Показанием назначению ингибиторов апф является. Влияние побочных эффектов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на тактику лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Принцип действия

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензин-превращающего фермента , который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему , а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина , сильного вазодилататора , стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина (простагландина I2).

Классификация ингибиторов АПФ

• Препараты, содержащие сульфгидрильные группы: каптоприл , зофеноприл.
• Дикарбоксилат-содержащие препараты: эналаприл , рамиприл , хинаприл, периндоприл , лизиноприл , беназеприл.
• Фосфонат-содержащие препараты: фозиноприл .
• Природные ингибиторы АПФ.

Казокинины и лактокинины являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые естественным образом появляются после употребления молочных продуктов. Роль в снижении артериального давления неясна . Лактотрипептиды Вал-Про-Про и Иле-Про-Про вырабатываются пробиотиками Lactobacillus helveticus или являются продуктами распада казеина и обладают антигипертензивным эффектом . Ингибиторы АПФ снижают давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений изменяются не сильно. Эти препараты не вызывают рефлекторной тахикардии , характерной для прямых вазодилататоров. Отсутствие рефлекторной тахикардии достигается благодаря установлению уровня активации барорецепторов на более низкий уровень или благодаря активизации парасимпатической нервной системы.

Клиническая польза ингибиторов АПФ

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками .

Канадские исследователи сообщают, что употребление ингибиторов АПФ на 53% повышает у пациентов риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может быть связан как с изменением структуры костей, так и с вероятностью значительного снижения давления при изменении положения тела.

Применение ингибиторов АПФ в России

Использование ингибиторов АПФ в России расширилось после принятия Правительством РФ постановления № 1387 от 05.11.1997 года «О мерах по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации», которым была утверждена концепция развития здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации, в рамках которой Министерству здравоохранения было поручено создать и реализовать программу «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ», что Минздрав РФ и сделал. За период действия этой программы в 2002 - 2008 годах на её реализацию из бюджета было потрачено примерно 3,6 млрд. руб. Как сама программа, так и её реализация были подвергнуты критике. Критики указывают на то, что за период реализации этой программы заболеваемость ишемической болезнью сердца выросла на 26%, цереброваскулярными болезнями и инсультами – на 40%, и утверждают, что реализация программы была направлена на хищение денег из государственного бюджета, а не на улучшение здоровья людей . При этом критики игнорируют следующие факты:

1. существование дешёвых ингибиторов АПФ, не обладающих негативными эффектами дорогостоящих препаратов,
2. повышение внутричерепного давления при длительном приёме защищаемых ими старых вазодилататоров,
3. опасность передозировки, которая также существует и у старых препаратов, не только иАПФ,
4. положительное влияние иАПФ на снижение общей заболеваемости и смертности, в результате чего люди умирают в более пожилом возрасте от болезней пожилого возраста.

Примечания

Ссылки

• Современное лечение артериальной гипертензии. Выбор лечения. Часть 1.
• Современное лечение артериальной гипертензии. Выбор лечения. Часть 2.
• Современное лечение артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Ингибиторы АПФ" в других словарях:

Действующее вещество ›› Гидрохлоротиазид* + Рамиприл* (Hydrochlorothiazide* + Ramipril*) Латинское название Hartil D АТХ: ›› C09BA05 Рамиприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая… …

- (греч. anti против + hyper + лат. tensio напряжение; синонимы: гипотензивные средства) лекарственные средства разных фармакологических классов, обладающие общим свойством снижать повышенное системное артериальное давление и нашедшие применение… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Гидрохлоротиазид* + Хинаприл* (Hydrochlorothiazide* + Quinapril*) Латинское название Accuzide АТХ: ›› C09BA06 Хинаприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая… … Словарь медицинских препаратов

Действующее вещество ›› Лизиноприл* (Lisinopril*) Латинское название Lisinopril Stada АТХ: ›› C09AA03 Лизиноприл Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› I10 I15 Болезни, характеризующиеся повышенным… … Словарь медицинских препаратов

Действующее вещество ›› Периндоприл* + Индапамид* (Perindopril* + Indapamide*) Латинское название Noliprel АТХ: ›› C09BA04 Периндоприл в комбинации с диуретиками Фармакологическая группа: Ингибиторы АПФ в комбинациях Нозологическая классификация… … Словарь медицинских препаратов

Здравствуйте, дорогие друзья!

Я как увидела, что статья получилась внушительной (не пугайтесь, я разбила ее на две части), налила себе чайку с мелиссой, достала две конфеты «Коровка», чтобы материал усваивался лучше, и приступила к чтению.

И вы знаете, оно меня так захватило! Огромное спасибо Антону: так все интересно и понятно объяснил!

Погружаясь в таинственный мир человеческого тела, я не перестаю восхищаться, как волшебно устроен Человек.

Это же надо было Творцу так все придумать! Одно вещество соединяется с другим, помогает ему в этом третье, при этом что-то расширяется, что-то сужается, что-то выделяется, что-то улучшается. Причем, вся эта фабрика работает, не переставая, и днем, и ночью!

В общем, друзья, наливайте себе тоже чаечку или кофеечку для полноты кайфа (если с давлением у вас все ОК) и читайте с чувством, толком, расстановкой.

А я передаю слово Антону.

— Спасибо, Марина!

В прошлый раз мы беседовали с вами о том, как нервная система регулирует артериальное давление, и поговорили о препаратах, которые влияют на этот процесс.

Сегодня обсудим факторы, которые регулируют тонус сосудов, то есть речь пойдет о гуморальной регуляции сосудов , которая есть не что иное, как регуляция сигнальными молекулами.

Гуморальная регуляция сосудов

Гуморальная регуляция куда более древняя и поэтому более сложная и в описании, и в понимании.

Давайте более подробно рассмотрим вещества, повышающие тонус сосудов.

Первое и наиболее известное – адреналин . Это гормон коры надпочечников, который выделяется при воздействии на них симпатической нервной системы.

Механизм его действия связан с влиянием на адренорецепторы, о которых мы уже говорили в прошлый раз. Поэтому вам уже известно, что делать с влиянием адреналина на сосуды.

Следующее соединение – ангиотензин II . Это мощное сосудосуживающее соединение, которое образуется в результате цепочки превращений: ангиотензиноген – ангиотензин I – ангиотензин II.

Ангиотензиноген — это неактивное соединение, образующееся в печени. Превращения эти катализирует так называемый ангиотензинпревращающий фермент , или просто АПФ. Активность АПФ регулируется, в свою очередь, ренином . Помните? Об этом мы тоже говорили.

Это вещество выделяется почкой в ответ на воздействие на нее симпатической иннервации. Кроме того, почка начинает вырабатывать ренин в случае уменьшения количества поступающей к ней крови.

Ангиотензин II оказывает влияние еще и на надпочечники, стимулируя выброс альдостерона и кортизола – гормонов, снижающих выведение натрия.

Так происходит в норме.

Что происходит при стрессе?

А теперь представьте себе человека, который испытывает хронический стресс.

Например, наш коллега-первостольник, который ежедневно сталкивается со сложными клиентами.

Во время каждой стрессовой ситуации активизируется симпатическая нервная система. Сосуды сужаются, сердце начинает биться чаще, из надпочечников выделяется порция адреналина, почки начинают выделять ренин, который активирует АПФ.

В результате повышается количество ангиотензина II, сосуды сужаются еще больше, давление подпрыгивает.

Если стресс прошел, активность симпатической нервной системы снижается, и постепенно все приходит в норму.

Однако, если стресс повторяется изо дня в день, кровоток почек под влиянием адреналина и ангиотензина II становится все хуже и хуже, почки выделяют еще больше ренина, который способствует еще большему выделению ангиотензина II.

Это приводит к тому, что сердцу, чтобы выгнать кровь в суженные артерии, нужно прикладывать все больше и больше сил.

Миокард начинает разрастаться. Но питание увеличивать ему никто не будет, так как растут только мышцы, а не сосуды.

Кроме того, от большого количества ангиотензина II из надпочечников выделяется альдостерон, который снижает выведение натрия, а натрий притягивает воду, что повышает объем крови.

Наступает момент, когда сердце отказывается работать в таких условиях, начинает «скандалить» — появляются аритмии, снижается его сократительная способность, поскольку сердечная мышца теряет последние силы в попытках перекачать кровь в суженные сосуды.

Почки тоже не в восторге: кровоток в них нарушается, нефроны постепенно начинают отмирать.

Вот почему гипертоническая болезнь тянет за собой сразу несколько осложнений.

А во всем виноват стресс. Не случайно гипертонию называют «болезнью невысказанных эмоций».

Таким же образом сработает любой фактор, сужающий просвет почечной артерии, к примеру, опухоль, сдавливающая сосуд, или атеросклеротическая бляшка, или тромб. Почка будет «паниковать» оттого, что ей не хватает кислорода и питательных веществ, и примется в огромных порциях выбрасывать ренин.

Не сильно я вас загрузил физиологией?

Но без понимания этого невозможно понять действие препаратов, к которым я сейчас перехожу.

Итак, как на это все безобразие можно повлиять лекарствами?

Поскольку центральное звено в этой истории занимает ангиотензин II, то нужно как-то уменьшать его количество в организме. И тут на помощь приходят препараты, снижающие активность АПФ, или (иАПФ).

Ингибиторы АПФ

Препараты этой группы оказывают сосудорасширяющее действие, тормозят выведение белка с мочой, оказывают мочегонный эффект (за счет того, что расширяют сосуды, в том числе и почек, и снижают количество альдостерона). Кроме того, они уменьшают выведение калия почками. Доказана эффективность препаратов этой группы при сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка, поскольку они снижают активность разрастания сердечной мыщцы.

Долгое время эта группа препаратов считалась «золотым стандартом» лечения гипертонии. Почему? Смотрите: сосуды расширены, сердцу работа облегчена, почки тоже счастливы.

А еще эти препараты помогали снизить смертность при инфаркте миокарда. Казалось бы, чего еще можно желать?

Основной побочный эффект, который отмечают больные, это сухой кашель.

Помимо этого, ингибиторы АПФ вызывают гипотонию (в случае разового приема больших доз), могут провоцировать появление сыпи, потерю вкусовой чувствительности, импотенцию и снижение либидо, уменьшение содержания в крови лейкоцитов и, кроме того, они гепатотоксичны.

В общем, список внушителен, и ингибиторы АПФ свое звание потеряли. Однако в России они по-прежнему относятся к первой линии лечения гипертонии.

Давайте разберем их подробнее.

Первый препарат, наиболее старый из всей группы, каптоприл , известный под названием КАПОТЕН .

Его рекомендуется принимать до еды, так как пища угнетает его всасывание. Это один из быстродействующих иАПФ. Его действие развивается при приеме внутрь через 30 минут – 1 час, при сублингвальном приеме – через 15-30 минут. Поэтому препарат может применяться как средство скорой помощи при гипертоническом кризе. При этом важно помнить, что за один раз можно принять не больше двух таблеток, в сутки не больше шести.

Препарат противопоказан беременным, кормящим, лицам младше 18 лет, людям с почечной недостаточностью, сужением просвета обеих почечных артерий.

Из побочных эффектов – сухость слизистых, сухой кашель, повышение активности печеночных трансаминаз, головная боль, головокружение, могут быть аллергические реакции.

Второй препарат - самый продаваемый иАПФ Эналаприл , известный под названиями ЭНАП, ЭНАМ, БЕРЛИПРИЛ, РЕНИТЕК и др.

Препарат является пролекарством, то есть при приеме внутрь Эналаприла малеат превращается в печени в активное вещество Эналаприлат. Помимо ингибирования АПФ, он оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает почечный кровоток, нормализует уровень холестерина в плазме, уменьшает потерю ионов калия, вызванную диуретиками.

Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Он начинает действовать через час после приема внутрь, длительность действия — от 12 до 24 часов, это зависит от дозировки.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим, а также при повышенной чувствительности к иАПФ.

Следующий препарат — лизиноприл , или ДИРОТОН.

Главная особенность его – он практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому значительно реже, чем остальные иАПФ, вызывает сухость слизистых и провоцирует сухой кашель.

Также немаловажный плюс препарата и то, что та его часть, которая связалась с АПФ, выводится крайне медленно, что позволяет использовать его один раз в сутки. Препарат уменьшает потерю белка с мочой.

Противопоказан лицам до 18, беременным и кормящим.

Поговорим теперь о Периндоприле , известном как ПРЕСТАРИУМ, ПРЕСТАРИУМ А и ПЕРИНЕВА.

Престариум и Перинева выпускаются по 4 и 8 мг, а вот Престариум А по 5 и 10 мг. Как оказалось, в Престариуме А содержится периндоприла аргинин, а в Периневе и Престариуме — периндоприла эрбумин. Сравнивая особенности фармакокинетики, понял такую вещь. В соединениях, где представлен периндоприла эрбумин, активным становится примерно 20% от выпитого вещества, а в соединении периндоприла аргинин – около 30%.

Вторая немаловажная черта – периндоприл имеет длительный период полувыведения, эффективность его сохраняется в течение 36 часов. А стойкий эффект развивается уже в течение 4-5 дней. Для сравнения у лизиноприла – за 2-3 недели, у эналаприла – за месяц.

Третья особенность препарата – он оказывает антиагрегантное действие, механизм его сложен и связан с образованием простациклина – соединения, уменьшающего способность тромбоцитов к склеиванию между собой и прилипанию к сосудистой стенке.

В свете этого показания к применению препарата шире. Помимо гипертонической болезни, он показан при хронической сердечной недостаточности, стабильной ишемической болезни сердца, для уменьшения риска сердечно-сосудистой катастрофы, профилактики повторного инсульта у пациентов, перенесших сосудистые заболевания головного мозга.

Остальные препараты этой группы схожи между собой, отличаются лишь время начала действия и период полувыведения. Поэтому рассматривать отдельно их не буду.

И в заключении сегодняшнего разговора одно очень важное предупреждение:

Все препараты этой группы снижают выведение калия, и дополнительный прием калийсодержащих препаратов, таких как Аспаркам или Панангин без контроля содержания калия в крови может привести к гиперкалиемии, которая, в свою очередь, может вызвать нарушения сердечного ритма, и, не дай Бог, остановку сердца.

Пишите, не стесняйтесь!

До новой встречи на блоге для трудяг !

С любовью к вам, Марина Кузнецова

В список препаратов ингибиторов АПФ вошли широко применяемые лекарства при декомпенсированных нарушениях функций миокарда и патологиях почек. Польза таких лекарственных средств доказана. Их применение показывает положительный клинический эффект и значительно сократило смертность.

При назначении медикаментов большое значение имеет индивидуальный подход к каждому пациенту. Чтобы лечение было безопасным и принесло пользу, важно правильно определять режим дозирования и кратность, так как существует риск резкого падения давления.

Список препаратов ингибиторов АПФ нового поколения

Медикаменты из фосфорильной группы на основе фозиноприла высоко результативны при терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Существует мнение, что терапия подобными медикаментами снижает частоту приступов сухого кашля, который является наиболее распространенным побочным явлением. Отличительной чертой подобных лекарств является адаптирующийся механизм вывода - через почки и печень.

1. Фозиноприл (Россия) . Рекомендуется стандартами лечения как безопасный ингибиторор АПФ при гипертонической болезни. Оказывает расслабляющее действие на стенки кровеносных сосудов.

• Исключает вероятность развития гипокалиемии.

• При систематическом приеме отмечаются признаки регресса заболевания.

Редко вызывает сухой кашель.

• Таблетки 10 мг 30 шт. - 215 рублей.

2. Фозикард (Сербия) . Эффективен в комбинированной терапии. К фармакологическим эффектам ингибитора АПФ Фозикард относится выраженное антигипертензивное действие.

• Стойкое снижение давления возникает через час после приема лекарства.

• Отмечается незначительное количество побочных эффектов у пожилых пациентов и больных диабетом.

Адекватно подобранная дозировка увеличивает эффективность лекарства.

• Упаковка таблеток 20 мг, 28 шт. - 300 р.

3. Моноприл (США) . Оригинальное средство с доказанной эффективностью при лечении заболеваний кардиоваскулярной патологии. Одно из лучших средств в перечне препаратов ингибиторов АПФ. Увеличивает устойчивость при физической нагрузке. Действие длится до 24 часов.

• Снижает риск развития осложнений.

• Обладает антиатеросклеротическим эффектом.

• Понижает уровень «плохого» холестерина.

Отмечается низкий процент побочных явлений. После продолжительного курса лечения терапевтический эффект сохраняется. Имеет удобный режим приема - один раз в сутки.

• Табл. 20 мг, 28 шт. 415 руб.

4. Фозинап (Россия) . Действенное средство при лечении болезней связанных с нарушением функции миокарда. Облегчает течение стойкой артериальной гипотензии. При длительном курсе лечения метаболические нарушения не отмечаются.

• Таблетки 20 мг, 28 шт. - 240 руб.

Список лекарств второго поколения

Относятся к карбоксильной группе. Производятся на основе рамиприла и лизиноприла. По настоящее время это наиболее назначаемые средства.

Практика показывает, что некоторым группам пациентов средства второго поколения подходят более, чем новейшие современные ингибиторы АПФ. При назначении врач учитывает все особенности клинической картины, наличие сопутствующих заболеваний, лабораторные показатели анализов и др.

Препараты с лизиноприлом

1. Лизиноприл (Россия) . Применяется при лечении сердечно-сосудистых патологий. Наиболее эффективен в комбинированной схеме лечения. Быстро стабилизирует артериальное давление. Имеет пролонгированное действие до суток.

• Часто назначается в восстановительной терапии после инсультов.

По показаниям можно принимать больным с функциональными нарушениями печени.

• Таб.10 мг 30 штук - 35 рублей.

2. Диротон (Венгрия) . Качественный антигипертензивный препарат с выраженными периферически - сосудорасширяющими свойствами. Предотвращает резкие перепады давления. Действует быстро.

• Данный препарат группы ингибиторов АПФ не влияет на печень. По этой причине, часто назначается пациентам с сопутствующими заболеваниями: циррозом, гепатитом.

Побочные явления минимизированы.

• Стоимость таблеток 5 мг, 28 шт. - 206 руб.

Лекарства с рамиприлом

1. Рамиприл - СЗ (Россия) . Медикамент обладает выраженной антигипертензивной активностью. У больных сердечно-сосудистого профиля отмечается быстрая нормализация давления вне зависимости от положения тела.

• Прием лекарства на постоянной основе с течением времени увеличивает антигипертензивный эффект.

Не вызывает синдрома отмены.

• Табл. 2.5 мг 30 штук - 115 руб.

2. Пирамил (Швейцария) . Уменьшает левожелудочковую гипертрофию, которая является первопричиной развития сердечных поражений.

• У больных с кардиоваскулярной патологией снижает вероятность развития инсультов.

• Действенный ингибитор АПФ при сахарном диабете.

• Развивает устойчивость к физическим нагрузкам.

Медикамент можно применять вне зависимости от приема пищи.

• Таблетки 2.5 мг 28 штук - 220 руб.

3. Амприлан (Словения) . Медикамент пролонгированного действия.. Нормализует метаболические процессы в миокарде.

• Препятствует интенсивному сужению периферических сосудов.

• Обладает накопительным действием. Наиболее эффективен при длительной терапии.

Устойчивая стабилизация давления отмечается на третей-четвертой неделе приема.

• Таб. 30 шт. 2,5 мг - 330 р.

Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М., Даурбекова Л.В.
Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и СР РФ, кафедра клинической фармакологии и терапии

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) остаются краеугольным камнем лечения наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы показания для назначения ИАПФ существенно расширились, благодаря доказательствам эффективности ИАПФ, для профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска . В связи с этим, проблемы переносимости ИАПФ продолжают быть актуальными.

Влияние фармакологических свойств ИАПФ на их клиническую эффективность и риск развития побочных эффектов

Большая часть побочных эффектов ИАПФ, как видно из табл. 1, определяется общими для этой группы свойствами, поэтому фармакологические различия между препаратами не должны оказывать большого влияния на частоту развития побочных эффектов за исключением тех, которые определяются наличием в составе молекулы препарата определенной группировки, в частности – сульфгидрильной.

Различия ИАПФ могут касаться химической структуры части молекулы, ответственной за связывание с АПФ, биодоступности, времени полужизни в плазме, пути элиминации, распределения, сродства к тканевому АПФ, а также поступления в организм в виде активного препарата или пролекарства. Ингибиторы АПФ могут быть разделены на три группы в зависимости от химической структуры активной части молекулы.

Каптоприл является прототипом ИАПФ, содержащих сульфгидрильную группу; другие представители этой группы – фентиаприл, пивалоприл, зофеноприл и алацеприл. Исследования in vitro показали, что наличие сульфгидрильной группы может обуславливать дополнительные свойства препаратов, которые не обусловлены ингибированием АПФ (связывание свободных радикалов, влияние на синтез простагландинов ). Однако эти данные не подтверждены в клинических исследованиях.

Среди ИАПФ фозиноприл – единственный препарат, у которого активная часть молекулы содержит фосфонильную группу. Большинство ИАПФ содержат карбоксильную группу в активной части молекулы. Основные фармакологические свойства некоторых ИАПФ представлены в табл. 2. Каптоприл отличается от других препаратов коротким периодом полужизни в плазме. За исключением фозиноприла, трандолаприла и спираприла, ИАПФ в основном выводятся почками, что определяет необходимость уменьшения дозы у больных с нарушением функции почек. Большая часть ИАПФ поступает в организм в виде пролекарства, которое становится активным после эстерификации в печени. Как правило, пролекарства имеют более высокую биодоступность по сравнению с активными препаратами.

Гипотония после приема первой дозы

Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков .

Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов . Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек .

Хотя известно, что больные с ХСН имеют повышенный риск эффекта первой дозы, развитие клинически значимой гипотонии, требующей прекращения терапии ИАПФ, отмечается менее чем у 10% пациентов . У больных с неосложненной эссенциальной гипертонией, которые не получают другие антигипертензивные препараты, начало терапии ИАПФ редко сопровождается клинически значимой гипотонией .

К факторам, способствующим развитию выраженной гипотонии, относят гипонатриемию и гиповолемию , в частности, на фоне приема диуретиков , рвоты или диареи. Пожилой возраст, наличие выраженной и/или осложненной артериальной гипертонией (включая злокачественную или ренин-зависимую реноваскулярную гипертонию) считаются факторами риска значимой гипотонии. Исходное нарушение функции почек и стеноз почечных артерий также повышают риск развития гипотонии после приема первой дозы ИАПФ. Больным, имеющим один или несколько этих факторов риска, на начальном этапе терапии ИАПФ может потребоваться наблюдение в условиях стационара.

Риск развития гипотонии после приема первой дозы и в начале терапии ИАПФ можно свести к минимуму, если придерживаться определенной тактики.

Особенно важно добиться эуволемического состояния к моменту начала терапии, при необходимости корригируя дегидратацию . Может также потребоваться временный отказ от ограничения употребления поваренной соли или менее жесткое ограничение ее потребления в раннем периоде лечения.

В случае высокого риска развития гипотонии после приема первой дозы или в начале терапии целесообразно использовать небольшую начальную дозу коротко действующего препарата (например, каптоприла в дозе 6,25 мг) , а также рекомендовать пребывание в постели после приема начальной дозы. В последующем возможен переход на длительно действующий препарат.

Две характеристики периндоприла определяют безопасность его использования в этих ситуациях: (1) постепенное начало действия; (2) отсутствие значимого гипотензивного действия у нормотоников при назначении в небольших дозах.

Navookarasu N.T. et al. у 80 больных с ХСН в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали степень снижения АД после первого приема 2 мг периндоприла, 6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и 2,5 мг лизиноприла . Измерение АД проводили каждые 30 мин в течение первых 2-х ч., а затем каждый час. Максимальное снижение среднего АД составило 5,3±2,5 мм рт. ст. для периндоприла, 13,3±3,3 мм рт. ст. – для эналаприла, 15,0±5,7 мм рт. ст. – для лизиноприла, 16,8±5,7 мм рт. ст. – для каптоприла и 5,9±2,7 мм рт. ст. – для плацебо. Различия при сравнении с плацебо оказались достоверны для всех препаратов (p<0,05), кроме периндоприла.

Развитие гипотонии несколько ограничивает применение ИАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда. Считается, что нижней границей систолического артериального давления, при котором можно назначать ИАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда, является 100 мм рт. ст. . Отмена ИАПФ у больных инфарктом миокарда, обусловленная гипотонией, происходила в основном у тех больных, у которых было исходно низкое артериальное давление (<100 мм рт. ст.); но даже у этих больных развитие гипотонии не ухудшало ближайший прогноз.

В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo

Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) артериальная гипотония, обусловленная терапией ИАПФ, сопровождалась более благоприятным ближайшим прогнозом по сравнению с гипотонией, развившейся на фоне приема плацебо.

Тем не менее, описан случай развития рефрактерного к введению катехоламинов кардиогенного шока у пациентки 42 лет с острым инфарктом миокарда передней локализации, дебютировавшего отеком легких, через 2 ч. после первого приема внутрь лизиноприла . Внутривенное введение плазмозамещающих растворов и норадреналина не улучшало гемодинамический статус. Только после в/в введения ангиотензина II было отмечено существенное увеличение системного сосудистого сопротивления, сопровождавшееся регрессом клинических проявлений шока.

Наличие гемодинамически значимого аортального стеноза считается противопоказанием для назначения ИАПФ из-за опасности развития неуправляемой гипотонии . Несмотря на это, в литературе появляются отдельные сообщения о применении ИАПФ у больных с критическим аортальном стенозом, которое сопровождалось положительным влиянием на гемодинамику, особенно при наличии сердечной недостаточности . Несмотря на существование экспериментальных и клинических данных о положительном влиянии ИАПФ на функцию и процессы ремоделирования сердца при аортальным стенозе , вопрос о возможности их практического применения при данной патологии будет оставаться открытым до получения в контролируемых исследованиях убедительных доказательств безопасности этих препаратов.

Нарушение функции почек

Важность правильной оценки негативного влияния ИАПФ на функцию почек определяется несколькими причинами. С одной стороны, ИАПФ широко применяют для лечения артериальной гипертонии, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии. С другой стороны, несмотря на то, что ИАПФ обычно улучшают почечный кровоток, увеличивают скорость экскреции натрия и замедляют прогрессирование хронических заболеваний почек, применение ИАПФ может сопровождаться развитием синдрома “функциональной почечной недостаточности”.

Эта форма острой почечной недостаточности (ОПН) обычно развивается вскоре после начала терапии ИАПФ, но может возникнуть и в отдаленные сроки от начала лечения, особенно у больных с ХСН.

Острую почечную недостаточность чаще всего определяют как быстрое снижение функции почек, обычно проявляющееся повышением концентрации креатинина плазмы. Хотя уровень креатинина, при котором диагностируется ОПН, точно не определен, при его повышении более чем на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) у пациентов с исходным уровнем креатинина <2,0 мг/дл и более чем на 1,0 мг/дл при исходном его уровне >2,0 мг/дл, обычно можно говорить о развитии ОПН. Спектр клинических проявлений ОПН может варьировать от преходящей олигурии и бессимптомного повышения уровня креатинина плазмы до анурии .

Вероятность развития ОПН повышается в тех случаях, когда почечное перфузионное давление не может поддерживаться на адекватном уровне вследствие снижения среднего АД или когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) очень сильно зависит от уровня ангиотензина II. Исходная гипотония и низкое давление заполнения сердца могут указывать на риск развития негативных гемодинамических последствий терапии ИАПФ. Зависимость СКФ от уровня ангиотензина II становится особенно сильной при уменьшении объема внеклеточной жидкости, выраженном двухстороннем стенозе почечных артерий, а также стенозе почечной артерии функционально доминирующей или единственной почки, например, после трансплантации . Наконец, ИАПФ могут повышать риск развития ОПН у больных, которые получают препараты с сосудосуживающим действием, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или циклоспорин А.

Риск развития ОПН на фоне терапии ИАПФ повышен также у лиц с хронической почечной недостаточностью (ХПН) любой этиологии. Уменьшение количества нефронов у больных с ХПН сопровождается компенсаторными функциональными изменениями, направленными на поддержание СКФ, в частности – гиперфильтрацией. Важным компонентом положительного действия ИАПФ у таких больных, по всей видимости, является уменьшение клубочковой гиперфильтрации за счет преимущественно эфферентной вазодилатации и снижения клубочкового капиллярного давления. Следовательно, устранение гиперфильтрации у пациентов с ХПН на первом этапе неизбежно будет сопровождаться снижением СКФ и повышением в крови уровня мочевины и креатинина. На самом деле это будет просто проявлением того, что препараты начали оказывать желательное в данном случае действие, направленное на сохранение функции почек. Практическим выводом из этих наблюдений является то, что не существует показателя уровня креатинина, при котором только его значение становится противопоказанием для назначения ИАПФ. При нарушении функции почек повышение

уровня креатинина плазмы на 10-20% от исходного является ожидаемым в начале терапии ИАПФ, и само по себе не может быть поводом для прекращения лечения. За исключением случаев неадекватного снижения среднего АД ниже уровня, необходимого для адекватной перфузии почек, во всех других ситуациях при хронических заболеваниях почек применение ИАПФ сопровождается преходящим снижением СКФ, степень которой не превышает 20%; вслед заэтим происходит стабилизация или даже снижение уровня креатинина за счет длительного ренопротективного действия ИАПФ .

При снижении перфузии почек происходит активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В отличие от большинства сосудосуживающих веществ, которые воздействуют преимущественно на афферентные сосуды почек, ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию как афферентных, так и эфферентных сосудов, приводя к повышению внутриклубочкового давления. При реноваскулярной гипертонии и застойной ХСН клубочковая фильтрация поддерживается за счет увеличения фильтрационного давления на фоне сужения эфферентных гломерулярных артериол. Констрикция артериол осуществляется за счет местной продукции ангиотензина II. Под действием ИАПФ, благодаря подавлению образования ангиотензина II, а возможно, и накоплению брадикинина, происходит снижение сопротивления эфферентных артериол, которое влечет за собой уменьшение клубочковой фильтрации и нарушение компенсаторного механизма.

С другой стороны, не фоне терапии ИАПФ уменьшение почечного сосудистого сопротивления вследствие снижения преF и постгломерулярной вазоконстрикции приводит к повышению почечного кровотока. Чем в большей степени увеличивается почечный кровоток, тем в меньшей степени снижается СКФ. Этот механизм отчасти компенсирует происходящее за счет ИАПФ снижение гломерулярного фильтрационного давления.

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимптомным и обратимым. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ.

Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. И все-таки, в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.

При ХСН нарушение функции почек, оцениваемое с помощью СКФ, является независимым предиктором неблагоприятного прогноза. У больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью уровень креатинина плазмы на фоне терапии ИАПФ либо не изменяется, либо повышается незначительно . Установлено, что примерно у 30% больных с сердечной недостаточностью терапия ИАПФ вначале может приводить к достоверному повышению уровня креатинина плазмы. Однако в последующем функция почек обычно стабилизируется и дальнейшего повышения уровня креатинина не происходит. Приемлемым на фоне терапии ИАПФ считается повышение уровня креатинина плазмы <30% от исходного.

В исследовании Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) 3379 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФИ ЛЖ<35%) в течение 2,5 лет получали эналаприл или плацебо. Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия β-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы .

Мета-анализ трех крупных рандомизированных клинических исследований эффективности ИАПФ при систолической дисфункции ЛЖ и/или сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) выявил, что среди 5387 пациентов, получавших ИАПФ, частота нарушения функции почек составила 5,2%, а на фоне плацебо – 3,6% (p<0,0001) .

При наличии почечной недостаточности терапию каптоприлом следует начинать с уменьшенных доз (от 1 до 6,25 мг в день) и проводить титрование дозы очень медленно, увеличивая ее на 1 мг в день каждую неделю или две. При исходном уровне креатинина в плазме выше 142 мкмоль/л терапию эналаприлом рекомендуют начинать с дозы 2,5 мг в день, увеличивая ее на 2,5 мг каждые 4 или более дней до целевой или максимально переносимой дозы.

В обзоре Mason N.A. , посвященном влиянию терапии ИАПФ на функцию почек, приводятся две работы, в которых сравнивается каптоприл и длительно действующие препараты. По данным этих исследований, терапия коротко действующим ИАПФ сопровождалась меньшей частотой ухудшения функции почек. Этот факт объясняют более выраженной или более стойкой блокадой АПФ на фоне терапии длительно действующими препаратами ИАПФ. Однако при использовании в начале терапии низких доз эналаприла удавалось избежать значимого ухудшения функции почек.

Двойной путь выведения фозиноприла делает его препаратом выбора при использовании у пациентов с нарушением функции почек . Доказано, что у больных со снижением СКФ <30 мл/мин индекс кумуляции фозиноприла достоверно ниже, чем лизиноприла и эналаприла. По сравнению с фозиноприлом, лизиноприл увеличивает риск лекарственой кумуляции в 2,23 раза, а эналаприл – в 1,44 раза .

Попытки уменьшить степень ухудшения функции почек за счет замены ИАПФ блокаторами рецепторов ангиотензина II не оправдались. В исследовании Evaluation of Losartan in the Elderly Study (ELITE) не было выявлено различий между группами лечения каптоприлом и лозартаном в количестве больных, у которых возникло стойкое повышение уровня креатинина плазмы на 26 мкмоль/л и более – в обеих группах доля таких пациентов составила 10,5%.

Сопутствующая ИАПФ терапия диуретиками или НПВП также является фактором, предрасполагающим к развитию нарушения функции почек. При одновременном приеме аспирина и ИАПФ дилатация афферентных артериол за счет действия вазодилатирующих простагландинов может подавляться, что может приводить к отсутствию увеличения почечного кровотока и быстрому снижению СКФ. Хотя некоторые НПВП, в частности сулиндак, могут оказывать менее выраженные почечные эффекты, все препараты этой группы должны использоваться с большой осторожностью при назначении одновременно с ИАПФ. Препараты из группы селективных блокаторов циклооксигеназы- 2 так же, как и неселективные НПВП, могут вызывать нарушение функции почек . У больных с ХСН следует избегать одновременной терапии ИАПФ и НПВП, а в случае необходимости такой комбинации должен проводиться тщательный мониторинг функции почек.

В недавно проведенном ретроспективном исследовании , включавшем 576 больных с ХСН, было показано, что одновременный прием ИАПФ и аспирина сопровождается увеличением риска повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки из стационара больных со снижением систолической функции ЛЖ, а также больных без ИБС. Для выработки более определенных рекомендаций в отношении безопасности дновременного приема ИАПФ и аспирина необходимо подтверждение этих данных в проспективном исследовании. В то же время, систематический анализ исследований применения ИАПФ и аспирина в ранние сроки после острого инфаркте миокарда, который включал данные 96 712 пациентов, показал высокую эффективность ИАПФ независимо от того, назначались они вместе с аспирином или нет .

У больных с застойной сердечной недостаточностью и развитием нарушения функции почек до принятия окончательного решения об отмене ИАПФ необходимо использовать несколько подходов. В тех случаях, когда снятие жестких ограничений в употреблении поваренной соли или уменьшение диуретической терапии не приводит к улучшению функции почек, можно попробовать уменьшить дозу ИАПФ.

Если терапию ИАПФ все-таки приходится прекратить, то после стабилизации функции почек можно с осторожностью возобновить ее на фоне тщательного мониторинга функции почек.

Для снижения риска ОПН, обусловленной терапией ИАПФ, необходимо с помощью тщательного обследования, включая лабораторное, выявлять больных с высоким риском ее развития. В принципе, тактика, применяемая у больных с высоким риском развития почечной недостаточности, сходна с таковой у больных с высоким риском развития гипотонии после приема первой дозы.

Хотя ИАПФ, как уже указывалось, применяют с целью уменьшения протеинурии у больных с заболеваниями почек различной этиологии, терапия ИАПФ может приводить к развитию протеинурии. В ранних исследованиях каптоприла применение высоких доз (>450 мг/сут) у больных с исходным заболеванием почек сопровождалось появлением протеинурии в 3,5% случаев, в то время как использование более низких доз ИАПФ сопровождалось развитием протеинурии в 0,6% случаев при лечении каптоприлом, 1,4% при лечении эналаприлом и 0,72% при лечении лизиноприлом . Протеинурия, вызванная ИАПФ, обычно проходит самостоятельно, несмотря на продолжение терапии, поэтому при тщательном мониторинге больные могут продолжать прием ИАПФ, за исключением случаев развития нефротического синдрома. Если одновременно с протеинурией развивается азотемия, и особенно, если протеинурия достигает большой выраженности (>3 г/сут), ИАПФ необходимо отменить.

Описано 3 случая развития почечной глюкозурии, обусловленной терапией ИАПФ. В одном случае глюкозурия развилась у больного 42 лет с артериальной гипертонией на фоне приема эналаприла, в другом у мальчика 7 лет с аортитом и артериальной гипертонией на фоне каптоприла и в третьем случае – у больного 29 лет с артериальной гипертонией после трансплантации почек на фоне лизиноприла. Глюкозурия развивалась в сроки от 2 до 16 нед. от начала терапии. Механизм развития глюкозурии на фоне терапии ИАПФ точно не установлен, но предполагается влияние ИАПФ на транспортные системы в проксимальных канальцах.

Гиперкалиемия

В результате снижения секреции альдостерона все ингибиторы ИАПФ предсказуемо повышают экскрецию натрия и воды с мочой и уменьшают потери калия. Развитие гиперкалиемии на фоне терапии ИАПФ может быть связано со снижением функциипочек. Концентрация калия в плазме имеет обратную корреляцию со СКФ. У больных, имеющих клиренскреатинина ниже 40 мл/мин, уровень калия в плазме обычно превышает 5,5 ммоль/л.

Хотя все ингибиторы ИАПФ могут вызывать небольшое (клинически незначимое) повышение концентрации калия в плазме за счет снижения уровня альдостерона, серьезная гиперкалиемия встречается редко. Выраженная гиперкалиемия может возникать в тех случаях, когда повышено поступление калия или уменьшена его экскреция. Наибольший риск развития гиперкалиемии имеется у больных с исходно нарушенной функцией почек. Гипоальдостеронизм также является фактором риска развития гиперкалиемии, связанной с терапией ИАПФ. Одновременная терапия препаратами калия, калий-сберегающими диуретиками или комбинациями диуретиков, в состав которых входят калий-сберегающие препараты, также в некоторых случаях может способствовать развитию гиперкалиемии.

Для уменьшения риска развития гиперкалиемии целесообразно до начала терапии ИАПФ исследовать функцию почек и уровень электролитов в плазме.

При необходимости должна быть устранена гиповолемия. По возможности, в начале терапии ИАПФ препараты калия и калийFсберегающие диуретики лучше временно отменить. Во время лечения ИАПФ рекомендуются повторные исследования уровня электролитов в плазме, более частые при повышении дозы ИАПФ и применении лекарств, которые способствуют развитию гиперкалиемии, а также в случае нарушения функции почек.

Кашель

Отрывистый сухой кашель является наиболее частым побочным эффектом ИАПФ, требующем их отмены. Впервые развитие кашля на фоне ИАПФ было описано в 1985 г. при лечении каптоприлом. Частота развития кашля, обусловленного терапией ИАПФ, по данным литературы, колеблется от 0,7% до 44%.

В первых клинических исследованиях кашель вообще не расценивался как побочное действие ИАПФ, а в ранних работах частота выявления кашля на фоне терапии ИАПФ составляла всего 1-2%.

Кашель может развиваться на фоне лечения любым препаратом из группы ИАПФ. Данные о том, что некоторые препараты реже вызывают кашель, противоречивы. Существующее в настоящее время мнение о более высокой частоте кашля на фоне терапии каптоприлом и эналаприлом может быть обусловлено только тем, что эти препараты первыми появились на рынке и назначаются наиболее часто. Одни авторы выявили одинаковую частоту кашля при лечении каптоприлом или эналаприлом, в то время как другие установили, что частота кашля на фоне эналаприла была почти в 2 раза выше по сравнению с каптоприлом.

Вероятность появления кашля на фоне ИАПФ не зависит от возраста, курения и гиперреактивности бронхов, но почти в 2 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Данные ретроспективного анализа указывают на достоверные половые различия в частоте развития кашля на фоне ИАПФ, который возникает, в среднем, у 14,6% женщин и 6,0% мужчин. Считается, что такие различия можно объяснить более низким кашлевым порогом у женщин по сравнению с мужчинами.

Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.

Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса.

У больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии.

Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта.

Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина.

Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе.

Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие.

Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ. Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обуславливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля.

Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки.

Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие больного продолжать лечение ИАПФ.

Время от начала лечения ИАПФ до развития кашля может составлять от 24 ч. до 1 года. Ретроспективный анализ случаев развития кашля на фоне ИАПФ выявил, что от начала терапии до первого сообщения о появлении кашля проходит в среднем 14,5 нед., а до установления взаимосвязи кашля с приемом ИАПФ – 24 нед.

Несмотря на то, что кашель признается побочным эффектом ИАПФ, которое скорее доставляет пациенту беспокойство, чем представляет какую-либо опасность, до 50% больных самостоятельно прекращают лечение при возникновении кашля. Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал.

Доказательство взаимосвязи между приемом препарата и развитием кашля остается сложной проблемой. Обычно в медицинской документации кашель, обусловленный ИАПФ, рассматривается вначале как проявление другой патологии (инфекции, аллергии, обструктивных заболеваний легких, гастроэзофагального рефлюкса). Кроме того, в ряде случаев кашель действительно может быть обусловлен причинами, не связанными с действием ИАПФ (бронхиальная астма, пневмония, хронический бронхит, ларингит, инфекции верхних дыхательных путей, туберкулез легких, левожелудочковая недостаточность, рак легких, митральный стеноз, тромбоэмболия легочной артерии, курение).

Диагностическая трудность в идентификации кашля, обусловленного ИАПФ, связана также с тем, что он чаще появляется ночью и иногда усиливается в горизонтальном положении. У больных с застойной сердечной недостаточностью эти явления иногда трудно отличить от проявлений пароксизмальной ночной одышки.

Так как кашель может возникать при приеме всех ИАПФ, замена одного ИАПФ на другой вряд ли окажет какое-либо действие. Однако есть несколько сообщений, в которых отмечается факт исчезновения кашля после замены одного ИАПФ на другой: квинаприла на фозиноприл, а также каптоприла на эналаприл.

Для того, чтобы определить, вызван ли кашель приемом ИАПФ, рекомендуется отмена препарата на 4 дня. Хотя обычно кашель полностью проходит в течение 1-7 дней, иногда этот срок увеличивается до 2 нед. После возобновления терапии тем же или другим ИАПФ кашель может появиться вновь.

Нет однозначного ответа на вопрос о том, в каких случаях при развитии кашля следует отменять ИАПФ. Больные, получающие ИАПФ по поводу артериальной гипертонии, могут быть переведены на прием препаратов другого класса. У пациентов с сердечной недостаточностью и больных, перенесших инфаркт миокарда, ИАПФ остаются препаратами выбора. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, хотя и являются возможной альтернативой ИАПФ в этой ситуации, их преимущества перед ИАПФ у этой категории больных не доказаны. Таким образом, остается актуальным поиск путей к уменьшению кашля, обусловленного ИАПФ.

В нескольких небольших исследованиях изучали фармакологические подходы к уменьшению кашля, возникающего за счет терапии ИАПФ. Некоторые из исследуемых препаратов действуют на общие механизмы развития кашля, в то время как другие влияют на те патофизиологические механизмы, которые считаются специфическими для развития кашля, вызванного ИАПФ.

Противокашлевые препараты, назначаемые на срок 1-4 нед. давали лишь временный эффект. В принципе эти препараты считаются неэффективными для подавления кашля, обусловленного ИАПФ.

Хромогликат натрия наиболее изученный препарат для предупреждения кашля, обусловленного ИАПФ. Он является стабилизатором тучных клеток, обладает способностью подавлять высвобождение таких медиаторов воспаления, как гистамин, брадикинин и простагландины. Считается, что хромогликат снижает стимуляцию бронхиальных С нервных волокон и за счет этого уменьшает кашель, вызываемый ИАПФ.

В 2-х недельном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 10 больных с ХСН и кашлем, развившемся на фоне ИАПФ, изучали эффективность хромогликата в дозе 2 вдоха 4 раза в день. С целью провокации кашля и установления исходной кашлевой чувствительности использовали ингаляции капсаицина. У 9 из 10 пациентов применение хромогликата по сравнению с плацебо сопровождалось достоверным уменьшением кашля (p<0,01), однако ни у одного пациента кашель не исчез полностью.

Баклофен – агонист γ-аминомасляной кислоты, назначается при мышечной спастичности. Баклофен подавляет высвобождение субстанции Р в легких. К дополнительным предполагаемым свойствам баклофена относят способность подавления центрального кашлевого рефлекса, что может определять его эффективность при кашле различного происхождения.

Эффективность баклофена при лечении кашля, возникшего на фоне терапии каптоприлом, эналаприлом или фозиноприлом изучалась в 4-х недельном проспективном открытом исследовании. Семь пациентов получали баклофен в дозе 5 мг 3 раза в день с 1-го по 7-й день исследования и в дозе 10 мг 3 раза в день – с 8-го по 28-й день. Уменьшение кашля отмечалось на 4-й день, а максимальный эффект – в среднем, на 11-й день. У 6 больных отмечалось полное исчезновение ночного кашля. У всех пациентов достигнутое уменьшение кашля сохранялось через 28-74 дня после отмены баклофена, а у одного пациента кашель полностью прекратился. Необходимо подтверждение этих результатов в плацебо-контролируемом исследовании.

Теофиллин , по имеющимся данным, помимо бронходилатирующего действия, обладает противовоспалительными свойствами, которые могут обуславливать уменьшение кашля, вызванного ИАПФ. Возможный механизм действия теофиллина связывают с подавлением субстанции Р в чувствительных нервных волокнах дыхательных путей.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 10 пациентов изучали влияние теофиллина в дозе 8,5 мг/кг один раз в день в течение 2-х нед. на кашлевую чувствительность к капсаицину. В период лечения теофиллином полное подавление кашля отмечено у 8 пациентов. Описано также, что терапия теофиллином в дозе 200 мг 2 раза в день при приеме внутрь сопровождалась полным прекращением кашля у 4 женщин, получавших каптоприл по поводу артериальной гипертонии.

Сулиндак – ингибитор циклооксигеназы, который может играть потенциальную роль в предотвращении кашля, обусловленного ИАПФ, за счет подавления синтеза простагландинов и снижения уровня брадикинина. Способность сулиндака подавлять кашель, обусловленный ИАПФ, была обнаружена при наблюдении за пятью пациентами, у которых кашель изменился на фоне приема сулиндака в дозе 100 мг 2 раза в день. У четырех больных кашель прошел полностью, а у пятого кашель возобновлялся только за 2 ч. до приема очередной дозы сулиндака.

Эффективность сулиндака была подтверждена в небольшом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, включавшем 6 больных с артериальной гипертонией и кашлем, развившемся на фоне терапии эналаприлом или каптоприлом. Терапия сулиндаком в дозе 200 мг/сут проводилась в течение 1 нед. Прием сулиндака сопровождался статистически значимым уменьшением чувствительности кашлевого рефлекса к капсаицину и уменьшением кашля (p<0,05 для обоих показателей).

Учитывая нецелесообразность назначения НПВП у пациентов с ХСН или диабетической нефропатией из-за негативного влияния на функцию почек, данный подход к уменьшению кашля, по-видимому, нельзя считать приемлемым.

Препараты железа . Недавно было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, показавшее, что у больных с кашлем, индуцированным ИАПФ, прием 256 мг сульфата железа в течение 4-х нед. позволяет достоверно уменьшить выраженность кашля . Среднее значение шкалы кашля достоверно снижалось в группе приема железа (с 3,07±0,70 до 1,69±1,10; p<0,05) и не изменялось в группе плацебо (с 2,57±0,80 до 2,35±1,22; p>0,05). У трех больных в группе железа отмечено полное прекращение кашля. В обеих группах не выявлено достоверного изменения лабораторных показателей, включая показатели периферической крови, уровень железа и ферритина плазмы. Возможным механизмом действия железа считают уменьшение синтеза NO за счет подавления активности фермента NO-синтазы в эпителиальных клетках бронхов.

Таким образом, все исследования эффективности медикаментозной терапии, направленной на уменьшение кашля, обусловленного ИАПФ, слишком малы для того, чтобы представить убедительные доказательства способности медикаментозных препаратов предотвращать развитие этого распространенного побочного эффекта ИАПФ.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ встречается с частотой 0,1-0,3 % и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.

Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.

Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.

Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.

Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.

Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека , что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ .

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.

Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.

К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека .

Chase M.P. et al. описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ.

Кожные сыпи

Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.

Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.

Развитие сыпи связывают с ингибирующим влиянием ИАПФ на кининазу II (фермент, идентичный АПФ). Ингибирование активности кининазы II приводит к потенцированию активности кининов в коже и развитию опосредуемых гистамином воспалительных реакций. Развитие сыпей, в основе которых лежит этот механизм, можно ожидать при лечении всеми ИАПФ. Однако сообщения об отсутствии перекрестной реактивности между каптоприлом и эналаприлом в отношении кожной сыпи могут указывать на существование нескольких механизмов этого побочного действия. Таким образом, если сыпь появляется на фоне приема какого-либо ИАПФ, то, вероятно, целесообразно попытаться использовать другой препарат этой группы.

Дисгевзия и “синдром обожженного языка”

Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.

Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.

Нарушения вкуса часто являются обратимыми и проходят самостоятельно (во многих случаях они существуют только в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение терапии). Тем не менее, дисгевзия негативно влияет на качество жизни больных, уменьшает приверженность к лечению и даже может сопровождаться снижением массы тела.

Предрасполагающим к нарушению вкусовой чувствительности фактором является дефицит цинка, возникающий при циррозе и других хронических заболеваниях печени, но терапия цинком может не оказывать влияния на нарушения вкусовой чувствительности, вызванной ИАПФ. Описан случай устранения неприятного сладковатого привкуса во рту, обусловленного терапией каптоприлом, после назначения внутрь селенция метионина.

“Синдром обожженного языка” проявляется ощущениями жжения в языке, горле, губах и/или небе, которые сходны с таковыми при ожоге горячими напитками или острыми блюдами. “Синдром обожженного языка” является редким осложнением терапии ИАПФ и отличается от афтозного стоматита и язв языка, которые также описывают как осложнения терапии ИАПФ. Развитие “синдрома обожженного языка” отмечено при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом, но, вероятно, он может появляться на фоне терапии всеми ИАПФ. Данное осложнение не связанос нарушениями вкусовой чувствительности, обусловленными ИАПФ, а механизм его развития не установлен.

Гематологические эффекты

Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина.

Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ .

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность – редкое, но серьезное побочное действие терапии ИАПФ. Гепатотоксичность отмечена при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом. Перекрестное действие препаратов ИАПФ в отношении гепатотоксичности означает возможность ее развития на фоне терапии всеми препаратами ИАПФ.

Из 17 больных, у которых описано развитие гепатотоксичности, 14 получали ИАПФ по поводу артериальной гипертонии и 3 – по поводу застойной сердечной недостаточности. Почечная недостаточность отмечалась у 5 из этих больных, 4 из них нуждались в проведении гемодиализа. Желтуха была наиболее частым клиническим проявлением гепатотоксичности, обусловленной терапией ИАПФ. В некоторых случаях желтуха развивалась через некоторое время после выявления бессимптомного повышения уровня щелочной фосфатазы или трансаминаз. При анализе лабораторных показателей, в 13 случаях отмечались признаки холестатического поражения и ни в одном не отмечено чисто гепатоцеллюлярного поражения. У всех пациентов было произведено морфологическое исследование печени.

При этом в 8 случаях отмечены признаки холестатического поражения, в 2 – смешанного поражения, в 2 – признаки некроза гепатоцитов и в 1 случае – признаки гепатоцеллюлярного повреждения. В большинстве случаев после отмены ИАПФ происходила нормализация уровня печеночных ферментов в сроки от 2 нед. до 9 мес. после прекращения терапии.

Механизм развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ не ясен. Предполагаемые механизмы гепатотоксичности: воздействие сульфгидрильной группы каптоприла и реакции гиперчувствительности. Помимо этого, подавление за счет ИАПФ активности кининазы II приводит к увеличению содержания брадикинина. Увеличение содержания брадикинина может увеличивать трансформацию арахидоновой кислоты в простагландины. Простагландины и лейкотриены, являющиеся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, играют важную роль в функционировании гепатобилиарной системы. И, хотя простагландины обычно оказывают защитное действие на гепатобилиарную систему, избирательное повышение синтеза отдельных простагландинов может вызывать опосредуемый через ИАПФ холестаз. В частности, установлено, что простагландин А1 снижает скорость потока желчи у собак, а 16,16-диметил-простагландин Е2 – у людей. Лейкотриены обладают более определенным гепатотоксическим действием. О гиперчувствительности как механизме развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ говорят данные биопсии печени, выявляющей в большинстве случаев холестатическое поражение, характерное для реакций такого типа.

Негативное влияние на плод

Негативное влияние на плод определяет противопоказание к назначению ИАПФ во время беременности. Каптоприл и эналаприл легко проникают через плаценту и приводят к возникновению осложнений у плода и новорожденного. Побочные эффекты на плод возникают при приеме всех ИАПФ. Возможным механизмом отрицательного влияния на плод является снижение плацентарного кровотока за счет вазоконстрикторного действия брадикинина на сосуды плаценты.

Исследования на животных показали, что ИАПФ не обладают тератогенным эффектом на ранних стадиях беременности во время фазы органообразования, но опасны на поздних стадиях беременности (во время периода развития плода). Эти эффекты могут быть обусловлены выраженной артериальной гипотонией у плода во время второго и третьего триместра беременности. Терапия ИАПФ во время беременности приводила к недостатку объема амниотической жидкости (олигогидрамниону), почечной недостаточности плода и новорожденного, смерти плода и новорожденного, к неонатальной анемии, гипоплазии легких. С терапией ИАПФ во время беременности связывали пороки развития затылочной части черепа, но на этот счет нет однозначного мнения.

Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию ИАПФ, должны использовать эффективные контрацептивные средства. Если женщины детородного возраста с артериальной гипертонией принимают ИАПФ, то следует помнить о необходимости в случае беременности перевода больной на прием антигипертензивного препарата из другой группы.

При наступлении незапланированной беременности у женщин, получающих ИАПФ, тактика зависит от срока беременности. Так, существуют данные о том, что экспозиция ИАПФ в ранние сроки беременности сопровождается небольшим риском негативного воздействия на плод, и в этих случаях прерывание беременности необязательно. Однако полная безопасность в отношении плода даже при приеме ИАПФ в первый триместр беременности не гарантируется. Во всех случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Заключение

Таким образом, спектр побочных действий ИАПФ достаточно широк. Учитывая, что во многих клинических ситуациях альтернативы ИАПФ в настоящее время нет, необходимо более тщательно подходить к анализу побочных эффектов этих препаратов, чтобы обеспечить безопасность терапии и своевременно принимать меры для устранения или уменьшения выраженности побочных эффектов . Более тщательный мониторинг терапии ИАПФ, вероятно, позволит улучшить клиническую эффективность лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в условиях практического здравоохранения.

Литература
1.Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors// Circulation. 1998;97:1411-1420.
2. Zusman RM. Effects of converting-enzyme inhibitors on the reninangiotensinFaldosterone, bradykinin, and arachidonic acidprostaglandin systems: correlation of chemical structure and biologic activity// Am. J. Kidney. Dis. 1987;10(Suppl 1):13-23.
3. Mira ML, Silva MM, Manso CF. The scavenging of oxygen free radicals by angiotensin converting enzyme inhibitors: the importance of the sulfhydryl group in the chemical structure of the compounds//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994;723:439-441.
4. Ferner RE. Adverse effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitors//Adv. Drug. React. Bull. 1990;141:528-531.
5. Warner NJ, Rush JE. Safety profiles of the angiotensin-converting enzyme inhibitors//Drugs. 1988;35 (Suppl.5):89-97.
6. Oster J.R., Materson B.J. Renal and electrolyte complications of congestive heart failure and effects of therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors//Arch. Intern. Med. 1992:152:704-710.
7. Reid JL, MacFadyen RJ, Squire IB, Lees KR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure: blood pressure changes after the first dose// Am. Heart. J. 1993;126:794-797.
8. Webster J. Angiotensin converting enzyme inhibitors in the clinic: first dose hypotension//J. Hypertens. 1994;5:S27-S30.
9. Yajnik VH, Vatsraj DJ, Acharya HK. et. al. Ramipril vs captopril in mild to moderate hypertension// J. Assoc. Physicians. India 1994;42(2):120-123.
10. Parish R.C., Miller L.J. Adverse effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. An update. Drug Saf. 1992;7:14-31
11. DiBianco R. ACE inhibitors in the treatment of heart failure//Clin. Cardiol. 1990;13:VII-32-VII-38.
12. ACE inhibitor first dose effect (editorial) // Med. J. Aust 1993;158:208.
13. Navookarasu NT, Rahman AR, Abdullah I. First-dose response to angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive cardiac failure: a Malaysian experience//Int. J. Clin. Pract. 1999;53:25-30.
14. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction//Lancet. 1995;345;669-685.
15. Desachy A, Normand S, Francois B. et. al. Refractory shock after converting enzyme inhibitor administration. Usefulness of angiotensin II//Presse. Med. 2000;29(13):696-698.
16. Routledge HC, Townend JN. ACE inhibition in aortic stenosis: dangerous medicine or golden opportunity? //Hum. Hypertens .2001;15(10):659-667.
17. Martinez Sanchez C, Henne O, Arceo A. et. al. Hemodynamic effects of oral captopril in patients with critical aortic stenosis//Arch. Inst. Cardiol. Mex. 1996;66(4):322-330.
18. Weinberg EO, Schoen FJ, George D. et. al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prolongs survival and modifies the transition to heart failure in rats with pressure overload hypertrophy due to ascending aortic stenosis//Circulation. 1994;90(3):1410-1422.
19. Friedrich SP, Lorell BH, Rousseau MF. et. al. Intracardiac angiotensin-converting-enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic stenosis//Circulation. 1994;90(6):2761-2771.
20. Wynckel A, Ebikili B, Melin JFP. et. al. Long-term follow-up of acute renal failure caused by angiotensin converting enzyme inhibitors// Am. J. Hypertens. 1998:11(9):1080-1086.
21. Dzau VJ. Renal effects of angiotensinFconverting enzyme inhibition in cardiac failure// Am. J. KidFney. Dis. 1987;10:74–80.
22. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. A shortFterm antihypertensive treatmentFinduced fall in glomerular filtration rate predicts longterm stability of renal function//Kidney. Int. 1997;51:793-797.
23. Dietz R, Nagel F, Osterziel KJ. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors and renal function in heart failure// Am. J. Cardiol. 1992;70:119C-125C.
24. Knight EL, Glynn RJ, McIntyre KM. et. al. Predictors of decreased renal function in patients with heart failure during angiotensinconverting-enzyme inhibitor therapy: results from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD)//Am. Heart. J. 1999;138(5 Pt 1):849-855.
25. Flather MD, Yusuf S, Kшber L. et. al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients// Lancet. 2000; 355(9215):1575-1581.
26. Mason NA. AngiotensinFconvertingFenzyme inhibitors and renal function// Ann. Pharmacother. 1990;24(5):496-505.
27. Hui KK, Duchin KL, Kripalani KJ. et. al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function//Clin. Pharmacol. Ther. 1991;49(4):457-467.
28. Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sclarovsky S, O’Grady P, Yee KF, Liao WC, Mangold B. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency//Br. J. Clin. Pharmacol. 2000;49(1):23-31.
29. Breyer MD, Hao C, Qi Z. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and the kidney// Curr. Opin. Crit. Care. 2001;7(6):393-400.
30. Harjai KJ, Nunez E, Turgut T, Newman J. Effect of combined aspirin and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy versus angiotensinFconverting enzyme inhibitor therapy alone on readmission rates in heart failure//Am. J. Cardiol. 2001;87(4):483-487.
31. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP. et. al. Clinical effects of early angiotensin-converting-enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: systematic overview of individual data from 96,712 randomized patients. AngiotensinFconverting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group//J. Am. Coll. Cardiol. 2000;35(7):1801-1807.
32. Armayer G.M., Lopez L.M. Lisinopril: a new angiotensin-converting-enzyme inhibitor// Drug. InFtell. Clin. Pharm. 1988;22:365-372
33. Persson CGA, Draco AB. Xanthines as airway antiinflammatory drugs// J. Allergy. Clin. Immunol. 1988;81:615-616.
34. Lee SC, Park SW, Kim DK. et. al. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors // Hypertension. 2001;38(2):166-170.
35. Brown NJ, Nadeau JH. Does race predispose to angiotensinassociated angioneurotic edema? (letter)//Ann. Intern. Med. 1993;119:1224.
36. Chan WK, Chan TY, Luk WK. et. al. A high incidence of cough in Chinese subjects treated with angiotensinconverting-enzyme inhibitors//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993;44:299-300.
37. Smoger SH, Sayed MA. Simultaneous mucosal and small bowel angioedema due to captopril// South. Med. J. 1998;91(11):1060-1063.
38. Chase MP, Fiarman GS, Scholz FJ. et. al. Angioedema of the small bowel due to an angiotensin-converting-enzyme inhibitor// J. Clin. Gastroenterol 2000;31(3):254-257.
39. Casato M, Pucillo LP, Leoni M. et. al. Granulocytopenia after combined therapy with interferon and angiotensin-converting-enzyme inhibitors: evidence for a synergistic hematologic toxicity//Am. J. Med. 1995;99(4):386-391.
40. Bart BA, Ertl G, Held P. et. al. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction. Results from the Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme Inhibitors (SPICE) Registry// Eur. Heart. J. 1999;20(16):1182-1190.

Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения ГБ и являются общепризнанными стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов АПФ состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (рис. 1), ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов - брадикинина и простагландина Е 2 , которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:

Среди ингибиторов АПФ длительного действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36-48 часов после последнего приема препарата внутрь.

Тактика применения ингибиторов АПФ

Краткая характеристика ингибиторов АПФ, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика ингибиторов АПФ

Начальная доза эналаприла - 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 -2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также начинают принимать с минимальной дозы 1 раз в сутки с последующим поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно присоединение к терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, начиная с малых доз (12,5-25 мг гипотиазида, 12,5-25 мг хлорталидона, 1,25-25 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов АПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ (каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при ГБ (по данным многоцентровых исследований)

В рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b -адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). Целью исследования САРРР было изучение влияния длительной терапии каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками и b -адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50-100 мг/сут), либо диуретик и (или) b -адреноблокатор.

Было доказано, что каптоприл и другие ингибиторы АПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Среди больных ГБ с сахарным диабетом 2 типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41 % (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b -адреноблокаторов.

В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study, 1993,1997) средние значения АД у больных с мягкой и умеренной формами ГБ достоверно снизились при лечении эналаприлом (5-10 мг/сут) по сравнению с плацебо (на 14,7/11,5 мм рт. ст. против 9,1/8,6 мм). По антигипертензивной эффективности эналаприл был сравним с амлодипином, ацебутололом, доксазозином и хлорталидоном. Монотерапия эналаприлом была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68 % больных. У 20 % больных препарат был эффективным при комбинировании с другими антигипертензивными препаратами.

Эналаприл вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, причем по способности уменьшать ММЛЖ он не отличается от других антигипертензивных препаратов.

Как и другие антигипертензивные препараты, эналаприл при длительной терапии снижал повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных эналаприлом, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,1 % против 15,8).

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ

Длительно существуя, ГБ может приводить к специфическим морфологическим изменениям в органах-мишенях. Важным свойством ингибиторов АПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты :

Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертоническое сердце». ГМЛЖ является фактором риска для развития ХСН, ишемии миокарда и аритмий, а также увеличивает сердечно-сосудистую смертность.

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Важность проблемы гипертонического сердца для клиники делает актуальным вопрос о проведении адекватной антигипертензивной фармакотерапии, одной из целей которой является стабилизация ГМЛЖ или даже обратное ее развитие.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.

Доказаны преимущества ингибиторов АПФ в отношении уменьшения ГМЛЖ перед другими группами гипотензивных препаратов. Причем, отсутствует связь между гипотензивным действием ингибиторов АПФ и регрессией ГМЛЖ - они могут предотвращать развитие ГМЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствии снижения АД. Об этом свидетельствует проведенный мета-анализ 109 клинических исследований у 2357 пациентов ГБ.

Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард. У больных ГБ без ГМЛЖ и нормальными исходными показателями массы миокарда не происходит статистически значимых изменений толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.

Необходимо помнить о том, что достоверное снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4-6 месяцев непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности.

Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) - приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Стойкое снижение СКФ, тенденция к снижению реабсорбции указывают на прогредиентное течение заболевания, обусловленное прогрессированием явлений нефросклероза.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.

В ряде исследований продемонстрирован благоприятный эффект ингибиторов АПФ при недиабетической нефропатии, в частности было показано, что эналаприл замедляет снижение СКФ, беназеприл задерживает прогрессирование почечной недостаточности различной этиологии.

У больных с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин. отмечается статистически достоверный рост СКФ на фоне лечения ангиоприлом ДУ на 46 %, каптоприлом - на 49 %, квинаприлом - на 39 %.

Таким образом, понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.

Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. По-видимому, ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра. Нельзя исключить важность нормализации внутриклубочковой гемодинамики у больных с внутриклубочковой гипертонией.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.

Ингибиторы АПФ имеют специфические лекарственные взаимодействия: с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами и средствами, снижающими их гипотензивное действие (табл. 3).

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

Сухой кашель - один из наиболее специфических побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2-3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.

При возникновении кашля на каком-либо препарате, он может повторяться и на других препаратах той же группы.

Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой - к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ2, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.

В последние годы появились сообщения о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов АПФ, путем присоединения к терапии каптоприлом ингибитора синтеза простагландинов сулиндака.

Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10-15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.

При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии, особенно в первые месяцы лечения.

Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1-0,5 % случаев), однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. Ангионевротический отек является аллергической реакцией с участием брадикинина в его генезе. По этой причине ингибиторы АПФ не рекомендуется назначать больным, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АПФ.

Кожные аллергические реакции как правило представлены сыпью типа крапивницы и могут возникать при использовании любого ингибитора АПФ.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

Применение ингибиторов АПФ в этих ситуациях возможно лишь по жизненным показаниям, когда иная терапия не оказывает эффекта, при тщательной динамической оценке соотношения польза/риск.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемией (возможно ее усугубление, особенно на фоне почечной недостаточности).

Особое внимание к показателям гемодинамики, прежде всего АД, проявляют при необходимости назначения ингибиторов АПФ после терапии мочегонными, а также при других ситуациях, связанных с потерей натрия и обезвоживанием организма (массивная рвота, понос, потоотделение) - возможна резкая гипотензия ввиду стимуляции активности РААС при этих состояниях.

Следует избегать назначения ингибиторов АПФ больным ХСН на фоне стенозов клапанов сердца, а также при субаортальном стенозе ввиду возможности резкого снижения эффективности работы левого желудочка. Если возникает необходимость присоединения ингибиторов АПФ к терапии таких больных (выраженная артериальная гипертензия, отеки), необходимо начинать лечение с минимальных доз с тщательным контролем показателей гемодинамики.

Исходная гипотония требует назначения ингибиторов АПФ под постоянным контролем АД, однако отнюдь не исключает их применения с обязательным выполнением острого лекарственного теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД под действием ингибитора АПФ тем больше, чем больше его исходный уровень. Следует избегать резкого снижения АД.

Описаны случаи учащения стенокардии, изменений конечной части желудочкового комплекса электрокардиограммы у больных ИБС с ХСН при быстром и резком снижении АД под действием каптоприла. Из вышеизложенного вытекает общее правило применения ингибиторов АПФ при ХСН: начинать лечение с малых доз с постепенным их повышением по мере необходимости.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении гипертонической болезни

Механизмы антигипертензивного действия. Классификация

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

Таблица 1. Фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АII

Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады AT1-ангиотензиновых рецепторов у больных ГБ остается неясным.

Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы - со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ (табл. 1).

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА - влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.

По химической структуре антагонисты рецепторов АII можно разделить на три группы:

• 1) бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;
• 2) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;
• 3) негетероциклические соединения: валсартан.

Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов - он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Опыт применения антагонистов рецепторов АII при ГБ

Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных ГБ.

Во-первых , антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ.

Во-вторых , действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.

Краткая характеристика зарегистрированных в РФ антагонистов рецепторов АII представлена в таблице 10.

В крупных исследованиях было показано, что все антагонисты рецепторов АII обладают сходной антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56-70 % при монотерапии и возрастает до 80 - 85 % при комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще - с гидрохлортиазидом. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие антагонистов рецепторов АII. Антагонисты кальция также потенцируют их антигипертензивный эффект.

Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10-20 мм рт. ст., для диастолического АД - 10-15 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект не зависит от пола и возраста больных, однако он несколько более выражен у белых (по сравнению с неграми) и у больных с повышенной активностью ренина в плазме крови.

Таблица 2. Краткая характеристика антагонистов рецепторов АII

Антагонисты рецепторов АII не уступают по антигипертензивной эффективности тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), b -адреноблокаторам (50-100 мг атенолола в сутки), антагонистам кальция (5-10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина-ретард в сутки), ингибиторам АПФ (10-20 мг эналаприла или 10-40 мг лизиноприла в сутки).

Все антагонисты АII рецепторов при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 час. Лишь лосартан иногда приходится назначать 2 раза в день или комбинировать с диуретиком. Кандесартан обладает сверхдлительным антигипертензивным действием - до 36-48 час.

Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Влияние различных антагонистов АII рецепторов на прогноз жизни у больных ГБ в настоящее время изучается в трех длительных рандомизированных исследованиях - LIFER (Losartan Intervetion For Endpoint Reduction), VALUE (Valsartan Antihypertensive Longterm Use Reduction) и SCOPE (Study of Condition and Prognosis in Elderly).

Эксперты ВОЗ и МОАГ в своих рекомендациях от 1999 г. считают, что, пока не получено достаточных доказательств способности антагонистов рецепторов АII снижать повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, их применение для длительного лечения ГБ оправдано лишь в тех случаях, когда у больного в анамнезе имеется указание на кашель, вызываемый ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов рецепторов АII

Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты - слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) - встречаются у 13 - 15 % больных. Побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) у 2,3 %. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0,5 - 0,8 % случаев.

Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.

Следует проявлять осторожность при назначении антагонистов рецепторов АII женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности.

Комбинированное лечение гипертонической болезни

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. , целью лечения больных ГБ является снижение АД до оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт. ст.). Для молодых пациентов, для больных с сахарным диабетом установлены более низкие показатели целевого АД. Эффективное контролирование повышенного АД уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных ГБ. На практике, однако, известно, что примерно у половины больных ГБ, получающих медикаментозное лечение, АД контролируется неадекватно. Как правило, 50-70 % пациентов для достижения целевых значений АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования различных классов антигипертензивных препаратов также редко демонстрируют достижение полного эффекта при применении одного препарата более чем у 50 % больных.

Среди основных причин этого можно отметить недостаточную эффективность монотерапии, плохую приверженность больных к лечению, частично связанную с побочными эффектами, ухудшающими качество жизни, отсутствие правильного выбора лекарства и титрации доз, отсутствие своевременной смены препаратов для достижения целевого АД. Кроме того, этот факт может быть объяснен этиологической и патогенетической гетерогенностью ГБ и, как следствие, различной чувствительностью больных к лечению. В основе эффективности комбинированной терапии лежит воздействие на разные патогенетические механизмы, взаимодополняющие друг друга.

Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения дозы каждого из препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также позволяет уменьшить изменения в органах-мишенях, по-разному влияя на механизмы повреждения сердца, сосудов и почек.

Важным моментом при проведении комбинированной терапии является проблема взаимодействия лекарственных средств, принимаемых одновременно. Благоприятными последствиями такого взаимодействия является усиление терапевтической эффективности вследствие их аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов, лучшая переносимость лечения и меньшая частота побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов.

Однако, нельзя забывать о возможности развития неблагоприятных последствий при сочетании нерациональных комбинаций антигипертензивных средств, таких как b -адреноблокатор и верапамил или дилтиазем, антагонист кальция дигидропиридинового ряда и a -адреноблокатор.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОАГ в 1999 г., представлены в табл. 1.

При недостаточной антигипертензивной эффективности комбинации из двух препаратов возможно либо добавление к терапии третьего препарата, либо изменение сочетания препаратов.

Таблица 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов (ВОЗ/МОАГ, 1999г.)

Ингибиторы АПФ и диуретики

Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80 % и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Комбинация диуретика с ингибитором АПФ более эффективна, чем сочетание первого с b -адреноблокаторами.

Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ.

Нейтральные или благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении липидного обмена, толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности также могут нивелировать негативные метаболические эффекты диуретиков.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.

Бета-адреноблокаторы и диуретики

Антигипертензивная эффективность комбинации b -адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75 %. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих ГБ, и в частности у пожилых больных.

Комбинация b -адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное b -адреноблокаторами.

Несмотря на эти преимущества, использование комбинации b -адреноблокаторов и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции.

Побочные метаболические эффекты терапии могут быть скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция

Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс.

Кроме того, b -адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.

Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Следует избегать комб