit- als auch in Antagonistenprotokollen, und lassen ihre eigene individuelle Nische hinter sich. Am häufigsten werden Medikamente mit LH-Aktivität für Patienten mit einer dürftigen und nicht intensiven Follikelreaktion sowie für Patienten empfohlen, die sich dem Ende ihrer Fortpflanzungsaktivität nähern. Diese Empfehlungen können übrigens noch nicht als ausreichend objektiv angesehen werden.

Bestimmung des Tages der Einführung des Ovulationsauslösers

Ersetzen von hCG durch einen GnRH-Agonisten

Bei der detaillierten Betrachtung der Möglichkeiten von GnRH-Antagonisten ist es unbedingt erforderlich, zusätzliche Möglichkeiten zur Auslösung von Follikeln zu erwähnen, nämlich den Ersatz von hCG durch einen GnRH-Agonisten. Dieser Ansatz beinhaltet die Ausschüttung des eigenen LH – den Surge-Effekt. Bei der Formulierung dieses Konzepts wurde davon ausgegangen, dass dadurch der Zyklus der künstlichen Induktion des Follikelwachstums in biochemischen Prozessen der natürlichen Follikulogenese sehr nahe kommen würde. Offensichtlich war ein solcher Algorithmus in den frühen Tagen, als GnRH-Agonisten das Sagen hatten, grundsätzlich nicht zulässig.
Im Laufe der Jahre haben sich zahlreiche Diskussionen zu diesem Punkt im induzierten Zyklus angesammelt. Die Schlussfolgerungen der Veröffentlichungen gehen oft auseinander, aber im Allgemeinen konnten einige allgemeine Ideen zu diesem Thema formuliert werden. Daher waren sich die meisten Forscher einig, dass die Anwendung eines GnRH-Agonisten durch eine Verringerung des Risikos für die Entwicklung eines mittelschweren und schweren OHSS gekennzeichnet ist und den Erhalt einer ausreichenden Anzahl von Eizellen guter Qualität gewährleistet, obwohl die letzte Bemerkung ein kontroverser Punkt bleibt. da andere Studien gezeigt haben, dass die Anzahl reifer Eizellen und Embryonen von guter Qualität unter Agonisten-Triggerbedingungen immer noch tendenziell abnimmt. Ein noch wichtigerer Nachteil, der in der weitverbreiteten Praxis identifiziert und vielleicht am seltensten diskutiert wird, ist die Verringerung der Häufigkeit klinischer Schwangerschaften (Griesinger G et al., 2006). Das Wissen um diese Tatsache erlaubte nicht die Einführung des universellen Einsatzes eines GnRH-Agonisten als Ovulationsauslöser in Zyklen unter dem Deckmantel eines GnRH-Antagonisten, so dass dieser Ansatz nur einen kleinen Teil der Gesamtgruppe der OHSS-Risikopatienten zurückließ Patienten, die sich einer IVF-Behandlung unterziehen. Es versteht sich, dass die Logik der Behandlung solcher Patienten einen schrittweisen Algorithmus beinhaltet, der nicht nur das Ersetzen des Ovulationsauslösers durch einen GnRH-Agonisten und die Gewinnung von Eizellen umfasst, sondern auch die anschließende Kryokonservierung sich entwickelnder Embryonen und deren Verwendung in der Kryotherapie im Endstadium. Fahrräder. Griesinger G et al., 2007, zeigten in ihrer Arbeit die Angemessenheit dieses Ansatzes mit einer guten kumulativen Schwangerschaftsrate.
Wenn wir uns eingehender mit den Möglichkeiten befassen, das Risiko der Entwicklung eines OHSS bei Patienten zu verhindern, die sich einer Superovulationsinduktion mit GnRH-Antagonisten unterziehen, müssen einige Neuerungen in Erinnerung gerufen werden. Daher gibt es Studien, in denen die Autoren eine Erhöhung der Dosis des GnRH-Antagonisten vorschlagen (de Jong D et al., 1998) und erklären, dass eine stärkere Unterdrückung der Gonadotropinproduktion nützlicher sein könnte, um das Risiko der Entwicklung eines mittelschweren und schweren OHSS zu verringern . In anderen Studien schlagen die Autoren vor, die Verabreichung des GnRH-Antagonisten über einen langen Zeitraum (bis zu 7 Tage) nach Einführung des Ovulationsauslösers in Zyklen fortzusetzen, gefolgt von einer Kryokonservierung der Embryonen. Solche Ansätze scheinen jedoch im Hinblick auf das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Kosten umstritten zu sein, da die Eliminierung des Risikos einer Progression des OHSS bei Patienten im Anti-GnRH-Protokoll nahezu garantiert ist, indem der Auslöser durch einen GnRH-Agonisten ersetzt wird, der an sich ausreichend ist Verhinderung des Risikos eines mittelschweren und schweren OHSS, ohne die Kosten und die Zyklusdauer zu erhöhen.

Unterstützung der Lutealphase von Zyklen mit Ovulationsinduktion, die durch einen GnRH-Antagonisten abgedeckt werden

Bewusstsein für die Minderwertigkeit der zweiten Phase des induzierten Zyklus, mit Verständnis der wichtigsten pathologischen Mechanismen, die mit supraphysiologischen Spiegeln von Sexualsteroiden als Reaktion auf eine übermäßige Stimulation der Follikel verbunden sind, sowie eines dadurch vermittelten stärkeren und früheren Abfalls des Östradiolspiegels Die direkte Wirkung von Medikamenten zur Desensibilisierung der Hypophyse und nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung und von Progesteron nach dem Embryotransfer hat in der Praxis dazu geführt, dass absolut jedem Patienten, der sich einer IVF-Behandlung unterzieht, eine hormonelle Erhaltungstherapie empfohlen wird. Das Auftauchen von GnRH-Antagonisten in der Praxis, Arzneimitteln ohne langfristige Nachwirkung auf die Aktivität der Hypophyse und der Eierstöcke, versprach verlockende Aussichten auf eine Reduzierung des erforderlichen Umfangs der hormonellen Erhaltungstherapie, idealerweise mit einem vollständigen Verzicht darauf ohne Verlust der Zykluseffizienz. Allerdings hat die medizinische Praxis auch hier ihre eigenen Anpassungen vorgenommen und alles in Ordnung gebracht. Sehr bald wurde allen klar, dass die These, dass es bei der Verwendung von GnRH-Antagonisten keine tiefe Minderwertigkeit der zweiten Phase des induzierten Zyklus gebe, eher eine Marketing- als eine klinische Aussage sei. Tatsache ist, dass Antagonisten tatsächlich keine langfristige Unterdrückung der Hypophyse bewirken und daher keinen direkten negativen Einfluss auf die Funktion des Corpus luteum haben, da sie nach ihrer Einnahme keine langfristige Abnahme der LH-Produktion bewirken Rückzug. Aber wie sich herausstellte, reicht dies allein nicht aus, da es in der mittleren Lutealphase immer noch zu einem früheren und vorübergehenden Rückgang der Aktivität des Corpus luteum durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus aufgrund ungewöhnlich hoher Sexualsteroidspiegel im Körper kommt frühe Lutealphase des induzierten Zyklus. In diesem Zusammenhang durchgeführte Studien haben auch die Notwendigkeit einer hormonellen Unterstützung während der Post-Transfer-Periode des Superovulations-Induktionszyklus durch GnRH-Antagonisten bestätigt (Albano C et al., 1998, 1999).

Alternative Protokolle zur Ovulationsinduktion mit GnRH-Antagonisten.

Abhängigkeit vom Körpergewicht

Es ist bekannt, dass die erforderliche therapeutische Dosis vieler Medikamente vom Körpergewicht abhängt. Es ist ganz natürlich, dass Forscher nach Einnahme der minimalen therapeutischen Dosis die Frage stellten: „Welche Rolle kann das Körpergewicht des Patienten bei der Wahl der optimalen Dosis spielen?“ Denn theoretisch wäre es nicht verwunderlich, wenn sich herausstellen würde, dass sich die minimale therapeutische Dosis von 0,25 mg pro Tag für eine Frau mit Übergewicht als unzureichend und für eine Frau mit Untergewicht gleichzeitig als unnötig erweisen könnte. insbesondere angesichts der Tatsache, dass zwischen diesen beiden Frauen ein großer Gewichtsunterschied und Stimulationsansätze bestehen, insbesondere der Bedarf an Gonadotropinen.
Studien zur Pharmakokinetik von Cetrorelix haben gezeigt, dass das Medikament bereits nach wenigen Stunden praktisch aus dem Blutplasma und der Follikelflüssigkeit verschwindet (Ludwig M et al., 2001), was Werte an der Sensitivitätsgrenze der Beurteilung aufzeigt Methode. Klinische Studien, in denen die Abhängigkeit der Wirksamkeit der Behandlung vom Körpergewicht innerhalb der zugelassenen Dosierungen abgewogen wurde, ergaben jedoch keinen Zusammenhang (Engel J et al., 2002).
Was Ganirelix betrifft, so wurde für diesen Arzneimittelbestandteil eine Abhängigkeit der tatsächlichen Wirksamkeit vom Körpergewicht festgestellt, und es wurde eine klinische Empfehlung abgegeben, die empfohlene Dosis bei übergewichtigen Patienten über die minimale therapeutische Dosis hinaus zu erhöhen.

Agonisten oder Antagonisten? ... Das ist hier die Frage!

Die wirkungsvollste Einführung von Antagonisten in die Kunstpraxis begann um die Jahrhundertwende. Felberbaum R.E. et al., 2000, waren eine der ersten, die umfassende Ergebnisse ihrer Erfahrungen mit der Verwendung von GnRH-Antagonisten (Cetrotide in einer Tagesdosis von 0,25 mg) bei verschiedenen Patientengruppen veröffentlichten, die sich im Rahmen der IVF-Technologie einer Unfruchtbarkeitsbehandlung unterzogen. Eine prospektive multizentrische Studie umfasste mehr als 300 Patienten, die sich einer Follikelpunktion unterzogen. Basierend auf statistisch aussagekräftigen Erfolgen der Effizienz (der Anteil der MII-Eizellen beträgt 75 %, die Befruchtungsrate beträgt 59,2 %, der Behandlungszyklus endete mit dem Embryotransfer in 92,2 %, die Inzidenz einer klinischen Schwangerschaft nach dem Embryotransfer beträgt 23,6 %), so die Autoren tatsächlich zusammengefasst, dass dieser Ansatz zur Verwaltung von ART-Zyklen nicht nur akzeptabel, sondern auch völlig akzeptabel ist.
Für einen praktizierenden Arzt reicht es jedoch immer noch nicht aus, zu wissen, dass das Medikament zur Verwendung zugelassen ist. Für ihn ist es wichtig, seine tatsächliche Wirksamkeit zu verstehen, insbesondere im Vergleich zu anderen im Handel erhältlichen Analoga. Der objektive Nutzen neuer Wirkstoffe konnte nur im direkten Vergleich mit derzeit verfügbaren Arzneimitteln beurteilt werden. Und es ist logisch, dass im Vergleich neue Protokolle mit GnRH-Antagonisten und etablierte Protokolle mit GnRH-Agonisten verglichen wurden, insbesondere mit dem Goldstandard für die Präparation dominanter Follikel, dem allgegenwärtigen langen „C“-Protokoll vor dem Hintergrund der GnRH-Agonisten.

Gesundheit von Mutter und Kind

Das Endergebnis der Behandlung mit ART-Methoden in der klinischen menschlichen Reproduktion ist nicht einmal die Empfängnis und die Schwangerschaftsrate, sondern die Geburt eines gesunden Kindes. Es ist ganz natürlich, dass die Beurteilung jeder Empfehlung, auch der pharmakologischen, letztlich nicht nur unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit, sondern auch der Sicherheit für den Patienten und den Fötus und in weiterer Folge für Mutter und Kind erfolgt. Glücklicherweise gab es hier keine Überraschungen und für beide in der täglichen Praxis weit verbreiteten GnRH-Antagonisten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind festgestellt (Ludwig M et al., 2001; Olivennes F et al., 2001; Boerrigter PJ und al., 2002; Kiminami A et al., 2003).

Abschluss

Die Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga bei der Behandlung hyperplastischer Veränderungen in Zielgeweben des Fortpflanzungssystems wird durch ihre Fähigkeit gerechtfertigt, die Freisetzung der Gonadotropine FSH und LH durch die Adenopituitärdrüse zu blockieren.

Die anschließende Verringerung der Östrogensekretion durch die Eierstöcke sorgt für eine Verringerung des gesamten Östrogenhintergrunds. Allein die Tatsache, dass Gn-Rg-Analoga, bei denen es sich um Dekapeptide handelt, synthetisch gewonnen wurden, spricht für einen enormen Erfolg bei der Untersuchung der Regulierung des reproduktiven Homöostaten.

Mit diesen Medikamenten ist der Arzt in der Lage, „punktuelle“ Effekte auf die zentralen Verbindungen der „Hypothalamus-Eierstock“-Achse auszuüben.

Derzeit werden Gn-Rg-Analoga erfolgreich bei einer Reihe von Allgemeinerkrankungen und verwandten Erkrankungen des weiblichen Fortpflanzungssystems eingesetzt (Unfruchtbarkeit, Uterusblutungen in der Postmenopause usw.).

Der amerikanische Forscher A. Schally entschlüsselte 1971 die Struktur des Gn-Rg-Proteinmoleküls, bestehend aus 10 Aminosäuren (Dekapeptid). Später wurde seine Arbeit 1977 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet (Sсhally A. V. et al., 1978).

Wie bekannt, hypothalamische Kerne und in der supraoptischen Zone haben sie eine doppelte Fähigkeit – die Funktionen eines Neurons zu erfüllen und gleichzeitig Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht abzusondern. Diese Peptide wandern in Form von Granulat durch das Pfortadersystem im Hypophysenstiel in die Adenohypophyse.

Dabei binden Decapeptide an die Rezeptoren der Adenohypophyse und stimulieren so die Synthese und Freisetzung von FSH und LH in den Blutkreislauf.

Wenn ein künstlich synthetisiertes Decapeptid ähnlich zu Gn-Rg (Buserilin, Diferilin, Zoladex) verabreicht wird, kommt es zu einem anfänglichen „Ausbruch“ der Gonadotropinsekretion („agonistischer Effekt“), gefolgt von einer sekretorischen Erschöpfung der Adenohypophyse und ihrer „Desensibilisierung“ (ca 7–10 Tage ab Einführungsbeginn). Der Verlust der Empfindlichkeit gegenüber der stimulierenden Wirkung von endogenem GnRH geht mit einem starken Rückgang der Sekretion von FSH und LH einher. Diese Abnahme der Gonadotropinsekretion und die damit verbundene Abnahme des Östrogenspiegels wurde mit einer „chemischen Hypophysektomie“ verglichen.

Die Verabreichung des Arzneimittels sollte über einen ausreichend langen Zeitraum wiederholt werden, um einen hypoöstrogenen Hintergrund aufrechtzuerhalten.

In den Folgejahren (1999) wurden chemische Derivate von Gn-Rg synthetisiert – Gn-Rg-Antagonisten (Cetrorelik, Ganirelix).

Antagonisten sind in der Lage, spezifisch an GnRg-Rezeptoren zu binden, die sich auf den Membranen von Adenohypophysezellen befinden (sie zu blockieren), und so die Bindung von endogenem GnRh an adenopituitäre Rezeptoren kompetitiv zu hemmen. Diese Blockade der Adenohypophyse-Rezeptoren führt zu einem raschen Rückgang der Sekretion von Gonadotropinen und einem Rückgang des Östrogenspiegels.

Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), auch bekannt als Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) und LH, ist ein trophisches Peptidhormon, das für die Freisetzung von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Luteinisierendem Hormon (LH) aus der Adenohypophyse verantwortlich ist. GnRH wird von GnRH-Neuronen im Hypothalamus synthetisiert und freigesetzt. Das Peptid gehört zur Familie der Gonadotropin-Releasing-Hormone. Es stellt das Anfangsstadium des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsensystems dar.

Struktur

Die Identifizierungsmerkmale von GnRH wurden 1977 von den Nobelpreisträgern Roger Guillemin und Andrew W. Schally verfeinert: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Wie bei der Darstellung von Peptiden üblich, ist die Sequenz vom N-Terminus zum C-Terminus angegeben; Es ist auch üblich, die Chiralitätsbezeichnung wegzulassen und davon auszugehen, dass alle Aminosäuren in ihrer L-Form vorliegen. Die Abkürzungen beziehen sich auf standardmäßige proteinogene Aminosäuren, mit Ausnahme von PyroGlu – Pyroglutaminsäure, einem Derivat der Glutaminsäure. Das NH2 am C-Terminus zeigt an, dass die Kette nicht in einem freien Carboxylat, sondern in einem Carboxamid endet.

Synthese

Das GnRH-Vorläufergen GNRH1 befindet sich auf Chromosom 8. Bei Säugetieren wird das normale terminale Decapeptid aus dem 92 Aminosäuren langen Präprohormon im präoptischen vorderen Hypothalamus synthetisiert. Es ist ein Angriffspunkt für verschiedene Regulationsmechanismen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, die gehemmt werden, wenn der Östrogenspiegel im Körper ansteigt.

Funktionen

GnRH wird in den Hypophysenblutkreislauf der Pfortader an der Eminentia medianus ausgeschüttet. Das Blut der Pfortader transportiert GnRH zur Hypophyse, die gonadotrope Zellen enthält, wo GnRH seine eigenen Rezeptoren aktiviert, die Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptoren, sieben Transmembran-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die die Beta-Isoform der Phosphoinositid-Phospholipase C stimulieren, die fortschreitet um Kalzium und Proteinkinase C zu mobilisieren. Dies führt zur Aktivierung von Proteinen, die an der Synthese und Sekretion der Gonadotropine LH und FSH beteiligt sind. GnRH wird innerhalb weniger Minuten durch Proteolyse abgebaut. Die GnRH-Aktivität ist im Kindesalter sehr gering und nimmt während der Pubertät oder Jugend zu. Während der Fortpflanzungsperiode ist die pulsierende Aktivität unter der Kontrolle einer Rückkopplungsschleife entscheidend für eine erfolgreiche Fortpflanzungsfunktion. Während der Schwangerschaft ist eine GnRH-Aktivität jedoch nicht erforderlich. Bei Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse kann die Pulsaktivität beeinträchtigt sein, entweder aufgrund ihrer Funktionsstörung (z. B. Unterdrückung der Hypothalamusfunktion) oder aufgrund einer organischen Schädigung (Trauma, Tumor). Erhöhtes Niveau Prolaktin reduziert die GnRH-Aktivität. Umgekehrt erhöht Hyperinsulinämie die pulsierende Aktivität, was zu einer beeinträchtigten LH- und FSH-Aktivität führt, wie es beim Syndrom der polyzystischen Eierstöcke zu beobachten ist. Beim Kallmann-Syndrom fehlt die GnRH-Synthese angeboren.

Regulierung von FSH und LH

In der Hypophyse stimuliert GnRH die Synthese und Sekretion von Gonadotropinen, follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH). Diese Prozesse werden durch die Größe und Häufigkeit der GnRH-Freisetzungsimpulse sowie durch die Rückmeldung von Androgenen und Östrogenen reguliert. Niederfrequente GnRH-Impulse führen zur Freisetzung von FSH, wohingegen hochfrequente GnRH-Impulse die Freisetzung von LH stimulieren. Es gibt Unterschiede in der GnRH-Sekretion zwischen Frauen und Männern. Bei Männern wird GnRH in Impulsen mit konstanter Frequenz ausgeschüttet, bei Frauen variiert die Impulsfrequenz jedoch im Laufe des Menstruationszyklus, und kurz vor dem Eisprung kommt es zu einer großen Pulsatilität von GnRH. Die GnRH-Sekretion ist bei allen Wirbeltieren pulsierend [derzeit gibt es keine Beweise für diese Aussage – nur empirische Beweise für eine kleine Anzahl von Säugetieren] und ist für die Aufrechterhaltung einer normalen Fortpflanzungsfunktion notwendig. So reguliert das separate Hormon GnRH1 den komplexen Prozess des Follikelwachstums, des Eisprungs und der Entwicklung des Gelbkörpers bei Frauen sowie der Spermatogenese bei Männern.

Neurohormone

GnRH bezieht sich auf Neurohormone, Hormone, die in bestimmten Nervenzellen produziert und von ihren neuronalen Enden freigesetzt werden. Der Schlüsselbereich der GnRH-Produktion ist der präoptische Bereich des Hypothalamus, der die Mehrheit der GnRH-sezernierenden Neuronen enthält. GnRH-sezernierende Neuronen stammen aus dem Nasengewebe und wandern zum Gehirn, wo sie sich zum medialen Septum und Hypothalamus ausbreiten und durch sehr lange (> 1 Millimeter lange) Dendriten verbunden sind. Sie bündeln sich, um einen gemeinsamen synaptischen Input zu erhalten, der es ihnen ermöglicht, die Freisetzung von GnRH zu synchronisieren. GnRH-sekretierende Neuronen werden von vielen verschiedenen afferenten Neuronen über verschiedene Sender (einschließlich Noradrenalin, GABA, Glutamat) reguliert. Beispielsweise stimuliert Dopamin die LH-Freisetzung (über GnRH) bei Frauen nach der Gabe von Östrogen und Progesteron. Dopamin kann die LH-Freisetzung bei Frauen nach einer Oophorektomie hemmen. Kiss-Peptin ist ein entscheidender Regulator der GnRH-Freisetzung, die auch durch Östrogen reguliert werden kann. Es wurde festgestellt, dass es Kiss-Peptin-sekretierende Neuronen gibt, die auch den Östrogenrezeptor Alpha exprimieren.

Wirkung auf andere Organe

GnRH wurde in anderen Organen als dem Hypothalamus und der Hypophyse gefunden, seine Rolle in anderen Lebensprozessen ist jedoch kaum bekannt. Beispielsweise beeinflusst GnRH1 wahrscheinlich die Plazenta und die Gonaden. GnRH und GnRH-Rezeptoren wurden auch in gefunden Krebszellen Brust, Eierstöcke, Prostata und Endometrium.

Einfluss auf das Verhalten

Produktion/Veröffentlichung beeinflusst das Verhalten. Bei Buntbarschen, die einen sozialen Dominanzmechanismus aufweisen, kommt es wiederum zu einer Hochregulierung der GnRH-Sekretion, während bei Buntbarschen, die sozial abhängig sind, die GnRH-Sekretion herabreguliert wird. Zusätzlich zur Sekretion soziales Umfeld sowie das Verhalten beeinflussen die Größe der GnRH-sekretierenden Neuronen. Dies gilt insbesondere für Männer, die distanzierter sind größere Größe GnRH-sekretierende Neuronen als Männer, die weniger isoliert sind. Unterschiede werden auch bei Weibchen beobachtet, wobei Zuchtweibchen kleinere GnRH-sekretierende Neuronen haben als Kontrollweibchen. Diese Beispiele legen nahe, dass GnRH ein sozial reguliertes Hormon ist.

Medizinische Verwendung

Natürliches GnRH wurde früher als Gonadorelinhydrochlorid (Factrel) und Gonadorelindiacetat-Tetrahydrat (Cystorelin) zur Behandlung menschlicher Krankheiten verschrieben. Modifikationen an der Struktur des GnRH-Dekapeptids zur Erhöhung der Halbwertszeit haben zur Schaffung von GnRH1-Analoga geführt, die Gonadotropine entweder stimulieren (GnRH1-Agonisten) oder unterdrücken (GnRH-Antagonisten). Diese synthetischen Analoga haben das natürliche Hormon für den klinischen Einsatz ersetzt. Das Analogon Leuprorelin wird als Dauerinfusion bei der Behandlung von Brustkrebs, Endometriose, Prostatakrebs und folgenden Studien in den 1980er Jahren eingesetzt. Es wurde von einer Reihe von Forschern, darunter Dr. Florence Comit von der Yale University, zur Behandlung der vorzeitigen Pubertät eingesetzt.

Sexuelles Verhalten von Tieren

Die GnRH-Aktivität beeinflusst Unterschiede im Sexualverhalten. Erhöhte GnRH-Spiegel verstärken das sexuelle Zurschaustellungsverhalten bei Frauen. Die Verabreichung von GnRH erhöht den Bedarf an Kopulation (einer Art Paarungszeremonie) bei weißköpfigen Zonotrichien. Bei Säugetieren erhöht die GnRH-Verabreichung das sexuelle Zurschaustellungsverhalten der Weibchen, was sich an der verringerten Latenzzeit der Spitzmaus (Riesenspitzmaus) zeigt, wenn sie dem Männchen ihre Hinterhand zeigt und ihren Schwanz in Richtung des Männchens bewegt. Erhöhte GnRH-Spiegel erhöhen die Testosteronaktivität bei Männern und übersteigen die Aktivität des natürlichen Testosteronspiegels. Die Verabreichung von GnRH an männliche Vögel unmittelbar nach einer aggressiven Revierbegegnung führt zu einem Anstieg des Testosteronspiegels über die beobachteten natürlichen Werte während einer aggressiven Revierbegegnung. Wenn sich die Funktion des GnRH-Systems verschlechtert, entsteht eine aversive Wirkung Reproduktionsphysiologie und mütterliches Verhalten. Im Vergleich zu weiblichen Mäusen mit einem normalen GnRH-System kümmern sich weibliche Mäuse mit einer um 30 % reduzierten Anzahl GnRH-sezernierender Neuronen weniger um ihre Nachkommen. Diese Mäuse lassen ihre Jungen eher getrennt als zusammen zurück und es dauert länger, die Jungen zu finden.

Anwendung in der Veterinärmedizin

Auch in der Veterinärmedizin wird das natürliche Hormon zur Behandlung eingesetzt zystische Erkrankung Eierstöcke in einem großen Vieh. Synthetisches Analogon Deslorelin wird zur veterinärmedizinischen Reproduktionskontrolle mithilfe eines Implantats mit verzögerter Freisetzung eingesetzt.

:Stichworte

Liste der verwendeten Literatur:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Juni 2009). „Dendro-dendritische Bündelung und gemeinsame Synapsen zwischen Gonadotropin-freisetzenden Hormonneuronen.“ Verfahren der National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). Eine Einführung in die Neuroendokrinologie. Cambridge, Großbritannien: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). „Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)“ und das GnRH-Rezeptor (GnRHR).“ Die Global Library of Women's Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Abgerufen am 5. November 2014.