Патогенез эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция Эндотелиальная дисфункция лечение

Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии

^ Г.И. Сторожаков, Н.М. Федотова, Г.С. Верещагина, Ю.Б. Червякова

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ

МСЧ № 1АМО ЗИЛ

Впервые мнение о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было опубликовано в 1980 г., когда Furchgott Я.Е и /ашаё2Ы 1.У. обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводи -лась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как “сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями”.

Функции эндотелия

Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий также участвует в патогенезе воспалительных реакций, аутоиммунных процессов, сахарного диабета, тромбоза, сепсиса, роста злокачественных опухолей и т.д. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразова-ния, защиты целостности сосудистой стен-

ки. В упрощенном виде можно выделить три основных стимула, вызывающих “гормональную” реакцию эндотелиальной клетки:

Изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);

Тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин);

Циркулирующие и/или “внутристеночные” нейрогормоны (катехоламины, ва-зопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.).

Действие медиаторов и нейрогормонов

осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоно-вая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, т.е. непосредственно через клеточную мембрану.

Основными функциями эндотелия являются:

Высвобождение вазоактивных агентов, среди которых оксид азота, эндотелин, ангиотензин I (возможно, и ангиотензин II), простациклин, тромбоксан;

Препятствие коагуляции крови и участие в фибринолизе;

Иммунные функции;

Ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ);

Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК), защита ГМК от вазо-констрикторных влияний.

Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны множества факторов, “атакующих” его поверхность из просвета сосуда и являющихся стимулами для “гормонального” ответа эндотелиальной клетки.

В норме клетки эндотелия на эти стимулы реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление ГМК сосудистой стенки, - в первую очередь, оксида азота (N0) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также про-стациклина и эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-N0 не ограничивается локальной вазодилатацией, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования. Он противодействует агрегации тромбоцитов, окислению липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии (и адгезии моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда), продукции эндотелина и т.д.

В определенных ситуациях (например, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся причиной вазоконстрикции. Это происходит как за счет снижения продукции ЭФР-N0, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстриктор-ным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции: сверхокисленных анионов, тромбоксана А2, эндотелина-1 и др.

При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамичес-кая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия, и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация. Важнейшим фактором эндотели-

альной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС). Огромное значение эндотелия для развития сердечнососудистых заболеваний вытекает уже из того, что основной пул АПФ расположен на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконст-рикторное влияние посредством стимуляции АТ1-рецепторов ГМК сосудов. Другой

механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию бра-дикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепто-

ров клеток эндотелия приводит к снижению синтеза ЭФР-N0 и повышению тонуса ГМК сосудов.

Оценка эндотелиальной функции

Методы определения эндотелиальной функции основываются на оценке способности эндотелия продуцировать оксид азота в ответ на фармакологические (ацетил-холин, метахолин, субстанция Р, брадики-нин, гистамин, тромбин) или физические (изменения кровотока) стимулы, на прямом определении уровня N0, а также на оценке “суррогатных” показателей эндотелиальной функции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбо-модулин). При этом измеряется действие эндотелий-зависимого стимула на диаметр сосуда и/или кровоток по нему.

Из фармакологических стимулов обычно используют ацетилхолин, а из механических - пробу с реактивной гиперемией (после кратковременной окклюзии крупного сосуда). Действие стимулов изучается при ангиографии (чаще всего - коронарографии), ультразвуковой визуализации с допплеровским измерением кровотока или магнитнорезонансной томографии. Исследование дилатационных свойств артерии складывается из двух этапов: оценки эндотелий-зави-симой вазодилатации (введение ацетилхоли-на или проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимой вазодилатации (введение экзогенных нитратов - нитроглицерина, нитросорбида, нитропруссида натрия, которые являются аналогами фактора релаксации эндотелия).

Основной неинвазивной методикой, используемой для оценки сосудодвигательной функции эндотелия, служит ультразвуковое исследование высокого разрешения. Наиболее удобным в практическом отношении методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности. Для измерения диаметра сосуда обычно применяют 7-13 МГц линейные датчики с фазированной решеткой переменной частоты, при этом хорошая точность результатов достигается на частоте 10 МГц. Принято считать, что нормальным ответом эндотелия в пробе с реактивной гиперемией служит прирост диаметра плечевой артерии более чем на 10% от исходного. Меньшие значения прироста определяются как дисфункция эндотелия.

Причины эндотелиальной дисфункции

Выполняя большое количество функций посредством множества медиаторных молекул, эндотелий становится уязвимым для повреждающих воздействий, а также претерпевает естественные возрастные изменения. Доказано, что эндотелиальная дисфункция ассоциирована с большим числом

различных факторов и патологических состояний, таких как возраст, постменопауза, гиперхолестеринемия и гипертриглицери-демия, сахарный диабет, курение и артериальная гипертензия.

Выдвигается теория о естественном старении эндотелия, что приводит к нарушению его нормального функционирования. В ряде работ по изучению эндотелиальной функции у больных с АГ разного возраста было показано, что вазодилатация в пробе с реактивной гиперемией по мере старения уменьшается, причем эта динамика более выражена в женской популяции, чем в мужской.

При исследовании половых различий эндотелиальной дисфункции было выявлено, что эндотелиальная дисфункция у женщин с АГ в постменопаузе регистрировалась с той же частотой, что и у мужчин с АГ. В пре-менопаузе у женщин, страдающих АГ, нарушенная функция эндотелия выявлялась реже, чем у мужчин-гипертоников. У женщин с нормальным артериальным давлением (АД) в пременопаузе дисфункция эндотелия не регистрировалась. Авторы связывают полученные результаты с протективным действием эстрогенов на сосудистую стенку.

В экспериментах и в клинических исследованиях доказана взаимосвязь между гипергликемией и эндотелиальной дисфункцией, что обусловлено как непосредственным повреждающим действием повышенных концентраций глюкозы на сосудистую стенку, так и каскадом метаболических реакций, развивающихся при сахарном диабете.

Гиперлипидемия ассоциирована с нарушением функции эндотелия, при этом остается неясным, обладают ли липиды прямым повреждающим действием на эндотелий. В дальнейшем эндотелиальная дисфункция служит одним из патогенетических механизмов прогрессирования атеросклероза.

Курение оказывает неблагоприятное влияние на состояние сосудистой стенки

вследствие повреждающего действия никотина. При этом в ряде исследований установлено, что количество выкуриваемых сигарет в день и содержание никотина в них существенно не влияют на тяжесть эндотелиальной дисфункции.

Патогенез эндотелиальной дисфункции при АГ

При АГ у человека было доказано наличие эндотелиальной дисфункции в коронарных, почечных и периферических сосудах. Хроническое ингибирование N0-^^ тазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы в эксперименте сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт. ст. Эти экспериментальные данные подтверждают роль снижения синтеза NO в регуляции уровня АД.

Экспериментальные данные, касающиеся функции эндотелия при АГ, были получены в основном на крысах, поскольку эта модель - наиболее близкая к эссенциаль-ной АГ у человека. При спонтанной АГ у крыс продукция оксида азота повышается, но это повышение оказывается недостаточным, так как усиливается его инактивация, активируется высвобождение вазо-констрикторных простагландинов, происходит анатомическая перестройка стенки артерии в виде утолщения интимы, что препятствует действию оксида азота на сосудистую стенку.

Исследования эндотелиальной функции у человека при АГ не выявили конкретного и однозначного механизма ее нарушения. Ряд исследователей считают, что при эс-сенциальной АГ дисфункция эндотелия вызвана одновременным повреждением в системе Ь-аргинин-оксид азота и продукцией вазоконстрикторных простагланди-нов, причем нарушение продукции N0 первично, а увеличение уровня вазоконст-

рикторных агентов связано с возрастом. По мнению других авторов, главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является продукция циклооксигеназозависимых простагланди-нов и свободных радикалов кислорода, которые, в свою очередь, вызывают снижение активности оксида азота.

Стимулирующим эффектом на синтез оксида азота обладает увеличение напряжения сдвига на эндотелии. Исследования последних лет показали, что при изменениях скорости кровотока изменяется просвет крупных артерий. Чувствительность артерий к скорости течения крови объясняют способностью эндотелиальных клеток воспринимать действующее на них со стороны текущей крови напряжение сдвига, которое вызывает “сдвиговую деформацию” эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению оксида азота.

Данные о состоянии эндотелиальной функции при АГ во многом противоречивы. В ряде работ указывается на большую вариабельность показателей эндотелиальной функции у пациентов с АГ, не позволяющую выявить существенные отличия этих величин от показателей здоровых лиц. С другой стороны, имеется большое количество исследований, продемонстрировавших нарушение сосудодвигательной функции эндотелия при АГ. Возможно, противоречивость результатов исследований функции эндотелия связана с неоднородностью исследуемых групп, отличающихся по возрасту, длительности и тяжести гипертензии, а также выраженности поражения органов-мишеней.

Существуют различные точки зрения на

вопрос о первичном характере эндотелиальной дисфункции при АГ. По данным некоторых авторов, нарушение эндотелий-зависи-мой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как обнаруживает-

ся у не страдающих повышением АД потомков пациентов с эссенциальной гипертонией. Кроме того, в исследованиях не получена четкая корреляция между выраженностью дисфункции эндотелия и величиной АД, что свидетельствует в пользу первичности нарушений эндотелиальной функции. Об этом же говорят и другие данные, полученные при изучении динамики показателей эндотелиальной функции: снижение уровня АД не приводило к восстановлению нарушенной функции эндотелия.

Другие исследователи считают, что наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является скорее следствием заболевания, чем его причиной. Нарушение функции эндотелия расценивается как проявление преждевременного старения кровеносных сосудов из-за хронического воздействия повышенного АД. Вследствие развития дисфункции эндотелия возрастает тонус гладких мышц сосудов, что в дальнейшем может приводить к сосудистому ремоделированию.

Ряд исследователей выявили у больных гипертонической болезнью взаимосвязь между нарушением функции эндотелия и факторами риска развития ИБС. При этом с дисфункцией эндотелия коррелировали как модифицируемый фактор (гиперхоле-стеринемия), так и немодифицируемый (семейный анамнез ИБС и АГ). Таким образом, однозначного ответа на вопрос о наследственной детерминированности эндотелиальной дисфункции получено не было.

Получены данные о том, что профиль “non-dipper” (отсутствие характерного ритма снижения АД) при суточном монитори-ровании АД более неблагоприятен в отношении тяжести нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами, имеющими сохраненную суточную динамику АД. Даже кратковременные подъемы АД, которые расценивались при суточном мо-ниторировании АД как “гипертония белого халата”, могут приводить к развитию эндотелиальной дисфункции.

Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития и стабилизации АГ во многом остается неясной. Неизвестно, имеется ли у пациентов с АГ врожденная (возможно, наследственная) неполноценность функции эндотелия со склонностью к развитию вазоспастических реакций, приводящих к возникновению и стабилизации гипертензии, или же выявляемая эндотелиальная дисфункция развивается вторично на фоне повреждающего действия высокого АД-

Эндотелиальная дисфункция и поражение органов-мишеней

Длительное повышение АД неблагоприятно отражается на состоянии внутренних органов организма, вызывая их структурные и функциональные изменения. Основными мишенями АГ являются сердце, сосуды, головной мозг, почки.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) - одно из важнейших проявлений поражения сердца как органа-мишени АГ. Распространенность ГМЛЖ зависит от возраста больных (чаще наблюдаясь у лиц старших возрастных групп) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания. В среднем она выявляется у 50% больных АГ.

ГМЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным эхокардиографии) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ЛЖ).

В ряде работ по изучению сердечно-сосудистого континуума было продемонстрировано, что дефицит оксида азота при АГ взаимосвязан с активацией РААС и развитием концентрической ГМЛЖ. У пациентов с АГ регистрировалось достоверное уменьшение эндотелий-зависимого ответа плечевой артерии при наличии ГМЛЖ по сравнению с пациентами без ГМЛЖ. Одна-

ко неясным оставался вопрос о первичности этих изменений. Было высказано предположение, что эндотелий и миокард ЛЖ страдают как органы-мишени при АГ В пользу этого предположения может свидетельствовать и тот факт, что при гипотензивной терапии параллельно со снижением АД уменьшается как масса миокарда ЛЖ, так и выраженность эндотелиальной дисфункции. В то же время в других работах показано, что при достижении целевых значений АД нарушения функции эндотелия сохраняются (хотя и уменьшаются) независимо от состояния гемодинамики и индекса массы ЛЖ.

Нарушение диастолической функции ЛЖ рассматривается как одно из самых ранних поражений сердца при АГ. Изменение диастолической функции связывают с увеличением содержания в миокарде фиброзной ткани, коллагена и нарушением транспорта ионов кальция, что вызывает замедление релаксации и ухудшение растяжимости миокарда ЛЖ.

Убедительных данных о взаимосвязи дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции ЛЖ не получено. В экспериментальной работе на животных было показано, что наличие эндотелиальной дисфункции коронарных артерий ухудшает диастолическое расслабление ЛЖ в условиях умеренной АГ. Было высказано предположение о том, что данное нарушение может способствовать развитию диастолической дисфункции ЛЖ. При обследовании больных с ИБС обнаружено, что развитие эндотелиальной дисфункции сопровождается ухудшением диастолической функции ЛЖ. В другом клиническом исследовании было выявлено, что персистен-ция диастолической дисфункции ЛЖ на фоне гипотензивной терапии и нарушение эндотелий-зависимой релаксации артерий у больных с АГ не связаны между собой (не обнаружено какой-либо взаимосвязи между способностью плечевой артерии к вазо-дилатации и показателями фазово-объем-

ной структуры диастолы как исходно, так и на фоне терапии эналаприлом).

Таким образом, можно предположить, что процессы поражения сердца и сосудов при АГ развиваются параллельно, но, возможно, имеется и взаимосвязь повреждающих механизмов. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения связей между эндотелиальной дисфункцией и характером поражения сердца при АГ.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического и диастолического АД. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития такого грозного осложнения АГ, как инсульт. Неблагоприятным прогностическим признаком служит сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий. Поскольку дисфункция эндотелиальных клеток играет одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ, некоторые авторы предлагают расценивать нарушение эндотелиальной функции в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых катастроф.

Ряд работ, в том числе крупномасштабное исследование PROGRESS, убедительно доказали, что гипотензивная терапия уменьшает риск развития первичных и вторичных инсультов. При этом эффективная профилактика сосудистых осложнений могла быть достигнута как за счет собственно снижения АД, так и вследствие орга-нопротективного действия антигипертен-зивных лекарств.

В последние годы было изучено состояние эндотелиального ответа в пробе с реактивной гиперемией у больных, страдающих АГ и не получавших ранее гипотензивной терапии. По данным этих исследований, наличие дисфункции эндотелия являлось маркером будущих кардиоваскулярных осложнений, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда,

облитерирующее поражение периферических артерий.

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о том, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток играет важную роль в нарушениях сосудистого тонуса. В этой связи функции эндотелия и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики артериальной гипертензии и ее осложнений.

Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2002.

Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и др. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Рос. кардиол. журн. 2002. № 5. С. 13-19.

Визир В.А., Березин А.Е. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении энала-прилом // Украинский кардиол. журн. 2003. № 3. С. 12-17.

Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. и др. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. 2000. № 11. С. 24-27.

Затейщиков А. А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 26-32. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. № 6. С. 14-17.

Иванова О.В., Балахонова ТВ., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелий-зависимой вазо-дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. № 7. С. 41-46.

Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза: клиническое значение ее коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. Т. 2. № 3. С. 86-89.

Парфенов В.А. Клиническое руководство по артериальному давлению и профилактике инсульта // Неврологический журн. 2001. № 5. С. 54-57.

Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопрессивные эффекты Р-бло-каторов нового поколения // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 18. С. 24-28.

Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1999. № 2. С. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. The relationship between endothelium and the vessel wall // Eur. Heart J. Suppl. 2002. № 4. P. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. on behalf of the Steering Committee and the Investigators of the ENCORE Trials “Endothelial dysfunction as a therapeutic target” // Eur. Heart J. Suppl. 2000. № 2. P. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endothelial dysfunction blunts left ventricular relaxant effect of captopril in pressure-overload hypertrophy // J. Moll. Cell. Cardiology. 1998. № 30. P. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans // Hypertension. 1997. № 29. P. 736-743.

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока, транзиторными ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга . Число пациентов с явлениями хронической ишемии мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 000 населения .

В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют три стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. В I стадии наблюдаются головные боли, ощущение тяжести в голове, головокружения, нарушения сна, снижение памяти и внимания, в неврологическом статусе — рассеянная мелко-очаговая неврологическая симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные — прогрессивно ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в профессиональной деятельности; появляется отчетливая симптоматика органических, неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием когнитивных нарушений и снижением критики к своему состоянию. В неврологическом статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга .

Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии

Основными факторами, приводящими к развитию хронической ишемии мозга, являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия (АГ).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации .

Эндотелий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о роли эндотелия в поддержании гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов :

• тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулирование сократительной активности гладкомышечных клеток);
• процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза);
• местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);
• анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации, рост гладкомышечных клеток, ангио-генез).

Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов) .

Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса.

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: монооксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина. Базальная секреция NO определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое . Ряд факторов, таких как ацетилхолин, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров.

В норме NO является мощным вазодилататором, а также тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток . Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза .

При длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия . Способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т. е. формируется состояние, определяемое как «дисфункция эндотелия». Происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев сосудистой стенки, проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления, тромбообразования, фибринолиза .

Ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции — состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO , поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению.

Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция :

1) нарушение биодоступности NO вследствие:

• снижения синтеза NO при инактивации NO-синтазы;
• уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток мускариновых и брадикининовых рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
• увеличения деградации NO — разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса);

2) повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток;

3) усиление выработки эндотелиальными клетками эндотелина-1 и других вазоконстрикторных веществ;

4) нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.

Дисфункция эндотелия (ДЭ) является универсальным механизмом патогенеза артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета, ишемической болезни сердца . Причем эндотелиальная дисфункция как сама способствует формированию и прогрессированию патологического процесса, так и основное заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение .

При гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на стенках сосудов . Липопротеиды низкой плотности окисляются; следствием такой реакции является высвобождение кислородных радикалов, которые, в свою очередь взаимодействуя с уже окисленными ЛПНП, могут еще более усиливать высвобождение радикалов кислорода . Такие биохимические реакции создают своего рода патологический замкнутый круг. Таким образом, эндотелий оказывается под постоянным воздействием окислительного стресса, что приводит к усиленному разложению NO кислородными радикалами и ослаблению вазодилатации . В итоге ДЭ реализуется в изменении структуры сосудистой стенки или сосудистом ремоделировании в виде утолщения медии сосуда, уменьшении просвета сосуда и внеклеточного матрикса. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Ремоделирование сосудов приводит к нарушению их функции и типичным осложнениям АГ и атеросклероза — инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, почечной недостаточности .

При преимущественном развитии атеросклероза дефицит NO ускоряет развитие атеросклеротической бляшки от липидного пятна до трещины атеросклеротической бляшки и развития атеротромбоза . Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогуморальную регуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. Повышение системного артериального давления сопровождается увеличением внутрикапиллярного давления . Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных радикалов, в особенности супероксидного аниона, который, связываясь с вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к образованию пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием на эндотелиальную клетку и активирущего митогенез гладкомышечных клеток, происходит повышенное образование вазоконстрикторов, в особенности эндотелина-1, тромбоксана А2 и простагландина Н2, что стимулирует рост гладкомышечных клеток.

Диагностика функционального состояния эндотелия

Существует большое количество разнообразных методик оценки функционального состояния эндотелия. Их можно разделить на 3 основные группы:

1) оценка биохимических маркеров;
2) инвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия;
3) неинвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия.

Биохимические методы оценки

Снижение синтеза или биодоступности NO является главным в развитии ДЭ. Однако короткий период жизни молекулы резко ограничивает применение измерения NO в сыворотке крови или в моче. К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор фон Виллебранда (ффВ), антитромбин III, десквамированные эндотелиальные клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, аннексин-II, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания (TFPI), протеин S.

Инвазивные методы оценки

Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) и некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД). Одним из первых подобных методов стала рентгеноконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина .

Неинвазивные методы диагностики

В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии (ФПГ), т. е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для оценки вазомоторного эффекта, появляющегося в ходе окклюзионной пробы оксида азота и функционального состояния эндотелия. Наиболее удобное место для расположения ФПГ-датчика — палец руки. В формировании ФПГ-сигнала принимает участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового объема кровотока и, соответственно, диаметра пальцевых артерий, что сопровождается увеличением оптической плотности измеряемого участка. Увеличение оптической плотности определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина. Результаты теста сопоставимы с данными, получаемыми при коронарографии с введением ацетилхолина . Описанный феномен лежит в основе функционирования неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса «АнгиоСкан-01». Прибор позволяет выявить самые ранние признаки эндотелиальной дисфункции. Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и тонусе мелких резистивных артерий, а также проводить оценку функционального состояния эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична ультразвуковой «манжеточной пробе»).

Фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМ

Методы коррекции ДЭ при ХИМ могут быть разделены на две группы:

1) устранение агрессивных для эндотелия факторов (гиперлипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого артериального давления, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения) и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса;
2) нормализация синтеза эндотелиального NO .

Для решения поставленных задач в клинической практике используются различные лекарственные препараты.

Статины

Снижение уровня холестерина плазмы крови замедляет развитие атеросклероза и в ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов . Кроме того, статины уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное повреждение эндотелиоцитов .

Донаторы NO и субстраты NO-синтазы

Нитраты (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид натрия) являются донатором NO, т. е. проявляют свое фармакологическое действие посредством высвобождения из них NO . Их применение основано на вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной мышцы и стимуляции эндотелийнезависимой вазодилатации коронарных артерий. Длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии. Именно с этим механизмом связывается возможность ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении .

L-аргинин — субстрат эндотелиальной NO-синтазы, приводит к улучшению функции эндотелия . Однако опыт его применения у больных с АГ, гиперхолестеринемией имеет лишь теоретическое значение.

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.) .

иАПФ и антагонисты АТ-II

В экспериментах ЭЗВД удавалось улучшить с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина-2 . иАПФ повышают биодоступность NO путем снижения синтеза ангиотензина-2 и повышения в плазме крови уровня брадикинина.

Другие гипотензивные препараты

Бета-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и активации системы L-аргинин/NO, а также способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках .

Тиазидные диуретики приводят к повышению активности NO-синтазы в эндотелиальных клетках. Индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение .

Антиоксиданты

Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции, ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей стратегией в ее лечении. Доказано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и периферических артериях на фоне применения глутатиона, N-ацетил цистеина, витамина C . Препараты, обладающие антиоксидантной и антигипоксантной активностью , могут улучшать функцию эндотелия .

Тиоктовая кислота (ТК, альфа-липоевая кислота)

Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток. В исследовании ISLAND у больных с метаболическим синдромом ТК способствовала увеличению ЭЗВД плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1 . ТК влияет на энергетический обмен, нормализирует синтез NO, снижает окислительный стресс и повышает активность антиоксидантной системы , что может объяснять и уменьшение степени поражения мозга при ишемии-реперфузии .

Винпоцетин

Многочисленные исследования показали увеличение объемного мозгового кровотока при применении этого препарата. Предполагается, что винпоцетин не является классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов . Он усиливает утилизацию кислорода нервными клетками, тормозит поступление и внутриклеточное освобождение ионов кальция .

Депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин)

Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодериват крови телят, состоящий из более чем 200 биологически активных компонентов, включая аминокислоты, олигопептиды, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, инозитолфосфоолигосахариды, продукты обмена жиров и углеводов, свободные жирные кислоты. Актовегин увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря чему активирует энергетический метаболизм, переводя энергообмен клеток в сторону аэробного гликолиза, тормозя окисление свободных жирных кислот. При этом препарат увеличивает также содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ) в условиях ишемии, восполняется тем самым возникающий энергетический дефицит. Помимо этого, Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки, в особенности нейроны, от гибели в условиях гипоксии и ишемии . Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок .

Результаты, полученные А. А. Федоро-вич, убедительно доказывают, что Актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект препарата, вероятнее всего, реализуется через повышение выработки NO микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов. Однако нельзя исключать и прямого миотропного положительного эффекта .

В недавней работе группы авторов изучена роль Актовегина как эндотелиопротектора у пациентов с ХИМ. При его применении у пациентов зарегистрировано улучшение кровотока в каротидной и вертебрально-базилярной системах, что коррелировало с улучшением неврологической симптоматики и подтверждалось показателями нормализацией функционального состояния эндотелия .

Несмотря на появление отдельных научных исследований, проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции при ХИМ остается недостаточно изученной. В то же время своевременная диагностика и последующая фармакологическая коррекция ДЭ позволят значительно уменьшить количество пациентов с цереброваскулярными заболеваниями или достичь максимального регресса клинической картины у пациентов с разными стадиями хронической ишемии головного мозга.

Литература

1. Федин А. И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М.: ООО «АСТ 345». 2014. 128 с.
2. Суслина З. А., Румянцева С. А. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. 30 с.
3. Шмидт Е. В., Лунев Д. К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976. 284 с.
4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 168-175.
5. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. мед. журн. 2001. № 3. С. 202-208.
6. Сторожаков Г. И., Верещагина Г. С., Малышева Н. В. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста // Клиническая геронтология. 2003. № 1. С. 23-28.
7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. 2006. Vol. 5 (4). P. 1-18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23 (4). P. 222-231.
9. Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. Update. 2009. Vol. 4 (1). P. 33-41.
10. Бувальцев В. И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. 222 с.
11. Новикова Н. А. Дисфункция эндотелия — новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Врач. 2005. № 8. С. 51-53.
12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2054-2059.
13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. Vol. 109 (suppl II). P. II27-II33.
14. Чазов Е. И., Кухарчук В. В., Бойцов С. А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М.: Медиа Медика, 2007. 736 с.
15. Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В., Бузиашвили Ю. И., Карпов Ю. А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты β-блокаторов нового поколения // Росс. мед. журн. 2001. Т. 9, № 18. С. 754-758.
16. Воробьева E. H., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Рос. кардиол. журн. 2010. № 2. С. 84-91.
17. Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Postprandial lipaemia in patients with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Practice. 2008. Vol. 80. P. 380-385.
18. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. 181 с.
19. Воронков А. В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции. Дисс. … д-ра мед. наук: 14.03.06. Волгоград, 2011. 237 с.
20. Gibbons G. H., Dzau V. J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1431-1438.
21. Lind L., Granstam S. O., Millgård J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. 2000. Vol. 9. P. 4-15.
22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. 2003. Vol. 41 (5). P. 1111-1117.
23. Парфенов А. С. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01» // Поликлиника. 2012. № 2 (1). С. 70-74.
24. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Статины в профилактике и лечении ишемического инсульта // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. № 1. С. 49-55.
25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL // Atherosclerosis. 1997. Vol. 128 (1). P. 11-18.
26. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43. P. 572-579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Inducible nitric oxide synthase and atherosclerosis // Clin. Cardiol. 1998. Vol. 21. P. 473-476.
28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 1242-1253.
29. Шилов А. М. Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома // Трудный пациент. 2014. № 12 (4). С. 20-25.
30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms // Hypertension. 2001. V. 37. № 2. P. 240-245.
31. Wu C. C., Yen M. H. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats/C.C. Wu // J. Biomed. Sci. 1997. Vol. 4 (5). P. 249-255.
32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril reverses endothelium-dependent vasodilator response to acetylcholine in mesenteric artery from spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1995. Vol. 8 (9). P. 928-933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292 (2). P. 698-703.
34. Murphy M. P. Nitric oxide and cell death // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1411. P. 401-414.
35. Перфилова В. Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. Волгоград, 2009. 49 с.
36. Ishide T., Amer A., Maher T. J., Ally A. Nitric oxide within periaqueductal gray modulates glutamatergic neurotransmission and cardiovascular responses during mechanical and thermal stimuli // Neurosci Res. 2005. Vol. 51 (1). P. 93-103.
37. Sabharwal A. K., May J. M. Alpha-Lipoic acid and ascorbate prevent LDL oxidation and oxidant stress in endothelial cells // Mol. Cell. Biochem. 2008. 309 (1-2). P. 125-132.
38. Камчатнов П. Р., Абусуева Б. А., Казаков А. Ю. Применение альфа-липоевой кислоты при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. Т. 114., № 10. С. 131-135.
39. Карнеев А. Н., Соловьева Э. Ю., Федин А. И., Азизова О. А. Использование препаратов α-липоевой кислоты в качестве нейропротективной терапии хронической ишемии мозга // Справочник поликлинического врача. 2006. № 8. С. 76-79.
40. Бурцев Е. М., Савков B. C., Шпрах В. В., Бурцев М. Е. 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1992. № 1. С. 56-61.
41. Суслина З. А., Танашян М. М., Ионова В. Г., Кистенев Б. А., Максимова М. Ю., Шарыпова Т. Н. . Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал. 2002. № 25. С. 1170-1174.
42. Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur. J. Pharmacol. 1995. Vol. 273 (5). P. 303-306.
43. Ваизова О. Е. Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.25. Томск, 2006. 352 с.
44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action // J Neurol Sci. 2012; 322 (1): 222-227.
45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and Anti-Oxidative Effects of the Hemodialysate Actovegin on Primary Rat Neurons in Vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13 (4): 266-274.
46. Асташкин Е. И., Глейзер М. Г. и др. Актовегин снижает уровень радикалов кислорода в образцах цельной крови пациентов с сердечной недостаточностью и подавляет развитие некроза перевиваемых нейронов человека линии SK-N-SH. Доклады Академии наук. 2013: 448 (2); 232-235.
47. Федорович А. А., Рогоза А. Н., Канищева Е. М., Бойцов С. А. Динамика функциональной активности микрососудистого эндотелия в процессе острого фармакологического теста препаратом Актовегин // Сonsilium medicum. 2010. Т. 12. № 2. С. 36-45.
48. Учкин И. Г., Зудин А. М., Багдасарян А. Г., Федорович А. А. Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микроциркуляторного русла // Ангиология и сосудистая хирургия. 2014. Т. 20, № 2. С. 27-36.
49. Федин А. И., Румянцева С. А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания. М.: Интермедика, 2002. 256 с.
50. Федин А. И., Старых Е. П., Парфенов А. С., Миронова О. П., Абдрахманова Е. К., Старых Е. В. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклеротической хронической ишемии головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 10. С. 45-48.

А. И. Федин,
Е. П. Старых 1
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Старых, доктор медицинских наук, профессор
О. П. Миронова, кандидат медицинских наук
К. Р. Бадалян

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.

Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .

?■ .: ...

1. Развитие атеросклероза и его осложнений (ИБС, острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт, ремоделирование сердца и сосудов, сердечная недостаточность, и, наконец, смертельный исход) представляет собой последовательную цепь событий, объединенных понятием сердечно-сосудистый континуум (ССК). Пусковым моментом ССК являются ряд заболеваний и факторов, таких как артериальная гипертония, нарушение липидного и углеводного обмена, курение и др. (т.н, "факторы риска").

2. Влияние факторов риска на развитие ССК может осуществляться при участии различных механизмов. Одним из наиболее важным среди иих является эндотелиальная дисфункция (ЭД). ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, способности регулировать тонус и толщину сосуда, управлять процессами коагуляции и фибринолиза, оказывать иммунное и противовоспалительное действие. Глубинные механизмы ЭД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада N0 - универсального биологического медиатора, блокирующего вазоконстрикторные, пролиферативные и агрегационные эффекты, провоцируемые факторами риска. Ключевую роль в нарушениях метаболизма N0 и развитии ЭД играет гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Усиление синтеза ангиотензина II на поверхности, эндотелиальных клеток приводит не только к снижению экспрессии N0, но и к ускорению пролиферации ГМК (развитию гипертрофии сосудистой стенки - ГСС и левого желудочка ГЛЖ), к повышению адгезивности и проницаемости сосуда и развитию микроангиопатии, усилению воспалительного компонента реакции сосудистой стенки на воздействие факторов риска.

Потеря эндотелием барьерных качеств, усиление проницаемости стенки для богатых холестерином липопротеидов и макрофагов служит основой для развития атеросклеротических изменений (липидных пятен, полосок, а затем и бляшек) в интиме сосуда. Постепенное развитие хронического стенозирующего процесса в бассейне коронарных артерий коронарных артерий и последующая гибернация миокарда сами по себе постепенно приводят к ремоделированию сердца. Этому способствуют также энергоёмкие и гемодинамически (через повышение ОПСС)связанные, между собой ГСС и ГЛЖ.

Существенное ускорение развития ССК происходит цри дестабилизации и разрыве атеросклеротической бляшки и формировании э месте разрыва тромба. Клиническим выражением этой ситуации является острый коронарный синдром (ОКС) и ОИМ. (или ОНМК применительно к мозгу). Главной причиной дестабилизации бляшки и развития ОКС является ЭД: развитие воспаления на ей поверхности, повышение проницаемости эндотелия для макрофагов и форменных элементов крови, усиление коагулирующих и ослабления фибринолитических свойств крови.

Уменьшение последствий сосудистой катастрофы (ОИМ, ОНМК) и уменьшение гибели кардиомиоцитов (КМЦ) - главная цель следующего этапа ССК. Достижение этой цели стало возможным с появлением медикаментозных и хирургических методов устранения (предупреждения) стеноза. Наиболее эффективный и доступный их них -ангиопластика со стентированием сосудов мишени. Однако механическое воздействие на сосуд и устранение стеноза, особенно в условиях ЭД, спустя некоторое время нередко провоцирует развитие рестеноза, что может способствовать гибкий ещё большего числа КМЦ и усугублять течение основного заболевания. То же относится к реконструктивным операциям на сосудах сердца (мозга и др.).

На следующем этапе ССК - при постинфарктном ремоделировании сердца отсутствие защитной роли сосудистого эндотелия приводит к быстрому развитию клинически выраженной сердечной недостаточности и без соответствующего лечения - к смерти. Пролиферативные процессы в миокарде с преобладанием фиброза,отсутствие резерва дилатации микрососудистого русла как следствие, падение сократительной способностимиокарда, особенно при нагрузке, « прямой результат ЭД. Проявлением ЭД на периферии у больных ХСН служит нарушение микроциркуляции-в поперечно-полосатой мускулатуре и связанные с ней снижение толерантности кнагрузкам, склонность к отекам, развитие кахексии.

Центральная роль ЭД в развитии ССК обусловлена тем, что 90% компонентов РААС расположены в тканях: в сердце, почках, надпочечниках, но главным образом на поверхности клеток сосудистого эндотелия. Поэтому гиперактивация РААС более всего и быстрее затрагивает именно сосудистый эндотелий. Знание механизмов и движущей силы развития ССК вооружает нас пониманием того, что оптимальным средством профилактики и лечения заболеваний ССК являются в числе прочих и меры по устранению ЭД. Поскольку ключевую роль в развитии ЭД играет гиперактивация в тканевой (эндотелиальной) РААС - наиболее эффективными препаратами будут ингибиторы АПФ. обладающие максимально высоким сродством к тканевым компонентам РААС. Средством выбора среди -прочих иАПФ является квинаприл (Аккупро), препарат с лучшими показателями блокирующей активности тканевой РААС.

Патология сердечно-сосудистой системы продолжает занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности и первичной инвалидизации, являясь причиной уменьшения общей продолжительности и ухудшения качества жизни пациентов как во всем мире, так и в нашей стране. Анализ показателей состояния здоровья населения Украины свидетельствует, что заболеваемость и смертность от болезней кровообращения остаются высокими и составляют 61,3% от общего показателя смертности. Поэтому разработка и внедрение мероприятий, направленных на улучшение профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являются актуальной проблемой кардиологии.

Согласно современным представлениям, в патогенезе возникновения и прогрессирования многих ССЗ — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и легочной гипертензии (ЛГ) — одну из основных ролей играет эндотелиальная дисфункция (ЭД).

Роль эндотелия в норме

Как известно, эндотелий представляет собой тонкую полупроницаемую мембрану, отделяющую кровоток от более глубоких структур сосуда, которая непрерывно вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, в связи с чем является гигантским паракринным органом.

Главная роль эндотелия состоит в поддержании гомеостаза путем регуляции противоположных процессов, происходящих в организме:

1. тонуса сосудов (баланса вазоконстрикции и вазодилатации);
2. анатомического строения сосудов (потенцирование и ингибирование факторов пролиферации);
3. гемостаза (потенцирование и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов);
4. местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов).

Основные функции эндотелия и механизмы, с помощью которых он осуществляет эти функции

Эндотелий сосудов выполняет ряд функций (таблица), важнейшей из которых является регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki доказали, что расслабление сосудов после введения ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации (ЭФР), и активность этого процесса зависит от целости эндотелия. Новым достижением в изучении эндотелия было определение химической природы ЭФР — азота оксида (NO).

Азота оксид как эндотелиальный фактор релаксации

NO — это сигнальная молекула, которая является неорганическим веществом со свойствами радикала. Малые размеры, отсутствие заряда, хорошая растворимость в воде и липидах обеспечивают ей высокую проницаемость сквозь клеточные мембраны и субклеточные структуры. Время существования NO составляет около 6 с, после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитрат (NO 2) и нитрит (NO 3) .

NO образуется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). В настоящее время выделены три изоформы NOS: нейрональная, индуцибельная и эндотелиальная.

Нейрональная NOS экспрессируется в нервной ткани, скелетных мышцах, кардиомиоцитах, эпителии бронхов и трахеи. Это конституциональный фермент, модулируемый внутриклеточным уровнем ионов кальция и принимающий участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом, реализации болевого раздражения.

Индуцибельная NOS локализована в эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках, гепатоцитах, но основной ее источник — макрофаги. Она не зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция, активируется под влиянием различных физиологических и патологических факторов (провоспалительные цитокины, эндотоксины) в случаях, когда в этом есть необходимость.

Эндотелиальная NOS — конституциональный фермент, регулируемый содержанием кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологического уровня NO, приводящего к релаксации гладкомышечных клеток. NO, образующийся из L-аргинина, при участии фермента NOS активирует в гладкомышечных клетках гуанилатцикпазу, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ), который является основным внутриклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и снижает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Поэтому конечными эффектами NO являются дилатация сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов. Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных модуляторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке.

Таким образом, роль NO не ограничивается только регуляцией сосудистого тонуса. Он проявляет ангиопротекторные свойства, регулирует пролиферацию и апоптоз, оксидантные процессы, блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект. NO ответственен также за противовоспалительные эффекты.

Итак, NO оказывает разнонаправленные эффекты:

1. прямое отрицательное инотропное действие;
2. вазодилататорное действие:

- антисклеротическое (тормозит клеточную пролиферацию);
- антитромботическое (препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию).

Эффекты NO зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами и уровня инактивации.

Существуют два уровня секреции NO:

1. Базальная секреция — в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови.
2. Стимулированная секреция — усиление синтеза NO при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, брадикинина, норадреналина, АТФ и др., что обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови.

Нарушение биодоступности NO происходит вследствие следующих механизмов:

Снижения его синтеза (дефицит субстрата NO — L-аргинина);
- уменьшения на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
- усиления деградации (разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигает места своего действия);
- повышения синтеза ЭТ-1 и других вазоконстрикторных субстанций.

Кроме NO, к вазодилатирующим агентам, образующимся в эндотелии, относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа и др., играющие важную роль в регуляции сосудистого тонуса при снижении уровня NO.

К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин, простагландин Н 2 (ПГН 2) и тромбоксан А 2 . Самый известный и изученный из них— ЭТ-1 — оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К другим вазоконстрикторам относятся ангиотензин II и простагландин F 2a , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки.

Дисфункция эндотелия

В настоящее время под ЭД понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Развитие ЭД одни исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий, другие — с дисбалансом продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов — с другой. Основную роль в развитии ЭД играют оксидантный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) функция эндотелия истощается и извращается, в результате чего в ответ на обычные стимулы возникают вазоконстрикция, пролиферация и тромбообразование.

Кроме указанных факторов, ЭД вызывают:

Гиперхолестеролемия, гиперлипидемия;
- АГ;
- спазм сосудов;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- курение;
- гипокинезия;
- частые стрессовые ситуации;
- ишемия;
- избыточная масса тела;
- мужской пол;
- пожилой возраст.

Следовательно, основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска атеросклероза, которые реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидантного стресса. ЭД является начальным этапом в патогенезе атеросклероза. In vitro установлено снижение продукции NO в клетках эндотелия при гиперхолестеролемии, что обусловливает свободнорадикальное повреждение клеточных мембран. Окисленные липопротеины низкой плотности усиливают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, приводя к моноцитарной инфильтрации субэндотелия.

При ЭД нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, ПГН), и факторами, повреждающими стенку сосуда (ЭТ-1, тромбоксан А 2 , супероксиданион). Одними из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии при атеросклерозе, являются нарушение в системе NO и угнетение NOS под влиянием повышенного уровня холестерола и липопротеинов низкой плотности. Развившаяся при этом ЭД обусловливает вазоконстрикцию, повышенный клеточный рост, пролиферацию гладкомышечных клеток, накопление в них липидов, адгезию тромбоцитов крови, тромбообразование в сосудах и агрегацию. ЭТ-1 играет важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами обследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ). В исследовании отмечено наиболее тяжелое течение острого ИМ при снижении уровня NO (на основании определения конечных продуктов метаболизма NO — нитритов и нитратов) с частым развитием острой левожелудочковой недостаточности, нарушениями ритма и ормированием хронической аневризмы левого желудочка сердца.

В настоящее время ЭД рассматривают в качестве основного механизма формирования АГ. При АГ одним из главных факторов развития ЭД является гемодинамический, который ухудшает эндотелийзависимое расслабление вследствие уменьшения синтеза NO при сохраненной или увеличенной продукции вазоконстрикторов (ЭТ-1, ангиотензина II), ускоренной его деградации и изменении цитоархитектоники сосудов. Так, уровень ЭТ-1 в плазме крови у больных с АГ уже на начальных стадиях заболевания достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Наибольшее значение в уменьшении выраженности эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) придают внутриклеточному оксидантному стрессу, так как свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. С ЭД, препятствующей нормальной регуляции мозгового кровообращения, у больных с АГ также связывают высокий риск цереброваскулярных осложнений, следствием чего являются энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и ишемический инсульт.

Среди известных механизмов участия ЭД в патогенезе ХСН выделяют следующие:

1) повышение активности эндотелиального АТФ, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензина II;
2) подавление экспрессии эндотелиальной NOS и снижение синтеза NO, обусловленные:

Хроническим снижением кровотока;
- повышением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих синтез NO;
- повышением концентрации свободных R(-), инактивирующих ЭФР-NO;
- повышением уровня циклооксигеназозависимых эндотелиальных факторов констрикции, препятствующих дилатирующему влиянию ЭФР-NO;
- снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;

3) повышение уровня ЭТ-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие.

NO контролирует такие легочные функции, как активность макрофагов, бронхоконстрикция и дилатация легочных артерий. У пациентов с ЛГ снижается уровень NO в легких, одной из причин которого является нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных с идиопатической ЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы. Нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина (АДМА) в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень АДМА отмечают у пациентов с идиопатической ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ и ЛГ при системном склерозе. В настоящее время активно изучают роль NO также в патогенезе легочных гипертензивных кризов. Усиленный синтез NO является адаптивной реакцией, противодействующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрикции.

В 1998 г. были сформированы теоретические основы для нового направления фундаментальных и клинических исследований по изучению ЭД в патогенезе АГ и других ССЗ и способах эффективной ее коррекции.

Принципы лечения дисфункции эндотелия

Поскольку патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии. Цель терапии при ЭД — устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении факторов, приводящих к ССЗ. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции NOS или ингибированию распада.

Немедикаментозные методы лечения

В экспериментальных исследованиях установлено, что потребление продуктов с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO, что диктует необходимость ограничения жиров. Большое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах. Физические упражнения повышают уровень NO у здоровых лиц и у пациентов с ССЗ, поэтому известные рекомендации в отношении уменьшения потребления соли и данные о пользе физических нагрузок при АГ и ИБС находят свое еще одно теоретическое обоснование. Считается, что положительный эффект на ЭД может оказывать применение антиоксидантов (витамины С и Е). Назначение витамина С в дозе 2 г пациентам с ИБС способствовало значительному кратковременному уменьшению выраженности ЭЗВД, что объяснялось захватом радикалов кислорода витамином С и, таким образом, повышением доступности NO.

Медикаментозная терапия

1. Нитраты . Для терапевтического воздействия на коронарный тонус давно применяют нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO стенке сосудов. Однако несмотря на эффективность в отношении расширения сосудов и уменьшение выраженности миокардиальной ишемии, применение препаратов этой группы не приводит к длительному улучшению эндотелиальной регуляции коронарных сосудов (ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенному NO).
2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ингибиторы рецепторов ангиотензина II. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) в отношении ЭД главным образом связана с вазоконстрикторной эффективностью ангиотензина II. Основной локализацией АПФ являются мембраны эндотелиальных клеток сосудистой стенки, в которых находится 90% всего объема АПФ. Именно кровеносные сосуды — основное место превращения неактивного ангиотензина I в ангиотензин II. Основными блокаторами РАС являются ингибиторы АПФ. Кроме того, препараты этой группы проявляют дополнительные вазодилатирующие свойства вследствие их способности блокировать деградацию брадикинина и повышать его уровень в крови, что способствует экспрессии генов эндотелиальной NOS, повышению синтеза NO и уменьшению его разрушения.
3. Диуретики . Существуют данные, доказывающие, что индапамид обладает эффектами, позволяющими, помимо диуретического действия, оказывать прямое вазодилатирующее влияние за счет антиоксидантных свойств, повышения биодоступности NO и уменьшения его разрушения.
4. Антагонисты кальция. Блокирование кальциевых каналов уменьшает прессорный эффект важнейшего вазоконстриктора ЭТ-1, не влияя прямо на NO. Кроме того, препараты этой группы снижают концентрацию внутриклеточного кальция, что стимулирует секрецию NO и обусловливает вазодилатацию. Одновременно уменьшаются агрегация тромбоцитов и экспрессия молекул адгезии, а также подавляется активация макрофагов.
5. Статины . Поскольку ЭД является фактором, приводящим к развитию атеросклероза, при заболеваниях, ассоциированных с ним, существует необходимость коррекции нарушенных функций эндотелия. Эффекты статинов связаны со снижением уровня холестерола, угнетением его локального синтеза, торможением пролиферации гладкомышечных клеток, активацией синтеза NO, что способствует стабилизации и предотвращению дестабилизации атеросклеротической бляшки, а также снижению вероятности возникновения спастических реакций. Это подтверждено в многочисленных клинических исследованиях.
6. L -аргинин. Аргинин — условно незаменимая аминокислота. Среднесуточная потребность в L-аргинине составляет 5,4 г. Он является необходимым предшественником для синтеза белков и таких биологически важных молекул, как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека состоит в том, что он является субстратом для синтеза NO. Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и поступает в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Остающаяся часть L-аргинина используется ка к субстрат для продукции NO.

Эндотелийзависимые механизмы L -аргинина:

Участие в синтезе NO;
- уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
- уменьшение агрегации тромбоцитов;
- снижение уровня ЭТ в крови;
- повышение эластичности артерий;
- восстановление ЭЗВД.

Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, однако потребность в постоянном стимулировании его синтеза приводит к истощению субстрата NO — L-аргинина, восполнить который призван новый класс эндотелиопротекторов — донаторов NO. До недавнего времени отдельного класса эндотелиопротекторных препаратов не существовало, в качестве средств, способных корригировать ЭД, рассматривали лекарственные препараты других классов, обладающих подобными плейотропными эффектами.

Клинические эффекты L-аргинина как донатора N O . Имеющиеся данные указывают на то, что эффект L-apгининa зависит от его концентрации в плазме крови. При приеме L-apгининa внутрь его эффект связан с улучшением ЭЗВД. L-apгинин снижает агрегацию тромбоцитов и уменьшает адгезию моноцитов. При повышении концентрации L-apгининa в крови, которое достигают путем в/в его введения, проявляются эффекты, не связанные с продукцией NO, а высокий уровень L-apгининa в плазме крови приводит к неспецифической дилатации.

Влияние на гиперхолестеролемию. В настоящее время существуют данные доказательной медицины об улучшении эндотелиальной функции у больных с гиперхолестеролемией после приема L-apгининa, подтвержденные в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Под влиянием перорального приема L-aprининa у больных со стенокардией повышается толерантность к физической нагрузке по данным пробы с 6-минутной ходьбой и при велоэргометрической нагрузке. Аналогичные данные получены при кратковременном применении L-apгининa у пациентов с хронической ИБС. После инфузии 150 мкмоль/л L-aprининa у пациентов с ИБС отмечено увеличение диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте на 3-24%. Применение раствора аргинина для перорального приема у больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса (по 15 мл 2 раза в сутки в течение 2 мес) дополнительно к традиционной терапии способствовало достоверному увеличению выраженности ЭЗВД, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. У больных с АГ доказан положительный эффект при добавлении к стандартной терапии L-apгининa в дозе 6 г/сут. Прием препарата в дозе 12 г/ сут способствует снижению уровня диастолического артериального давления. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано позитивное влияние L-apгининa на гемодинамику и способность к выполнению физической нагрузки у пациентов с артериальной ЛГ, принимавших препарат перорально (по 5 г на 10 кг массы тела 3 раза в сутки). Установлено значительное повышение концентрации L-цитpyллинa в плазме крови таких больных, указывающее на усиление продукции NO, а также снижение на 9% среднего легочного артериального давления. При ХСН прием L-apгининa в дозе 8 г/сут на протяжении 4 нед способствовал повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению ацетилхолинзависимой вазодилатации лучевой артерии.

В 2009 г. V. Bai еt аl. представили результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований, выполненных в целях изучения эффекта перорального приема L-apгининa на функциональное состояние эндотелия. В этих исследованиях изучали эффект L-apгининa в дозе 3-24 г/сут при гиперхолестеролемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий и ХСН (длительность лечения — от 3 дней до 6 мес). Метанализ показал, что пероральный прием L-apгининa даже короткими курсами существенно увеличивает выраженность ЭЗВД плечевой артерии по сравнению с показателем при приеме плацебо, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия.

Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных на протяжении последних лет, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения L-аргинина как активного донатора NO с целью устранения ЭД в при ССЗ.

Коноплева Л.Ф.