Болезнь Нимана-Пика: что это такое, симптомы и лечение. Болезнь Ниманна-Пика (сфингомиелиноз) Заболевание ниманна пика

Ежегодно по всему миру появляются сообщения о миллионах новых случаев наследственных нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующим развитием дисфункции нервной системы, неизбежно приводящей к инвалидизации пациента и раннему летальному исходу. Системные наследственные болезни лизосомального накопления, протекающие с дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, в частности — болезнь Ниманна-Пика — являются областью особого интереса среди исследователей- неврологов.
Болезнь Ниманна-Пика – гетерогенная группа прогрессирующих нейровисцеральных лизосомных липидных болезней накопления, характеризующаяся отложением сфингомиелина и других липидов преимущественно в ретикулоэндотелиальной и нервной ткани. В 1958 г. Crocker и Farber показали вариабельность степени выраженности клинических проявлений, возраста начала заболевания и интенсивности накопления липидов в тканях. Данное наблюдение привело к выделению четырех классификационных групп A-D в составе болезни Ниманна-Пика.

Тип А характеризуется ранним тяжелым поражением ЦНС и массивным повреждением тканей в результате патологического клеточного накопления.
Тип В, напротив, поражает преимущественно паренхиматозные органы. Для типов С и D (выделен из группы С специально для описания проявлений болезни в группе больных, проживающих на территории Новой Шотландии в Канаде) характерны умеренность висцеральных проявлений, подострое поражением нервной системы и относительно медленное прогрессирование, в сравнении с предыдущими типами.

О типах А и Б известно немного. Наиболее часто данные группы болезни Ниманна-Пика встречаются у евреев Ашкенази. Обнаружено, что в основе данных типов болезни лежат мутации в гене SMPD1, кодирующего фермент кислую сфингомиелиназу. Почти полное отсутствие конкретных данных, касающихся этиологии и патогенеза этих типов заболевания, связано с их низкой распространенностью и выраженной тяжестью симптомов, приводящих к смерти больных в первые месяцы после рождения.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С (БНП-С) – наиболее распространенный тип заболевания. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с частотой 1:120 000 случаев живых новорожденных. Достоверной связи с этническим происхождением не имеет. Время начала манифестации заболевания, а также продолжительность жизни значительно варьируются даже у сибсов. Большая часть летальных исходов приходится на промежуток между 10 и 25 годами. С момента проявления первых неврологических симптомов до консультации со специалистом и постановки диагноза проходит в среднем 5-6 лет, что связано с низкой специфичностью и изолированностью начальных признаков. Значительная отсрочка в диагностике БНП-С, естественно, осложняет последующий процесс коррекции состояния.

Этиология

За возникновение БНП-С ответственны два гена- NPC1 и NРС2. Приблизительно в 95% случаев у пациентов наблюдается мутация в NPC1. Данный ген расположен на хромосоме 18 q11-q12 и состоит из 25 экзонов; его полная последовательность составляет 57052 kb NPC1 кодирует мембранный 13-ти доменный гликопротеин, состоящий из 1278 аминокислот и расположенный преимущественно в составе оболочки поздних эндосом. Основная функциональная стерол-чувствительная последовательность (615-797 аминокислоты) гомологична другим белкам, участвующим в липидном обмене- HMG-CoA редуктазы и SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Кроме того, в структуре белка-продукта гена NPC1 имеются две интралюминальные последовательности, отвечающие за белок-белковые взаимодействия. Первая из них (аминокислотная последовательность 855-1098) представляет собой цистеин-содержащую петлю с мотивом типа «цинковый палец» и является мишенью 1/3 всех мутаций в исходном гене; вторая — высококонсервативный N-концевой домен, содержащий мотив «лейциновой застежки-молнии» (последовательность 25-264). К настоящему времени имеются сообщения о приблизительно 60 полиморфизмах и 334 мутациях в данном гене (данные Human Gene Mutation), из них 228 — миссенс- и нонсенс-мутации, 46 малых и 7 больших делеций, 26 мутаций, влияющих на сплайсинг, 24 малые и 1 большая инсерции. В этот перечень входят так же мутации в интронных последовательностях, которые создают дополнительные сайты сплайсинга. В литературе, посвященной генотип-фенотипической мутационной зависимости, имеются данные об отмеченной корреляции между тяжестью заболевания и нонсенс-мутациями, а также изменениями, связанными со сдвигом рамки считывания. Миссенс-мутации, в свою очередь, как правило, ответственны за нарушения функционирования стерол-связывающего домена и цистеиновой петли (клинически для этого типа нарушений характерно наиболее легкое течение заболевания).

Мажорных мутаций для данного гена нет, однако среди лиц западноевропейского происхождения самыми частыми обнаруживаемыми мутациями являются p.I1061T и p.P1007A, которые определяются в 20-25% случаев и в гомозиготном состоянии предрасполагают к развитию классической ювенильной формы БНП-С. В гетерозиготном состоянии мутация способствует проявлению симптомов болезни в более позднем возрасте. В оставшихся 5% случаев причиной заболевания служит изменение NPC2 (хромосома 14 q24.3, 5 экзонов) и его продукта — растворимого лизосомального белка, состоящего из 132 аминокислот и имеющего стерол-чувствительную гидрофобную высокоафинную (Kd = 30–50 nM) последовательность («карман») для связывания холестерола в стехиометрическом соотношении 1:1.

Некоторыми авторами отмечена вероятная способность взаимодействия продуктов генов обоих типов между собой в процессе выполнения ими их функции в метаболизме холестерола (а именно — транспорте его из лизосом). Известно, что в нормальных клетках липопротеины низкой плотности, поглощенные путем эндоцитоза ЛПНП, поступают в поздние эндосомы/лизосомы, где гидролизуются с высвобождением свободного холестерола, который, в свою очередь, быстро транспортируется из эндосом к мембране. При БНП-С поломка любого из генов NPC приводит к специфическому разобщению процессов, участвующих в метаболизме и утилизации захваченного путем эндоцитоза холестерола, что приводит к его накоплению в лизосомах клеток паренхиматозных органов и к вторичному нарушению обмена сфинголипидов (в частности — гликосфинголипидов) в нервной ткани. Последнее наблюдение заслуживает отдельного пристального внимания, так как адекватное функционирование систем, поддерживающих метаболизм холестерола, имеет большое значение в нормальной жизнедеятельности нейронов центральной нервной системы (головной мозг человека содержит 25% всего неэстерифицированного холестерола, находящегося в организме).

При БНП-С в ЦНС происходит нарушение эстерификации холестерола и отложение как его, так и ганглиозидов GM2, GM3, а также бис-моноацилглицеролфосфата в поздних эндосомах/лизосомах. Кроме того, происходит увеличение размеров ранних эндосом и повышение уровня лизосомальных гидролаз,в частности катепсина D.Особенно ярко эти процессы выражены в ЦНС, в микроглии, нейронах ствола мозга и клетках Пуркинье мозжечка. Тем не менее, несмотря на активное накопление холестерола в нейронах и глие, общее содержание холестерола в нервной ткани значительно не повышается. Вероятно, это происходит потому, что при БНП-С интенсивность синтеза холестерола значительно снижается, за счет замедления процессов образования ключевых ферментов.

С процессом накопления холестерола в ЦНС так же тесно связан феномен усиления аутофагии. Данная зависимость была доказана в результате обнаружения иммунопозитивных скоплений белка- маркера аутофагии -LC3 в непосредственной близости от филипин-окрашеного холестерола. Было отмечено увеличение числа аутофагосом в клетках, а так же развитие нейровоспалительных процессов, приводящих к нейродегенерации. Тем не менее, к настоящему моменту не существует четкого объяснения взаимосвязи всех наблюдаемых изменений в метаболизме холестерола и, несмотря на очевидность участия поломки в генах NPC в развитии дисфункции, конкретная роль белков-продуктов этих генов в описанных патологических событиях еще не определена.

Клиническая картина

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип С

Заболевание носит системный характер и преимущественно поражает селезенку, печень и головной мозг, что выражается в ряде висцеральных, неврологических и психиатрических нарушений. Именно своеобразное сочетание проявлений дисфункции этих органов позволяет заподозрить наличие у пациента Болезни Ниманна-Пика, тип С в процессе дифференциального диагноза. Висцеральные проявления включают в себя спленомегалию, гепатомегалию, длительную холестатическую желтуху новорожденных, фетальную водянку и асцит, а также спектр легочных патологий (альвеолярный липидоз, интерстициальная пневмония).

Начало заболевания, особенно в случае манифестации в раннем возрасте, чаще всего сопряжено с изолированным или сочетанным с гепатомегалией увеличением селезенки, которое, поначалу, до проявления первых неврологических симптомов, не находит рационального объяснения со стороны клиницистов. , Спленомегалия при болезни Ниманна-Пика носит продолжительный характер. Выраженность увеличения варьирует от едва заметного до значительного и, что примечательно, не находится в корреляции со степенью тяжести сопутствующего неврологического дефицита и стадией заболевания. Кроме того, изолированное отсутствие спленомегалии не является показанием для исключения БНП-С.

Изолированное увеличение печени без вовлечения селезенки в большинстве случаев характерно для позднего начала заболевания и часто обнаруживается только в процессе ультразвукового исследования. В целях постановки диагноза необходимо проведение дифференциальной диагностики с наследственными обменными болезнями — мукополисахаридозами, гликогенозами и другими типами болезни Ниманна-Пика.
Длительная холестатическая желтуха новорожденных может служить индикатором рано проявляющейся БНП-С. Тяжесть ее может варьироваться от транзиторной гипербилирубинемии (значение конъюгированного билирубина > 1.2 мг/дл) до значительного застойного повреждения печени с высокой вероятностью летального исхода в течение первого года жизни.
Имеются данные о спонтанной регрессии явлений холестаза ко 2-4 месяцам жизни, однако изменения со стороны печени персистируют в течении более длительного периода времени. При подозрении на БНП-С по наличию у ребенка продолжительной холестатической симптоматики, в особенности в случае ее сочетания со спленомегалией, необходимо исключение идиопатического неонатального гепатита и биллиарной атрезии.
Водянка плода как проявление БНП-С встречается нечасто и имеет неимунную природу. Данный признак обнаруживается при ультразвуковом исследовании в антенатальном периоде в виде генерализованного отека с преимущественным скоплением жидкости в перикардиальном пространстве и брюшной полости (асцит). Вследствие низкой специфичности, обнаружение выпотных явлений в процессе диагностики требует рассмотрения вероятности проявления не только генетической патологии (в том числе и болезни Ниманна-Пика), но и инфекционного поражения, гемоглобинопатии и пороков сердца.
Поражение легких, как и тромбоцитопения, встречается при тяжелом течении заболевания и дополняет проявления, связанные с выраженной гепато- и спленомегалией, создавая дополнительные предпосылки для подозрения на БНП-С. (рис.1)

Неврологически структуру заболевания составляют вертикальный надъядерный паралич взора, церебеллярная атаксия и геластическая катаплексия. Другие неврологические нарушения- дизартрия, дистония, дисфагия, эпилептические припадки и нейросенсорная тугоухость- имеют более низкую специфичность и в дебюте заболевания встречаются реже. Вертикальный надъядерный паралич взора представляет собой патологическое изменение саккадических движений глаз в вертикальной плоскости и является наиболее характерным признаком БНП-С. Причиной нарушения саккад в данном случае является повреждение нейрональных структур в ростральных интерстициальных ядрах медиального продольного пучка, а позднее и вестибулярных ядер, находящихся под влиянием мозжечка. Клинически этот симптом проявляется в неспособности обращения взора вверх/вниз без изменения положения головы, что значительно нарушает качество жизни пациента. Причиной атаксии является поражение клеток Пуркинье мозжечка. При этом пациенты испытывают трудности в ходьбе, неуклюжи и склонны к частым падениям. Как и в случае других заболеваний, проявляющихся атаксией (с которыми обязательно проведение дифференциального диагноза), больные оказываются неспособны к выполнению мозжечковых тестов при осмотре, что в сочетании с вертикальным параличом взора и/или имеющейся висцеральной симптоматикой позволяет заподозрить БНП-С.

Кратковременные эпизоды резкой потери мышечного тонуса, не сопровождающиеся утратой сознания – геластическая катаплексия- появляются, в среднем, с двухлетнего возраста и провоцируются эмоциональной активностью (во время смеха, плача, при испуге). Важной диагностической особенностью состояния является отсутствие ЭЭГ нарушений, которые могли бы быть характерны для эпилептических припадков.
По результатам практических наблюдений, было показано, что клиническая картина и прогноз находятся в зависимости от возраста начала заболевания. В связи с этим, по характерным для БНП-С проявлениям (в том числе и неврологическим) в структуре болезни выделяют несколько форм: перинатальная (до 2 месяцев), ранняя младенческая (от 2 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (от 2 до 6 лет), ювенильная (6-12/15 лет), взрослая (старше 12/15 лет).

Для перинатальной формы характерно превалирование описанной выше висцеральной симптоматики над неврологической, возможно отчасти потому, что дисфункция нервной системы, проявляющаяся в данном периоде носит тяжелый характер и приводит к смерти еще до подозрения на диагноз БНП-С.

Ранняя младенческая форма характеризуется развитием гепатоспленомегалии, проявлением признаков центральной гипотонии в качестве дебютного симптома, а также задержкой моторного развития, тяжесть которой стремительно увеличивается ко второму году жизни и сопровождается нарастающей (по мере вовлечения в патологический процесс пирамидного тракта) спастичностью. Дисфункция двигательной системы сопровождается явлениями интенционного тремора, что так же затрудняет освоение моторных задач. Многие пациенты с младенческой формой БНП-С навсегда утрачивают возможность самостоятельного передвижения. Кроме того, отмечено и замедление интеллектуального развития.

При начале манифестации заболевания в возрастном периоде от 2 до 6 лет отмечаются проявления атаксии: нарушение походки, склонность к частым падениям. По мере нарушения функции нервной системы появляются дизартрия, дисфагия (вплоть до необходимости проведения гастростомии), мышечная спастичность; прогрессирует когнитивный дефицит. Отмечается задержка развития речи и нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость). Впервые в этом возрасте возникают эпизоды геластической катаплексии; часты генерализованные и парциальные эпилептические припадки. Присутствие последних в клинической картине является признаком неблагоприятного прогноза для жизни и высокой вероятности летального исхода к возрасту 7-12 лет.

Ювенильная форма в литературе признана классической. Первые признаки заболевания связаны с увеличением селезенки.Этот симптом, однако, получает должную оценку, как правило, только при ретроспективном анализе. Маркерными же являются неврологические проявления — сочетания вертикального надъядерного паралича взора, катаплексии, атаксических признаков, дизартрии и дисфагии. Обращают на себя внимание прогрессирующий когнитивный дефицит и психические расстройства. Продолжительность жизни зависит от скорости нарастания дисфункции нервной системы и выраженности висцеральных проявлений, но обычно не превышает 30 лет.

В случае манифестации БНП-С во взрослом возрасте диагноз ставится, как правило, на основании наличия необъяснимой другими причинами гепатомегалии в сочетании с положительными диагностическими, в т.ч. генетическими, тестами на маркеры болезни. Для позднего начала в структуре заболевания характерно превалирование психических нарушений– психозов, депрессий, эпизодов агрессивного поведения, параноий, слуховых и зрительных галлюцинаций, навязчивых состояний. Клинически значимого увеличения селезенки, как правило, не наблюдается. Неврологические симптомы ограничиваются надъядерным параличом взора и атактическими расстройствами движения.

Диагностика

Заподозрить болезнь Ниманна-Пика, тип С возможно при обнаружении комплекса висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов во время клинического исследования. Необходимо проведение неврологической оценки мышечного тонуса и силы, проверки двигательных рефлексов, выявление особенностей походки, определение степени когнитивных и психических нарушений при тестировании. В процессе оценки функции органа зрения особенное значение придается выявлению дефицита взора в вертикальной плоскости.

Целесообразно определение остроты слуха,проведение анализа аудиограмм и исследование вызванных слуховых потенциалов.
Выявленные при наблюдении характерные симптомы анализируются в сумме с учетом шкалы индекса вероятности БНП-С, включающей в себя оценку всех неврологических, висцеральных и психиатрических нарушений по баллам. Кроме того, производится учет данных семейного анамнеза и признаков, указывающих на наследственный характер заболевания. Если сумма баллов составляет 70 и более, следует считать вероятным диагноз болезнь Ниманна-Пика, тип С, а также необходимо в срочном порядке направить пациента на прохождение медико-генетического консультирования и молекулярно-генетического анализа. При сумме баллов менее 40 подозрение на БНП-С считается необоснованным. Инструментальное МРТ и КТ исследование позволяет определить мозжечковую и корковую атрофию или, в случае тяжелых ранних младенческих форм, и дегенеративные изменения в белом веществе. (рис.2С) Часто в среднем саггитальном изображении отмечается уменьшение объема среднего мозга, а так же атрофия мозолистого тела.

Необязательным, но способствующим корректной диагностике исследованием является морфологическая оценка аспирационных биоптатов костного мозга, кожи и печени. (рис. 2А). При рассмотрении препаратов костного мозга обнаруживается множество «голубоватых» гистиоцитов, а также тучных клеток, перегруженных липидными отложениями и селективно положительно окрашивающихся на белок филипин; в случае исследовании печеночных биоптатов выявляют признаки холестатического поражения, множество тучных портальных макрофагов, купферовских клеток, отложения гранул липофусцина.

При наличии у пациента признаков холестаза или гиперспленизма имеет смысл проведение биохимических анализов, которые, помимо небольшого неспецифического повышения трансаминаз, выявляют пониженную концентрацию ЛПВП, повышенное содержание триглицеридов, а также характерное повышение активности сывороточной хитотриозидазы и кислой сфингомиелиназы (в лейкоцитах). Кроме того, в настоящее время для первичного скрининга широко применяется исследование уровня оксистеролов (D7-3,5,6-triol и 3β, 5α, 6β-Trihydrooxycholestane-d7) в плазме крови.

Нарушение транспорта холестерола и липидного равновесия может быть выявлено и продемонстрировано при использовании филипинового теста, проводимого на культуре фибробластов кожи в немногочисленных специализированных центрах. Фибробласты культивируются в среде, обогащенной ЛПНП, а затем окрашиваются на филипин (флуоресцентное вещество, полученное из Streptomyces filipinensis и образующее специфические комплексы совместно с неэстерифицированным холестеролом). Как правило (80-85% случаев), флуоресцентное микроскопическое исследование NPC-положительных клеток обнаруживает большое количество флуоресциирующих перинуклеарных везикул, наполненных неэстерифицированным холестеролом. (рис. 2В). Менее выраженное окрашивание описано у гетерозиготных носителей и у пациентов с вариантным биохимическим фенотипом -результатом ассоциации нескольких рекуррентных мутаций NPC, а также встречается среди больных, страдающих от недостаточности сфингомиелиназы, обусловленной другими причинами. Важно отметить, что выраженность филипиновой реакции не коррелирует со степенью тяжести клинических проявлений БНП-С.

Болезнь Ниманна –Пика, тип С является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, поэтому для подтверждения диагноза настоятельно рекомендуется проведение генетического анализа во всех случаях подозрения на данную патологию. В основе генетического анализа при БНП-С лежит прямое секвенирование экзонов NPC1 (25 экзонов), реже NPC2 (5 экзонов), вследствие наиболее частой встречаемости локализации мутации в первом упомянутом гене.
Мажорных мутаций для данного заболевания не существует, однако отмечена высокая частота встречаемости генетических изменений в 12-22 экзонах гена NPC1.
При возможности, должно проводиться молекулярно- генетическое исследование ближайших родственников для того, чтобы удостовериться в расщеплении аллелей и подтверждении наличия гомозиготного статуса.

Рис.2 Патоморфологические и нейровизуализационные изменения при болезни Ниманна-Пика, тип С: А- Тучные клетке. Аспирационная биопсия костного мозга. В- Перинуклеарное отложение неэстерифицированного холестерола в культуре фибробластов. Филипиновая реакция. Флуоресцентная микроскопия.
С- Т2-взвешенное МРТ изображение,аксиальная проекция. Стрелками показаны специфические гиперинтенсивные области в белом веществе головного мозга [по Yang C. «Six novel NPC1 mutations in Chinese patients with Niemann–Pick disease type C», J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013]

Лечение

Специфического лечения для болезни Ниманна-Пика типов А и В не существует. Имеются исследовательские данные об относительной эффективности пересадки донорских органов взамен утративших свою функцию в результате избыточного липидного накопления с целью продления и улучшения качества жизни у отдельных пациентов. Тем не менее, по понятным причинам, данный способ «лечения» не может применен повсеместно и дальнейшие перспективы в терапии связывают исключительно с разработкой генной терапии.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С- прогрессирующее заболевание с очень высокой вероятностью ранней детской смерти или скорого летального исхода в случае ювенильных и взрослых форм (за исключением всего 3х задокументированных случаев, когда БНП-С манифестировала в возрасте старше 53 и не сопровождалась увеличением селезенки). Тем не менее, скорость прогрессирования отдельных групп симптомов и качество жизни являются терапевтически частично корригируемыми факторами.

Основное лечение при БНП-С – симптоматическое. Единственное доступное в настоящее время специфическое лечение осуществляется ингибитором гликозилцерамид-синтазы – препаратом Miglustat («Zavesca», Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Препарат способен проникать через гематоэнцефилический барьер. При приеме Миглустата отмечено замедление прогрессирования неврологической симптоматики и увеличение продолжительности жизни на 20% в случае начала лечения на ранних стадиях заболевания.. Однако, препарат не оказывает значительного влияния на выраженность системных висцеральных проявлений. .Таким образом, именно прогрессирование органной недостаточности (легочный фиброз, дыхательная недостаточность и поражение печени) становится основной причиной смерти пациентов. С 2009 года в FDA рассматривается проект по изучению эффективности 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, способного связывать холестерин, уменьшать выраженность накопительного процесса в печени и селезенке и замедлять процесс нейродегенерации при болезни Ниманна-Пика, однако план клинического исследования до сих пор находится на стадии разработки.
В некоторых исследованиях предполагается благоприятное влияние куркумина на внутриклеточный гомеостаз кальция и метаболизм липидов. Так, повышение концентрации кальция в цитоплазме под действием куркумина вызывало нормализацию клеточного фенотипа и увеличение выживаемости у мышей с мутацией в гене NPC1.

Таким образом, Болезнь Ниманна-Пика, тип С – малоизученное наследственное заболевание с недостаточно известным механизмом нарушения липидного обмена.Сравнительно низкая частота встречаемости патологии, а так же отсутствие характерных исключительно для данного заболевания клинических признаков приводит к возникновению значительной отсрочки в диагностике БНП-С, что осложняет последующий процесс коррекции состояния и отрицательно сказывается на качестве и продолжительности жизни пациента. Большая часть рекомендованных общеклинических диагностических исследований не предоставляют достоверных данных, свидетельствующих в пользу диагноза болезнь Ниманна-Пика, тип С, не позволяют судить о клиническом типе и планировать терапию.Перспективы в исследовании закономерностей развития данной патологии связаны с разработкой методов биохимической диагностики и молекулярно-генетического анализа и подходов к лечению (в том числе — генной терапии) с целью максимально возможного улучшения качества и продолжительности жизни пациентов.

Болезнь Ниманна-Пика,тип В. Тучные клетки в препарате селезенки.

1. Захарова Е. Ю. и др. Клинико-генетические особенности болезни Ниманна-Пика, тип С //Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – №. 12. – С. 60 — 65.
2. Клюшников С.А. Алгоритмы диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С //Нервные болезни. — 2012. — №3. – С. 8-12.
3. Клюшников С. А. Болезнь Ниманна-Пика, тип С — лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов //Нервные болезни. – 2014. – №. 1. – С. 4-14.
4. Михайлова С. В. и др. Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры //Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т. 7, №. 5. – С. 8-17.
5. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков //Диагностика и подходы к лечению. — М.: Литтерра, 2011. – 289с.
6. Abel L. A. et al. Saccades in adult Niemann-Pick disease type C reflect frontal, brainstem, and biochemical deficits //Neurology. – 2009. – Vol. 72, №. 12. – P. 1083-1086.
7. Archer T. et al. Staging neurodegenerative disorders: structural, regional, biomarker, and functional progressions //Neurotoxicity research. – 2011. – Vol. 19,№. 2. – P. 211-234.
8. Aqul A. et al. Unesterified cholesterol accumulation in late endosomes/lysosomes causes neurodegeneration and is prevented by driving cholesterol export from this compartment //The Journal of Neuroscience. – 2011. – Vol. 31, №. 25. – P. 9404-9413.
9. Bauer P. et al. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study //Human molecular genetics. – 2013.- Vol.2, №. 1 – P.284.
10. Bi X., Liao G. Cholesterol in Niemann-Pick Type C disease // Subcell Biochem. – 2010. – Vol.51. – P. 319-335.
11. Bergamin N. et al. A human neuronal model of Niemann Pick C disease developed from stem cells isolated from patient’s skin //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 34-34.
12. Bonnot O. Niemann-Pick Disease Type C: an Example of an Inborn Error of Metabolism Producing Psychiatric Manifestations //European psychiatric rewiew. – 2011. — Vol.4, №.3.- P.84-88.
13. Carstea E. et al. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis //Science. – 1997. – Vоl. 277, №. 5323. – P. 228-231.
14. Chien Y. et al. Long-term efficacy of miglustat in paediatric patients with Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2013. – Vol. 36, №. 1. – P. 129-137.
15. Church H. et al. Abnormal filipin staining and phenotypic overlap between acid sphingomyelinase deficiency and Niemann-Pick C disease //Molecular Genetics and Metabolism. – 2014. – Vol. 2, №. 111. – P. 32.
16. Elrick M. J. et al. Impaired proteolysis underlies autophagic dysfunction in Niemann-Pick type C disease //Human molecular genetics. – 2012. – Vol. 36, №. 9. – P. 324.
17. Fan M. et al. Identification of Niemann-Pick C1 disease biomarkers through sphingolipid profiling //Journal of lipid research. – 2013. – Vol. 54, №. 10. – P. 2800-2814.
18. Fancello T. et al. Molecular analysis of NPC1 and NPC2 gene in 34 Niemann–Pick C Italian patients: identification and structural modeling of novel mutations //Neurogenetics. – 2009. – Vol. 10, №. 3. – P. 229-239.
19. Gabande-Rodriguez E. et al. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A //Cell Death & Differentiation. – 2014. – Vol. 21,№. 6. – P. 864-875.
20. Garver W. et al. The National Niemann–Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems //American journal of medical genetics Part A. – 2007. – Vol. 143, №. 11. – P. 1204-1211.
21. Griese M. et al. Respiratory disease in Niemann‐Pick type C2 is caused by pulmonary alveolar proteinosis //Clinical genetics. – 2010. – Vol. 77, №. 2. – P. 119-130.
22. Infante R. et al. Purified NPC1 protein I. Binding of cholesterol and oxysterols to a 1278-amino acid membrane protein //Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283, №. 2. – P. 1052-1063.
23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Association of autophagy with cholesterol-accumulated compartments in Niemann-Pick disease type C cells //Journal of Clinical Neuroscience. – 2009. – Vol. 16, №. 7. – P. 954-959.
24. Iturriaga C. et al. Niemann–Pick C disease in Spain: clinical spectrum and development of a disability scale //Journal of the neurological sciences. – 2006. – Vol. 249, №. 1. – P. 1-6.
25. Kelly D. et al. Niemann-Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease //The Journal of pediatrics. – 1993. – Vol. 123, №. 2. – P. 242-247.
26. King K. et al. Hearing Loss is an Early Consequence of Npc1 Gene Deletion in the Mouse Model of Niemann–Pick Disease, Type C //Journal of the Association for Research in Otolaryngology. – 2014. – Vol. 15, №. 4. – P. 529-541.
27. Lopez M. Genetic dissection of a cell-autonomous neurodegenerative disorder: lessons learned from mouse models of Niemann-Pick disease type //Dis. Model. Mech. — 2013. — Vol.6. — P. 1089-1100.
28. Lorenzoni P. et al. Niemann-Pick disease type C: a case series of Brazilian patients //Arquivos de neuro-psiquiatria. – 2014. – Vol. 72, №. 3. – P. 214-218.
29. Ludolph A. et al. Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum, neuropathologic basis, biological markers, and treatment options //European Journal of Neurology. – 2009. – Vol. 16,№. 3. – P. 297-309.
30. Macías Vidal J. et al. Molecular analysis of 30 Niemann–Pick type C patients from Spain //Clinical genetics. – 2011. – Vol. 80, №. 1. – P. 39-49.
31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetic and laboratory diagnostic approach in Niemann Pick disease type C // J. Neurol. – 2014. – Vol. 216. – P. 569- 575.
32. Mengel E. et al. Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description // Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8. – P. 166.
33. Pedroso J. et al. Teaching video neuroimages: gelastic cataplexy as the first neurologic manifestation of Niemann-Pick disease type C //Neurology. – 2012. – Vol. 79, №. 22. – P. 189-189.
34. Patterson M. et al. Disease and patient characteristics in NP-C patients: findings from an international disease registry //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 12. –P. 10.1186.
35. Porter F. et al. Cholesterol oxidation products are sensitive and specific blood-based biomarkers for Niemann-Pick C1 disease //Science translational medicine. – 2010. – Vol. 2, №. 56. – P.681.
36. Ramirez C. et al. Ontogenic changes in lung cholesterol metabolism, lipid content, and histology in mice with Niemann–Pick type C disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. – 2014. – Vol. 1841, №. 1. – P. 54-61.
37. Rosenbaum A. , Maxfield F.. Niemann‐Pick type C disease: molecular mechanisms and potential therapeutic approaches //Journal of neurochemistry. – 2011. – Vol. 116, №. 5. – P. 789-795.
38. Salsano E. et al. Vertical supranuclear gaze palsy in Niemann-Pick type C disease //Neurological Sciences. – 2012. – Vol. 33.№. 6. – P. 1225-1232.
39. Sarna J. et al. Patterned Purkinje cell degeneration in mouse models of Niemann‐Pick type C disease //Journal of Comparative Neurology. – 2003. – Vol. 456, №. 3. – P. 279-291.
40. Sévin M. et al. The adult form of Niemann–Pick disease type C //Brain. – 2007. – Vol. 130, №. 1. – P. 120-133.
41. Solomon D. et al. Niemann‐Pick Type C Disease in Two Affected Sisters: Ocular Motor Recordings and Brain‐Stem Neuropathology //Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – Vol. 1039, №. 1. – P. 436-445.
42. Stampfer M. et al. Niemann-Pick disease type C clinical database: cognitive and coordination deficits are early disease indicators //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 35.
43. Staretz-Chacham O. et al. Lysosomal storage disorders in the newborn //Pediatrics. – 2009. – Vol. 123, №. 4. – P. 1191-1207.
44. Stein V. et al. Miglustat improves purkinje cell survival and alters microglial phenotype in feline Niemann-Pick disease type C //Journal of neuropathology and experimental neurology. – 2012. – Vol. 71, №. 5. – P. 434.
45. Vance J. Lipid imbalance in the neurological disorder, Niemann-Pick C disease //FEBS letters. – 2006. – Vol. 580, №. 23. – P. 5518-5524.
46. Vanier M., Millat G. Niemann–Pick disease type C //Clinical genetics. – 2003. – Vol. 64, №. 4. – P. 269-281.
47. Vanier M. Complex lipid trafficking in Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2015. – Vol. 38,№. 1. – P. 187-199.
48. Walterfang M. et al. Dysphagia as a risk factor for mortality in Niemann-Pick disease type C: systematic literature review and evidence from studies with miglustat //Orphanet J Rare Dis. – 2012. – Vol. 7, №. 1. – P. 76.
49. Wraith J. et al. Niemann-Pick type C Suspicion Index tool: analyses by age and association of manifestations //Journal of inherited metabolic disease. – 2014. – Vol. 37,№. 1. – P. 93-101.
50. Wraith J. et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C //Molecular genetics and metabolism. – 2009. – Vol. 98, №. 1. – P. 152-165.
51. Wraith J. Imrie J. New therapies in the management of Niemann-Pick type C disease: clinical utility of miglustat //Therapeutics and clinical risk management. – 2009. – Vol. 5. – P. 877.
52. Yanjanin N. et al. Linear clinical progression, independent of age of onset, in Niemann–Pick disease, type C //American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. – 2010. – Vol. 153,№. 1. – P. 132-140.
53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neurons in Niemann‐Pick Disease Type C Accumulate Gangliosides as Well as Unesterified Cholesterol and Undergo Dendritic and Axonal Alterations //Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. – 2007. – Vol. 60, №. 1. – P. 49-64.
54. Zhang M. et al. Differential trafficking of the Niemann‐Pick C1 and 2 proteins highlights distinct roles in late endocytic lipid trafficking //Acta paediatrica. – 2008. – Vol. 92, №. 443. – P. 63-73.

Болезнь Ниманна-Пика – очень редкое заболевание, вызывающее нарушение метаболизма липидов, из-за чего происходит отложение жировых клеток во внутренних органах человека. Развитие этой патологии приводит к серьезным осложнениям, а состояние больного становится очень тяжелым. Синдром Ниманна-Пика очень опасен и требует к себе особого внимания, т.к. существует большая вероятность летального исхода.

Развитие болезни

Возможности патанатомии позволили ученым изучить болезнь максимально тщательно. Им удалось выяснить, что при развитии этой патологии происходит нарушение обмена веществ, связанного с липидами. Результатом становится отложение жиров в , печени, селезенке, лимфоузлах и других внутренних органах. Если у здорового человека они расщепляются, то у больного с синдромом Ниманна-Пика их становится все больше, из-за чего недуг относят к болезням накопления.

Патогенез болезни связан с генетикой. Именно она становится причиной развития у человека такой проблемы. Что немаловажно, синдром проявляется уже в детском возрасте. Если своевременно его заметить, то шансы на положительный исход будут несколько выше. Развивается болезнь при генетических дефектах 11 или 14 и 18 хромосом, в зависимости от конкретного типа заболевания. При таких нарушениях происходит снижение функциональной активности сфингомиелиназы, разрушающей сфингомиелин, который является одним из видов жира. По этой причине нарушается внутриклеточный транспорт липидов, прекращается расщепление жировых отложений, а также резко возрастает уровень холестерина. Подобные сбои обмена веществ крайне опасны для здоровья человека.

Наследование болезни может происходить сразу с двух сторон. Если патологические гены имелись у обоих родителей, то ребенок столкнется с гораздо более тяжелой формой недуга. В таких случаях придется приложить немало усилий, чтобы сохранить ему жизнь хотя бы на несколько лет.

Заболеть могут как женщины, так и мужчины. Половая принадлежность на вероятность развития синдрома Ниманна-Пика не оказывает никакого влияния.

Формы и проявления

Существует несколько видов этой болезни, каждый из которых отличается особенностями изменений внутри организма, симптомами и прогнозом. Большинство врачей склонны выделять только 3 формы:

Тип A – классическая (инфантильная);
Тип B – висцеральная (хроническая);
Тип C – ювенильная (подострая).

Некоторые дополнительно выносят тип D, который встречается крайне редко. Однако чаще всего его относят к ювенильной форме, т.к. они практически идентичны.

Тип A

Инфантильная форма болезни имеет неблагоприятный прогноз, при ней происходит поражение нервной системы. Первые признаки ее развития проявляются уже в первый год жизни малыша. Причем сразу после родов младенец выглядит вполне здоровым, но спустя несколько недель проявления болезни дают о себе знать.

Малыш может не держать голову, не переворачиваться с животика на спину, не проявлять никакого внимания по отношению к игрушкам, у него заметен повышенный мышечный тонус в конечностях, сочетающийся со слабостью, рот зачастую постоянно открыт, что приводит к слюнотечению. Постепенно у ребенка могут полностью пропасть слух и ухудшиться зрение. Иногда у малышей развивается .

Через некоторое время родители могут заметить маленький рост, ярко выраженную апатию, увеличение живота, связанное с разрастанием печени и селезенки, а также асцитом, руки и ноги ребенка могут стать очень тонкими, а кожа сухой, причем иногда она покрывается желтоватыми пятнышками. Часто удается выявить дефекты роговицы, сетчатки или хрусталика. Возможны внезапные скачки температуры тела.

Практически все с таким диагнозом не доживают даже до 3 лет.

Тип B

Висцеральная форма болезни более благоприятна. Ее первые проявления можно заметить, когда ребенку будет от 2 до 6 лет. Главным отличием от первого вида синдрома Ниманна-Пика является отсутствие поражения нервной системы.

Начинается заболевание с увеличения селезенки. Немногим позже начинает также расти и печень, что становится причиной высокой кровоточивости, анемии, боли внутри брюшной полости, тошноты и нарушений стула. В большинстве случаев можно заметить незначительное увеличение живота. Многие больные часто сталкиваются с простудой, т.к. в их легочных тканях образуются инфильтраты.

Многие люди, страдающие от такого типа болезни, доживают до взрослого возраста, иногда они могут прожить даже до старости. Однако для такого результата потребуется регулярное поддержание своего здоровья путем приема лекарственных средств, а также упор на здоровый образ жизни.

Тип C

Подострую форму синдрома Ниманна-Пика также называют подростковой. Она относится к неблагоприятным. Первые симптомы родители могут заметить в возрасте малыша от 2 до 5 лет. Своего пика заболевание достигает к 15 годам. Его особенностью является нарушение транспорта сфингомиелина.

Сначала у ребенка мышечный тонус снижается, а потом повышается. Через некоторое время появляется сильная слабость, происходит сбой функций глазных яблок, движение обоих глаз становится несогласованным, нарушается координация, появляется тремор конечностей, становится трудно глотать и разговаривать. Практически все больные постепенно теряют умственные навыки, становятся неспособными к обучению, у них развивается слабоумие. Наиболее заметными окружающим при болезни Ниманна Пика типа C могут стать проявления торсионной дистонии, эпилептические приступы, нарушение работы органов таза, пожелтение кожных покровов, а также пигментация сетчатки.

Больные могут доживать до 15-18 лет, после чего умирают. При отсутствии необходимой медицинской помощи и поддержки близких прогноз будет еще более негативным, а срок жизни сократится на несколько лет.

Диагностика, лечение

Чтобы начать принимать лекарства, нужно обязательно пройти диагностику для подтверждения диагноза. Только после этого врач назначит все необходимые препараты. На это не потребуется много времени, но затягивать с посещением больницы при появлении симптомов не стоит.

Диагностика

На приеме у врача обязательно должны присутствовать родители ребенка, т.к. именно на основе их слов он сможет поставить предварительный диагноз, а также определить необходимость проведения тех или иных диагностических процедур. Сразу после опроса малыш получит все необходимые направления. Если он попал в больницу с серьезными симптомами, то вся диагностика может быть проведена в первый же день.

Для выявления синдрома Ниманна-Пика может понадобиться проведение следующих процедур:

Изучение генеалогического древа на наличие болезни у родственников.
Анализ крови для проверки количества сфингомиелиназы.
Биопсия внутренних органов (печень, селезенка или лимфоузлы) для изучения жира.
Генетические исследования для анализа изменений внутри генов.

Иногда дополнительно могут потребоваться другие процедуры, но чаще всего обследование ограничивается указанными выше. Очень важно заранее подготовить ребенка к их проведению, если врач попросит соблюдать определенные условности.

Лечение

Любой клинический случай с этой болезнью неизлечим. Тем не менее принимать лекарства все же нужно. Особенно это касается тех людей, кто страдает от синдрома типа B. Только правильное лечение поможет им сохранить свою жизнь. Основным его направлением становится устранение симптомов, но это не уменьшает степень его важности.

Пациентам выписывают:

Антидепрессанты;
Противосудорожные;
Средства против инфекций;
Для расширения бронхов;
Антихолинергические вещества;
Укрепляющие против диареи;
Корректирующие слюноотделение;
Витаминные комплексы.

Очень часто больным назначают прием «Миглустата». Такой препарат позволяет снизить активность выработки сфингомиелина и предотвратить разрушение нервной системы, что замедлит течение болезни. Также врачи советуют пациентам вести правильный образ жизни, уделяя особое внимание своему здоровью.

Иногда может потребоваться срочное переливание крови или внутривенное введение альбумина.

Как защитить себя

Болезнь Ниманна Пика у детей – очень опасное явление, которое практически всегда приводит к печальным последствиям. Никаких значимых рекомендаций, позволяющих защитить себя нет. Следует лишь проверяться у генетика во время планирования беременности, чтобы определить риски развития синдрома у малыша. Иных способов избежать этого недуга не существует.

Болезнь Ниманна-Пика - наследственное заболевание, при котором происходит накопление жиров в различных органах, чаще всего в печени, селезёнке, головном мозге и лимфатических узлах. Данное заболевание имеет несколько клинических форм, у каждой из которых свой прогноз. Специфического лечения нет, высокий риск летального исхода. Болезни Ниманна-Пика в одинаковой мере подвержены как особи мужского, так и женского пола.

Этиология

Основной причиной формирования данного заболевания является генетический дефект 11 (тип А), 14 и 18 (тип В) хромосом. Вследствие данного патологического изменения нарушается активность фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет такой вид жира, как сфингомиелин. Это нарушение приводит к накоплению жира данного вида и холестерина в тканевых макрофагах, что приводит к нарушению обмена веществ.

Усугубить течение патологического процесса могут такие факторы:

неправильное питание;
чрезмерное употребление спиртных напитков;
практически полное отсутствие физической активности;
склонность к набору лишних килограммов;
, постоянное нервное перенапряжение;
наличие других заболеваний в острой или хронической форме.

Болезнь встречается как у мужчин, так и у женщин. При одновременной мутации нескольких генов недуг протекает с формированием осложнений.

Классификация

Различают три клинические формы данного недуга:

тип А - классическая инфантильная форма. Симптоматика проявляется уже на первом году жизни, характерны нарушения неврологического характера (судороги, затруднённое глотание, отсутствие реакции). В большинстве случаев дети умирают до 3-х лет;
тип В – висцеральная форма. Симптоматика может проявляться в возрасте от 2 до 6 лет. Больше всего поражается печень и селезёнка. Риск летального исхода намного ниже, многие больные доживают до преклонного возраста;
тип С - подростковая неострая форма. Симптоматика проявляется в возрасте 2–5 лет, более интенсивной становится в 15–18 лет. Поражаются внутренние органы, в том числе и головной мозг. Чаще всего пациенты умирают в 15–18 лет.

Наиболее благоприятной считается висцеральная форма заболевания, так как летальный исход диагностируется крайне редко, а клиническая картина менее выражена.

Симптоматика

Общей клинической картины для болезни Ниманна-Пика нет, так как симптоматика будет целиком и полностью зависеть от поражённого органа или системы в целом.

При поражении головного мозга наблюдается следующая клиническая картина:

нарушение речи;
судороги;
нарушение координации движений;
ухудшение или полная потеря зрения;
нарушение слуха, вплоть до полной его потери;
снижение интеллекта;
резкая смена настроения, раздражительность сменяется полной апатией;

При поражении печени и селезёнки, клиническая картина может проявляться следующим образом:

увеличивается в размерах живот;
ухудшение аппетита;
боли в животе;
отрыжка, ;
тошнота, которая нередко дополняется рвотой;
повышенное кровотечение при механических травмах кожного покрова;
желтушность кожи.

При поражении лёгких наблюдается следующая симптоматика:

учащённое дыхание;
одышка;
посинение носогубного треугольника;
больной часто страдает от лёгочных инфекций.

Кроме этого, вне зависимости от локализации патологического процесса, могут наблюдаться такие симптомы:

гипертонус или гипотонус мышц;
снижение уровня интеллекта;
увеличение лимфатических узлов.

Наличие такой клинической картины требует обязательной консультации у педиатра, генетика и иммунолога.

Диагностика

Программа диагностики может включать в себя следующие мероприятия:

физикальный осмотр больного, уточнение жалоб и сбор семейного анамнеза;
УЗИ внутренних органов;
биопсия материала, взятого с поражённого органа;
биохимический анализ крови;
генетические исследования.

В этом случае консультация генетика обязательна.

Лечение

Специфического лечения болезни Ниманна-Пика не разработано. Терапия носит паллиативный характер и направлена на торможение развития патологического процесса и улучшение качества жизни больного. В таких целях применяют:

переливание крови;
витаминную терапию;
внутривенное введение белковых растворов.

В качестве симптоматической терапии могут назначаться препараты таких групп:

противосудорожные;
антидепрессанты;
антихолинергические;
противодиарейные;
антибиотики;
бронхолитики;
для нормализации слюноотделения и др.

Кроме этого, важно питание больного, режим дня и соблюдение всех предписаний врача. В некоторых случаях требуется наблюдение и лечение у психиатра.

Прогноз

При болезни Ниманна-Пика прогноз неблагоприятный. При клинической форме типа А и С пациент редко доживает до 30 лет. В этом случае речь идёт о необратимом патологическом процессе.

Специфических методов профилактики нет. Если у будущих родителей в семье были случаи данного заболевания, то перед планированием ребёнка обязательно нужно посетить генетика. Также следует отметить, что вероятность рождения ребёнка с заболеванием Ниманна-Пика существенно повышается при браке между близкородными людьми.

Описаны 5 клинических форм болезни Ниманна-Пика :
- наиболее обыкновенная детская форма (85%), которая появляется у потомков ашкеназиевых евреев. Начало болезни наступает в первые месяцы жизни, иногда даже с первого месяца. Первые признаки - приостановление развития и анорексия. Постепенно появляются состояние денутриции, увеличение объема живота и неврологические поражения. Объем селезенки и печени сильно возрастает, причем гепатомегалия происходит раньше и более выражена чем при болезни Гоше.
Кожа - белая, иногда восковая или с пигментированными бурыми участками веррукозного вида или с высыпными ксантомами. У 50% больных появляется ярко красное пятно на Macula lutea. Часто появляется глухота внутреннего типа. Моторные и психические функции исчезают, ребенок становится вялым и невыразительным.

Неврологическая картина болезни Ниманна-Пика получила определение «спастико-кинетико-амавротико-идиотического симптоматологического комплекса с глухотой». Рентгенологическое исследование показывает милиарный аспект в обоих легких. Кости представляют утолщения трабекул, а также и дискретный остеопороз. Смерть наступает раньше 2-летнего возраста.

Хроническая форма, дебютирующая в раннем детстве, с гепатоспленомегалией, без выраженной затронутости центральной нервной системы.

Форма с более поздним началом, с висцеромегалиями, неврологическими расстройствами и экзитусом в детстве или юношестве.

Тип D болезни Ниманна-Пика - описан у больных одной общины в Новой Шотландии. Дебют происходит в детстве с мозговыми проявлениями (умственная отсталость, затруднения речи, мышечная спастичность, атаксия). Эволюция - медленная, с экзистусом в юношеском возрасте.

Тип Е болезни Ниманна-Пика - описан в некоторых случаях у взрослых, с хронической эволюцией. Больные представляют инфильтрации характерными клетками Ниманна-Пика в печени, селезенке, лимфатических железах, легких, но без неврологических явлений. В некоторых случаях отмечались цирроз печени, спленомегалия и фиброз легких.

Лабораторные данные болезни Ниманна-Пика - разнообразные и способствуют диагнозу.

Периферическая кровь при болезни Ниманна-Пика : эритроциты умеренно или, в некоторых случаях, сильно понижены; лейкоциты могут быть понижены или часто повышены. Гематологической характеристикой является наличие вакуолей в цитоплазме лимфоцитов и моноцитов крови. Единичные или многочисленные, эти вакуоли круглые, бледные, с диаметром в 0,5-1u. Клетки Ниманна-Пика появляются чаще в периферической крови, чем клетки Гоше. Тромбоциты нормальные или слегка понижены.

Впервые описана Ниманном в 1914 год; Пик в 1922 год дал клинические, и цитологический характеристику болезни, указав на её отличия от других липидозов (смотри полный свод знаний).

Этиология и патогенез. Ниманна - Пика болезнь- наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (смотри полный свод знаний). Частота заболевания мальчиков и девочек одинакова.

Патогенез Ниманна - Пика болезнь связан с недостаточностью в тканях сфингомиелиназы - кислой лизосомной гидролазы, осуществляющей гидролитическое расщепление сфингомиелина (смотри полный свод знаний). При недостаточности сфингомиелиназы нарушается нормальный катаболизм сфингомиелина и происходит накопление его в тканях. Возможность избыточного синтеза сфингомиелина при Ниманна - Пика болезнь экспериментально не подтвердилась, но полностью пока не исключена. Содержание сфингомиелина у больных в коре и белом веществе головного мозга может повышаться в 1½-2 раза по сравнению с нормой. Увеличение содержания этого липида обнаруживается и в цереброспинальной жидкости.

Патологическая анатомия. На вскрытии обнаруживают резкое увеличение размеров печени, селезёнки, лимфатических узлов, надпочечников с окрашиванием их ткани в жёлтый цвет. Иногда отмечается депигментация или желтовато-коричневое окрашивание кожи.

Гистологически в тканях внутренних органов выявляются крупные (диаметром 30-60 микрометров), овальной формы макрофаги - так называемый клетки Пика. Они содержат от одного до четырёх ядер, цитоплазма их пенистая за счёт накопления мелких капель сфингомиелина (рисунок). Клетки Пика хорошо окрашиваются суданом III, осмием, нильблаусульфатом и другими красителями, дают положительную реакцию Смита - Дитриха, окрашиваясь в черно-синий цвет. Большое количество клеток Пика обнаруживают в печени; они представлены звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (купферовскими клетками), увеличенными в размерах, цитоплазма их заполнена каплями жира. В селезёнке лимфатических, фолликулы не определяются, пульпа её диффузно инфильтрирована клетками Пика, встречаются кровоизлияния, зоны некроза на различных стадиях организации, участки рубцевания. В надпочечниках скопления клеток Пика обнаруживают главным образом в мозговом слое. В почках клетки Пика встречаются редко, в нефротелии выражена жировая дистрофия.

В нейронах и глиальных клетках головного мозга, особенно в мозжечке, откладывается сфингомиелин, что придаёт этим клеткам не свойственное им в норме морфологический сходство. Сфингомиелин может быть обнаружен вне клеток Пика, например, в сердечных мышечных волокнах и клапанах сердца, в альвеолах и в перибронхиальной клетчатке лёгких, поперечнополосатых мышцах, связках, суставах.

В некоторых случаях отмечается преимущественное поражение костной ткани, в результате которого возникают краевые узуры и сквозные дефекты в костях свода черепа. Гистологически выявляется диффузная инфильтрация костного мозга клетками Пика и истончение компактного вещества кости.

Клиническая картина. Ниманна - Пика болезнь проявляется в грудном возрасте, преимущественно в первом полугодии; единичные случаи описаны в более старшем возрасте (ювенильная форма Ниманна - Пика болезнь, при которой ведущим признаком является гепато и спленомегалия без выраженных церебральных проявлений). Начальными симптомами являются отказ ребёнка от пищи и периодическая рвота. Затем наступает резкое похудание с развитием гипотрофии, отмечается задержка психофизического развития. Постепенно увеличиваются размеры печени и селезёнки, при пальпации они плотные, с гладкой поверхностью, безболезненные; позднее развивается асцит. Периферические лимфатических, узлы также могут быть увеличены. Кожные покровы имеют восковой оттенок с участками усиленной пигментации.