Боль ее виды механизмы формирования неврология. Отражённая боль

Современные представления о функционировании механизмов боли и обезболивания основываются на данных анатомо-морфологических, нейрофизиологических и биохимических исследований. Среди них можно выделить два основных научных направления. К первому из них относится исследование анатомической природы и физиологических свойств нейрональных субстратов, осуществляющих передачу ноцицептивной импульсации. Второе направление связано с изучением физиологических и нейрохимических механизмов в отдельных образованиях мозга при различных видах воздействий, приводящих к обезболиванию (Калюжный, 1984).

Восприятие боли обеспечивается сложноорганизованной ноцицептивной системой, включающей в себя особую группу периферических рецепторов и центральных нейронов, расположенных во многих структурах центральной нервной системы и реагирующих на повреждающее воздействие (Хаютин, 1976; Лиманский, 1986; Ревенко и др., 1988; La Motte et al., 1982; Meyer et al., 1985; Torebjork, 1985; Szoicsanyi, 1986).

Болевые рецепторы.

Существуют различные типы ноцицепторов, которые контролируют целостность функционирования органов и тканей, а также реагируют на резкие отклонения параметров внутренних сред организма. В коже преобладают мономодальные А-δ-механорецепторы и полимодальные С-ноцицепторы, встречаются и бимодальные (термо — и механорецепторы) А-δ и С-ноцицепторы (Cervero, 1985; Лиманский, 1986; Ревенко, 1988).

Принято считать, что соматическая и висцеральная афферентные системы различаются своими свойствами. А-δ-волокна соматической афферентной ноцицептивной системы передают соматически организованную сенсорную информацию, которая в различных отделах мозга подвергается пространственно-временному анализу и воспринимается как локализованная острая, или колющая боль. В С-волокнах соматической афферентной ноцицептивной системы кодируется интенсивность действия ноцицептивного стимула, который вызывает ощущение разлитой жгучей, труднопереносимой (вторичной) боли и определяет связанные с нею сложные мотивационные и эмоциональные формы поведения (Женило, 2000).

Активизация рецепторов висцеральной афферентной ноцицептивной системы обычно проявляется в вегетативных реакциях и характеризуется возрастанием мышечного тонуса, развитием тревожного состояния, ощущениями тупой, диффузной (висцеральной) боли, часто осложненной отраженными болями кожных зон (Cervero, 1985; 1987; Зильбер, 1984; Женило, 2000).

Таким образом, в формировании болевой реакции значительная роль принадлежит ноцицепторам. Однако, независимо от того, каковы механизмы возникновения ноцицептивной информации на периферии, в формировании боли ключевое значение имеют процессы, происходящие в ЦНС. Именно на основе центральных механизмов: конвергенции, суммации, взаимодействия быстрой миелинизированной и медленной немиелинизированной систем на разных уровнях ЦНС – создаются ощущение и качественная окраска боли при действии различных ноцицептивных раздражений (Калюжный, 1984; Михайлович, Игнатов, 1990; Брагин, 1991; Price, 1999).

Участие спинного мозга в передаче болевой импульсации.

Первым центральным звеном, воспринимающим разномодальную афферентную информацию, является нейрональная система заднего рога спинного мозга. Она представляет собой цитоархитектонически весьма сложную структуру, которую в функциональном отношении можно рассматривать как своеобразный первичный интегративный центр сенсорной информации (Михайлович, Игнатов, 1990; Вальдман и др., 1990).

Согласно данным А. В. Вальдмана и Ю. Д. Игнатова (1990), конвергентные интернейроны заднего рога спинного мозга, большинство из которых имеют восходящие проекции, представляют собой первую станцию переключения ноцицептивной импульсации и принимают самое непосредственное участие в возникновении информации такого качества, которая высшими отделами головного мозга расценивается как болевая и запускает сложные механизмы ответного реагирования на боль. Однако в настоящее время есть все основания считать, что активность релейных нейронов, связанных с ноцицептивной афферентацией, их ответы на разномодальные стимулы, взаимодействие на них различных афферентных входов и, следовательно, формирование восходящего импульсного потока модулируется нейронами желатинозной субстанции (Rethelyi et al., 1982; Dubner, Bennett, 1983; Bicknell, Beal, 1984; Dubner et al., 1984; Perl, 1984; Iggo еt al., 1985). После весьма сложной обработки болевой афферентации в сегментарном аппарате спинного мозга, где на нее воздействуют возбуждающие и тормозные влияния, исходящие из периферических и центральных отделов нервной системы, ноцицептивные импульсы через интернейроны передаются в клетки передних и боковых рогов, вызывая рефлекторные моторные и вегетативные реакции. Другая часть импульсов возбуждает нейроны, аксоны которых формируют восходящие проводящие пути.

Восходящие пути болевой импульсации.

Ноцицептивная информация, поступающая в задние рога спинного мозга, попадает в мозг по двум «классическим» восходящим афферентным системам – лемнисковой и экстралемнисковой (Martin, 1981; Chignone, 1986). В пределах спинного мозга одна из них располагается в дорсальной и дорсолатеральной зоне белого вещества, другая - в его вентролатеральной части. Также отмечено, что в ЦНС не существует специализированных путей болевой чувствительности, а интеграция боли осуществляется на различных уровнях на основе сложного взаимодействия лемнисковых и экстралемнисковых проекций (Kevetter, Willis, 1983; Ralston, 1984; Willis, 1985; Михайлович, Игнатов, 1990; Bernard, Besson, 1990).

Вентролатеральная система разделяется на спиноталамический, спиноретикулярный и спиномезенцефалический тракты. Спиноталамический тракт является важным восходящим путем, существующим для передачи широкого спектра информации о свойствах болевого стимула и обозначается как неоспиноталамический, а два других объединяются в палеоспиноталамический тракт (Willis et al., 2001; 2002).

Нейроны спиноталамического тракта подразделяются на четыре группы: первая – нейроны широкого динамического диапазона или мультирецептивные; вторая - высокопороговые нейроны (ноцицептивно-специфические); третья - низкопороговые; четвертая - глубокие нейроны, активирующиеся различными проприорецептивными раздражениями. Терминали нейронов спиноталамического тракта оканчиваются в специфических (релейных) ядрах таламуса (вентропостериолатеральное ядро), а также в диффузно-ассоциативных (медиальная часть заднего комплекса) и неспецифических (интраламинарный комплекс – субмедиальное ядро) ядрах. Кроме того, определенное число аксонов, направляющихся в вентропостериолатеральное ядро, отдает коллатерали в центролатеральном ядре, а также к нейронам медиальной ретикулярной формации и центрального серого вещества (Ma et al., 1987; Giesler, 1995; Willis et al., 2001; 2002).

Большинство терминалей висцеральных ноцицептивных афферентных волокон оканчивается на мультирецепторных нейронах спиноталамического тракта, получающих также информацию от соматических ноцицептивных афферентов, что позволяет рассматривать их как важную афферентную ноцицептивную систему, способную передавать сигналы, вызванные действием механических стимулов с широким диапазоном энергии (Bushnell et al., 1993; Женило, 2000).

Значительный объем ноцицептивной информации поступает в ствол мозга через те аксоны спиноретикулярного тракта, являющегося вторым по величине путем передачи ноцицептивной информации, терминали которых распределены в медиальной ретикулярной формации продолговатого мозга, а также в релейных ядрах таламуса (Chignone, 1986). Некоторые спиноретикулярные нейроны являются энкефалинсодержащими (Михайлович, Игнатов, 1990). Спиноретикулярные нейроны имеют небольшие кожные рецептивные поля и активируются как неноцицептивными, так и ноцицептивными стимулами, причем частота их разрядов увеличивается с усилением интенсивности раздражения.

Спиномезенцефалический тракт образован аксонами и нейронами, лежащими вместе с нейронами спиноталамического тракта и сопровождающими их до перешейка среднего мозга, где терминали спиномезенцефалического тракта распределяются среди интегративных структур, которые формируют рефлексы ориентации и управляют вегетативными реакциями, а также структур, участвующих в появлении аверсивных ответов. Некоторые аксоны спиномезенцефалического тракта образуют коллатерали в вентробазальных и медиальных ядрах таламуса. Через эту систему запускаются сложные соматические и висцеральные антиноцицептивные рефлексы (Willis et al., 2001; 2002).

Спиноцервикоталамический тракт образован преимущественно низкопороговыми и мультирецептивными нейронами и несет информацию о действии механических неболевых и температурных раздражителей (Brown, 1981; Downie et al., 1988).

Основными проводниками, по которым передается афферентная висцеральная информация от интерорецепторов, являются блуждающий, чревный и тазовый нервы (Кеrr, Fukushima, 1980). Проприоспинальные и проприоретикулярные проекции, наряду с палеоспиноталамическим трактом, участвуют в передаче плохо локализованной, тупой боли и в формировании вегетативных, эндокринных и аффективных проявлений боли (Yaksh, Hammond, 1990).

Существует четкое соматотопическое распределение каждого афферентного канала, независимо от того, принадлежит он к соматическим или висцеральным системам. Пространственное распределение этих проводников обусловливается уровнем последовательного вхождения в спинной мозг (Сervero, 1986; Женило, 2000).

Таким образом, можно выделить несколько восходящих проекций, которые существенно отличаются по морфологической организации и имеют непосредственное отношение к передаче ноцицептивной информации. Однако их ни в коем случае нельзя рассматривать как пути проведения исключительно боли, поскольку они являются также и основными субстратами сенсорного входа в различные структуры головного мозга другой модальности. Современные морфологические, физиологические исследования и обширная практика нейрохирургических вмешательств свидетельствуют о том, что ноцицептивная информация достигает высших отделов мозга через многочисленные дублирующие каналы, которые в силу обширной конвергенции и диффузных проекций вовлекают в формирование боли сложноорганизованную иерархию различных структур головного мозга, в которых происходит взаимодействие разномодальных афферентных систем (Михайлович, Игнатов, 1990).

Роль головного мозга в формировании болевой реакции.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что при болевом раздражении ноцицептивный поток передается из спинного мозга практически во все структуры головного мозга: ядра ретикулярной формации, центральное околоводопроводное серое вещество, таламус, гипоталамус, лимбические образования и кору больших полушарий, которые выполняют самые разнообразные функции как сенсорного, двигательного, так и вегетативного обеспечения защитных реакций, возникающих в ответ на ноцицептивное раздражение (Дуринян и др., 1983; Gebhart, 1982; Fuchs, 2001; Fuchs et al., 2001; Guiibaud, 1985; Лиманский, 1986; Ta, Маякова, 1988; Михайлович, Игнатов. 1990; Брагин, 1991). Однако во всех областях мозга отмечены широкая конвергенция и взаимодействие соматических и висцеральных афферентных систем, что позволяет предположить принципиальное единство центральных механизмов регуляции болевой чувствительности (Вальдман, Игнатов, 1990; Калюжный, 1991). При этом диффузные восходящие проекции передают ноцицептивную информацию ко многим образованиям различных этажей мозга, которые выполняют самые разнообразные функции как сенсорного, двигательного, так и вегетативного обеспечения защитных реакций, возникающих в ответ на ноцицептивное раздражение (Fuchs et al., 2001; Guilboud et al., 1987; Та, Маякова, 1988).

В таламусе можно выделить три основных ядерных комплекса, имеющих непосредственное отношение к интеграции боли: вентробазальный комплекс, задняя группа ядер, медиальные и интраламинарные ядра. Вентробазальный комплекс является главной структурой соматосенсорной системы, мультисенсорная конвергенция на нейронах которой обеспечивает точную соматотопическую информацию о локализации боли, ее пространственную соотнесенность и сенсорно-дискриминативный анализ (Guilboud et al., 1987). Таламические ядра наряду с вентробазальным комплексом участвуют в передаче и оценке информации о локализации болевого воздействия и частично – в формировании мотивационно-аффективных компонентов боли.

Медиальные и интраламинарные ядра таламуса, получающие наряду с ноцицептивными входами массивный афферентный приток из центрального серого вещества гипоталамуса, лимбической и стриопаллидарной систем и имеющие обширные субкортикальные и корковые проекции, играют основополагающую роль в интеграции «вторичной», протопатической боли. Эти ядра формируют также сложные вегетомоторные высокоинтегрированные защитные реакции на ноцицепцию, а также мотивационно-поведенческие проявления боли и ее аффективное, дискомфортное восприятие (Cheng, 1983).

Кора головного мозга принимает участие как в перцепции боли, так и в ее генезе (Porro, Cavazzuti, 1996; Casey, 1999; Ingvar and Hsieh, 1999; Treede et al., 2000; Чурюканов, 2003). Первая соматосенсорная зона коры S1 непосредственно участвует в механизмах формирования перцептуально-дискриминативного компонента системной болевой реакции, ее удаление приводит к повышению порогов восприятия боли (Rainville et al., 1997; Bushnell et al., 1999; Petrovic et al., 2000; HOf Bauer et al., 2001). Вторая соматосенсорная область коры S2 имеет ведущее значение в механизмах формирования адекватных защитных реакций организма в ответ на болевое раздражение, ее удаление приводит к снижению порогов восприятия. Орбито-фронтальная область коры играет значительную роль в механизмах формирования эмоционально-аффективного компонента системной болевой реакции организма, ее удаление не изменяет порогов восприятия перцептуально-дискриминативного компонента и значительно повышает пороги восприятия эмоционально-аффективного компонента боли (Решетняк, 1989). Исследования с использованием позитронной эмиссионной томографии в комбинации с методом ядерно-магнитного резонанса выявили существенные изменения кровотока и локального метаболизма в полях коры при ноцицептивных воздействиях (Talbot et al., 1991; Jones, Derbyshire, 1994).

Данные морфологических исследований по изучению внутримозговых связей с использованием различных методов (ретроградного аксонального транспорта пероксидазы хрена, дегенарации, иммунорадиологических, гистохимических и др.) представлены на рис. 2.5. (Брагин, 1991).

Таким образом, болевая реакция «является интегративной функцией организма, которая мобилизует самые разнообразные функциональные системы для защиты организма от воздействующих вредящих факторов и включает такие компоненты, как сознание, ощущения, память, мотивации, вегетативные, соматические и поведенческие реакции, эмоции» (Анохин, Орлов, 1976).

Боль является симптомом многих заболеваний и повреждений организма. У человека сформировался сложный механизм восприятия боли, который сигнализирует о повреждениях и заставляет принимать меры к устранению причин боли (одёрнуть руку и др.).

Ноцицептивная система

За восприятие и проведение боли в организме отвечает так называемая ноцицептивная система . В упрощённом виде механизм проведения боли можно представить следующим образом (рисунок ⭣).

При раздражении болевых рецепторов (ноцицепторов), локализованных в различных органах и тканях (кожа, сосуды, скелетные мышцы , надкостница и др.), возникает поток болевых импульсов, которые по афферентным волокнам поступают в задние рога спинного мозга.

Афферентные волокна бывают двух типов: А-дельта волокна и С-волокна.

А-дельта волокна являются миелинизированными, а значит, быстропроводящими - скорость проведения импульсов по ним составляет 6-30 м/с. А-дельта волокна отвечают за передачу острой боли. Они возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и иногда термическими раздражениями кожи. Имеют скорее информационное значение для организма (заставляют отдёрнуть руку, отпрыгнуть и др.).

Анатомически А-дельта ноцицепторы представлены свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева. Они располагаются преимущественно в коже и в обоих концах пищеварительного тракта. Имеются они также и в суставах. Трансмиттер (передатчик нервного сигнала) А-дельта волокон остаётся неизвестным.

С-волокна - немиелинизированные; они проводят мощные, но медленные потоки импульсации со скоростью 0,5-2 м/с. Считается, что эти афферентные волокна предназначены для восприятия вторичной острой и хронической боли.

С-волокна представлены плотными некапсулированными гломерулярными тельцами. Они являются полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические, так на температурные и химические раздражения. Активируются они химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно хеморецепторами, считаются оптимальными тканеповреждающими рецепторами.

С-волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера.

В задних рогах спинного мозга происходит переключение сигнала с афферентного волокна на вставочный нейрон, с которого, в свою очередь, импульс ответвляется, возбуждая мотонейроны. Данное ответвление сопровождается двигательной реакцией на боль - отдёрнуть руку, отпрыгнуть и т.д. Со вставочного нейрона поток импульсов, поднимаясь далее по ЦНС, проходит через продолговатый мозг, в котором находится несколько жизненно важных центров: дыхательный, сосудодвигательный, центры блуждающего нерва, центр кашля, рвотный центр. Именно поэтому боль в некоторых случаях имеет вегетативное сопровождение - сердцебиение, потоотделение, скачки артериального давления, слюнотечение и т.д.

Далее болевой импульс достигает таламуса. Таламус является одним из ключевых звеньев передачи болевого сигнала. В нём находятся так называемые переключающие (ПЯТ) и ассоциативные ядра таламуса (АЯТ). Эти образования имеют определённый, достаточно высокий порог возбуждения, который могут преодолеть далеко не все болевые импульсы. Наличие такого порога имеет очень важное значение в механизме восприятия боли, без него любое малейшее раздражение вызывало бы болевое ощущение.

Тем не менее, если импульс достаточно сильный, он вызывает деполяризацию клеток ПЯТ, импульсы от них поступают в двигательные зоны коры головного мозга, определяя само ощущение боли. Такой путь проведения болевых импульсов называет специфическим. Он обеспечивает сигнальную функцию боли - организм воспринимает факт возникновения боли.

В свою очередь, активация АЯТ обусловливает попадание импульсов в лимбическую систему и гипоталамус, обеспечивая эмоциональную окраску боли (неспецифический путь проведения боли). Именно из-за этого пути проведения восприятие боли имеет психоэмоциальную окраску. Кроме того, благодаря этому пути люди могут описывать воспринимаемую боль: острая, пульсирующая, колющая, ноющая и т.д., что определяется уровнем воображения и типом нервной системы человека.

Антиноцицептивная система

На всем протяжении ноцицепгивной системы присутствуют элементы антиноцицептивной системы, которая также является неотъемлемой частью механизма восприятия боли. Элементы этой системы призваны подавлять болевые ощущения. В механизмах развития анальгезии, подконтрольным антиноцицептивной системе, участвуют серотонинэргическая, ГАМК-эргическая и, в наибольшей степени, - опиоидная система. Функционирование последней реализуется за счёт белковых трансмиттеров - энкефалинов, эндорфинов - и специфических для них опиоидных рецепторов.

Энкефапины (мет-энкефалин - H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, лей-энкефалин - H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH и др.) впервые были выделены в 1975 г. из мозга млекопитающих. По своей химической структуре относятся к классу пентапептидов, имея очень близкое строение и молекулярную массу. Энкефалины являются нейромедиаторами опиоидной системы, функционируют на всем ее протяжении от ноцицепторов и афферентных волокон до структур головного мозга.

Эндорфины (β-эндофин и динорфин) - гормоны, продуцируемые кортикотропными клетками средней доли гипофиза. Эндорфины имеют более сложное строение и большую молекулярную массу, чем энкефалины. Так, β-эндофин синтезируется из β-липотропина, являясь, по сути, 61-91 аминокислотной частью этого гормона.

Энкефалины и эндорфины, стимулируя опиоидные рецепторы, осуществляют физиологическую антиноцицепцию, причём энкефалины следует рассматривать как нейромедиаторы, а эндорфины - как гормоны.

Опиоидные рецепторы - класс рецепторов, которые, являясь мишенями для эндорфинов и энкефалинов, участвуют в реализации эффектов антиноцицептивной системы. Их название произошло от опия - высушенного млечного сока мака снотворного, известного с древних времен источника наркотических анальгетиков.

Выделяют 3 основных типа опиоидных рецепторов: μ (мю), δ (дельта), κ (каппа). Их локализация и эффекты, возникающие при их возбуждении, представлены в таблице ⭣.

Энкефалины и эндорфины, стимулируя опиоидные рецепторы, вызывают активацию связанного с этими рецепторами G₁-белка. Данный белок ингибирует фермент аденилатциклазу, которая в обычных условиях способствует синтезу циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). На фоне её блокады количество цАМФ внутри клетки снижается, что приводит к активации мембранных калиевых каналов и блокаде кальциевых каналов.

Как известно, калий - это внутриклеточный ион, кальций - внеклеточный ион. Указанные изменения в работе ионных каналов обусловливают выход ионов калия из клетки, притом что кальций внутрь клетки войти не может. В результате заряд мембраны резко снижается, и развивается гиперполяризация - состояние, при котором клетка не воспринимает и не передаёт возбуждение. Как следствие возникает подавление ноцицептивной импульсации.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Общая патология человека / Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. - М.: Медицина, 1997.

Анатомическими основаниями возникновения боли является иннервация органов тонкими миелинизированными (А-) нервными волокнами. Окончания этих нервных волокон возбуждаются раздражителями высокой интенсивности и таким образом в физиологических условиях проявляют потенциально повреждающие (ноксическую) раздражительные воздейсвтия. Поэтому они также получили название ноцирецепторы. Возбуждение периферических ноцирецепторов после переработки в спинном мозге проводится в центральную нервную систему, где наконец и возникает ощущение боли. В патофизиологических условиях чувствительность периферических ноци-рецепторов, а также центральной переработки боли увеличиваются, например, в рамках воспалений. Так сигнал тревоги боли становится требующим лечения симптомом.

Повышенная чувствительность в области периферических ноцирецепторов может проявляться как спонтанная активность или как сенсибилизация к термическим или механическим раздражениям. Мощный приток ноцицептивной информации (нейрональная активность в ноцирецепторах) из области воспаления может кроме того вызвать повышенную переработку боли в спинном мозгу (центральная сенсибилизация). Эта центральная сенсибилизация опосредуется, с одной стороны, напрямую и остро более высокой частотой входящих потенциалов действия и при этом высвобождаемыми в спинном мозгу нейротрансмиттерами и ко-трансмиттерами.

С другой стороны, также определенные факторы роста через специфические рецепторы сенсорных окончаний воспринимаются на периферии и транспортируются в клеточные ядра ганглионов задних корешков. Там они вызывают подострое изменение экспрессии генов, например, нейропептидов и нейротрансмиттеров, которые, в свою очередь, могут усиливать восприятие боли.

Сигнал тревоги боли становится требующим лечения симптомом

Спинальные ноцицептивные нейроны активируют через восходящие пути латеральную и медиальную таламокортикальную систему. При этом латеральная система через активирование первичного и вторичного сенсорного кортекса особенно в дискриминационном аспекте восприятия боли, а медиальная система через активирование переднего Сingulum, островка и префронтального кортекса имеют особое значения для аффективных компонентов.

Центральная нервная система через нисходящие пути модулирует обработку ноцицептивной информации в спинном мозгу. Подавляющие пути в большинстве происходят из периаквадуктулярной серой полости и Nucleus raphe magnus. Для терапии боли эти нисходящие пути имеют особый интерес, так как они особенно активируются опиатами.

В дальнейшем описываются детали возникновения боли. При этом по многим причинам воздействию подвергаются периферические механизмы; это однако не связано со значением центральных компонентов.

Периферические механизмы - первичные афферентные ноцицептор ы

Сенсорные протеины

Наиболее простой механизм, который может вызывать боли обусловленные воспалением, это непосредственное раздражение или сенсибилизация ноцицептивных нервных окончаний медиаторами воспаления. Для большого количества медиаторов известны специфические рецепторы на сенсорных окончаниях. У части этих рецепторов их активация приводит к активации деполяризации и вместе с тем может возбуждать эти ноцицепторы. Как источники этих медиаторов рассматриваются:

поврежденные клетки тканей (ATP, калий, энзимы, понижение рН и др.),
кровеносные сосуды (брадикинин, эндотелин),
стволовые клетки (гистомин, протеазы, фактор роста нервов NGF, туморнекротизирующий фактор TNF и др.),
лейкоциты (цитокины, простагландины, лейкотриены и др.).
В качестве непосредственных прямых активаторов ноцицепторов имеют значение особенно ацетилхолин, брадикинин, серотонин, кислая рН, аденозин трифосфат (АТР) и аденонозин. В отношении эндотелина считается, что он играет особую роль при болях ассоциирующих с опухолью.

Наряду с активирующими рецепторами ноцицептивные нервные окончания снабжены также и ингибирующими рецепторами. Важнейшими из них считаются опиат- и каннабиноидрецепторы. Роль периферических опиат-рецепторов для модуляции восприимчивости ноцицепторов уже подробно изучалась.В качестве новой цели анальгетиков за последнее время были описаны каннабиноид-рецепторы (СВ1 и СВ2), причем экспрессия СВ2-рецептров оказалась особенно выраженной на воспалительных клетках, тогда как СВ1-рецепторы среди прочего экспримиро-ваны в периферических ноцицепторах и центральной нервной системе.

Уже имеются первые результаты терапевтического применения каннабиноидов, однако их место в терапии боли еще не установлено. Стоит отметить, что более современные исследования к тому же исходят из взаимодейсвтия между опиоидами и каннабиоидами, при которой эндогенные опиаты высвобождаются при введении каннабиоидов, или опиаты высвобождают эндогенные каннабиноиды. В дальнейшем будут описаны более подробно рецепторы, которые рассматриваются в качестве терапевтической цели анальгетической терапии.

Transient-Rezeptor-Potenzial (TRP)-каналы

За последнее время был клонирован целый ряд температуро-чувствительных ионных каналов из семейства TRP-каналов (‘transient rezeptor potential). Наиболее известными представителями этой группы является TRPV1 (Capsacin-рецептор), который может активироваться высокой тем-пературой и пониженной рН средой. Другие представители семейства ваниллоидов (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4) возбуждаются при стимуляции высокой температурой, тогда как каналы TRPM8 и TRPA1 (ANKTM1) реагируют на охлаждение или ноксические раздражения холодом. Дополнительно к активации при сильном охлаждении TPRA1 активируется и острыми естественными составными частями горчичного масла, имбиря и маслом корицы, а также брадикинином.

Активность TPRV1 модифицируется быстрым обратимым фосфорилированием и приводит к сенсибилизации или десенсибилизации реакции на тепловое раздражение и химическую раз-дражимость. Особая роль TPRV1 при этом видится в том, что этот рецептор как интегрируемый элемент определяет химическую и физическую раздражимость, что делает его многообещающей целью для терапии боли. Наряду с краткосрочными модуляциями восприимчивости также регулируется экспрессия TRPV1 на ноцицептивных нейронах: повышенная экспрессия описыва-ется как при воспалительных, так и при нейропатических болях.

ASIC: «acid-sensing ion channels»

Тканевой ацидоз играет важную роль при воспалении и усиливает боль и гиперальгезию. Более высокие раздражения рН могут активировать TRPV1, легкий ацидоз наоборот в первую очередь определяется через активацию ASIC («acid-sensing ion channel»). Локальное введение нестероидных антифлогистиков может путем рН-раздражения уменьшать индуцированную болевую реакцию, при чем в основе этого эффекта по всей вероятности лежит не подавление циклооксигеназы, но непосредственное подавление ASIC-каналов.

Брадикинин

Брадикинин - это вазоактивный провоспалительный нонапептид, чей ноцицептивный эффект на сенсорные терминалы опосредуется рецепторами брадикинин-В1 и В2. При этом исходят из того, что В1-рецепторы экспримируются особенно при воспалительном процессе. Также и у людей в рамках UV- индуцированных воспалительных реакциях была описана повышенная чувствительность к В1 и В2-агонистам. В настоящее время еще нет клинических сведений о терапевти-ческом применении В1 и В2-антагонистов; в связи с особой ролью рецепторов брадикинина при боли и воспалении они представляются особенно интересными в применении их при хрониче-ских воспалительных заболеваниях связанных с болью, как например при остеоартрите.

Аксональные протеины

Традиционно функция аксональных ионных каналов на проведение потенциала действия в смысле «все-или-ничего» ограничивалась. Современные данные однако указывают на то, что частота потенциала действия также модулируется аксонально. Кроме того, ионные каналы, имеющие значение в возникновении нейрональных мембранных потенциалов, также потенциально участвуют в возникновении спонтанной активности в рамках нейропатических состояний боли. В качестве примера можно было бы назвать кальций-зависимые калиевые каналы (sK), которые при проведении потенциалов действия вызывают медленную гиперполяризацию и вместе с тем снижение возбудимости. Уменьшение этих каналов уже было описано при травматических поражениях нервов с нейропатическими болями.

Функциональным противником sK-каналов являются индуцированные гиперполяризацией потоки (Ih), которые передаются через циклически нуклеоид-модулированные HCN-каналы (HCN: hy-perpolarization-activated cyclic nucleotid-modulated). Повышенная экспрессия HCN-каналов связывается с возникновением спонтанной активности при нейропатических болях.

Сенсибилизация сенсорных или аксональных нейрональных ионных каналов для наглядности будет рассматриваться отдельно, тем не менее, имеются существенные перекрытия в механизмах сенсибилизации: так аксональыне тетродоксинрезистентные зависимые от напряжения натриевые каналы (TTXr Na+) также сенсибилизируются и такими медиаторами, которые обычно активируют или сенсибилизируют сенсорные окончания (аденозин, простагландин Е2 или серотонин).

Особенности специальных классов ноцицептторов

Прочная взаимосвязь аксональных и сенсорных каналов выражается и в том, что различные классы нервных волокон отличаются как по своим сенсорным, так и по аксональным характеристикам: при функциональном распределении первичных аффренецием по их сенсорным особенностям (например, механо-сенситивные ноцицепторы, не-ноцицептинвые холодовые рецепторы) эти группы проявляют высокоспецифичные шаблоны индуцированной активностью гиперполяризации. Выраженная высокая индуцированная активностью гиперполяризация специфична для, так называемых, «немых ноцоцепторов», которые играют особую роль в сенсибилизации и нейрогенном воспалении.

Нейро-иммунологические взаимодействия

По клинической картине и первичному месту воспаления различаются воспалительная боль и нейропатическая боль. При этом в первом случае возбуждены или сенсибилизированы терминалы ноцицепторов в области воспаления, а при нейропатической боли, наоборот, боль исходит из повреждения, которое изначально пришлось на аксон нерва, но не на его сенсибилизированное окончание.

Хотя клиническая картина воспалительной и нейропатической боли отличаются друг от друга, однако из современных исследований следует, что локальное воспаление периферических нервов играет решающую роль в патофизиологии нейропатической боли. Кроме того, оказалось, что не-нейрональные клетки играют активную роль в процессе сенсибилизации: глиальные клетки, которые активируются в рамках повреждения нервов, могут сенсибилизировать нейроны путем выделения хемокинов. Это взаимодействие иллюстрирует прочную взаимосвязь между воспалением и ноцицепцией наряду с уже известной и изученной активностью воспалительных медиаторов в ноцицептивных нервных окончаниях в клинически воспаленной ткани.

Между миалинизированными нервными волокнами, местными тканевыми клетками и клетками воспаления существует многогранное взаимодействие. Кератиноциты могут сенсибилизировать ноцицептивные окончания через выделение ацетилхолина и фактора нервного роста (NGF); и наоборот, кератиноциты могут активироваться нейропептидами (например, субстанция Р, CGRP) из ноцицепторов. Особое взаимодействие существует между стволовыми клетками и нервными клетками: большое количество медиаторов стволовых клеток могут сенсибилизировать ноцицептивные нервные окончания (NGF, триптаза, TNF-a, гистамин). NGF сенсибилизирует ноцицепторы остро путем активации протеинкиназы А. Кроме того, NGF опосредует повышенную экспрессию нейропептидов, а также сенсорных протеинов, таких как рецептор капсацина, который затем снова усиленно транспортируется на периферию.

Между нервными волокнами, локальными тканевыми клетками и клетками воспаления существуют многогранные взимоотношения
Наряду с активирующими взаимодействиями между нейронами, тканевыми клетками и клетками воспаления существуют также и ингибирующие взаимодействия. Как ингибирующие медиаторы, дермальными нейронами выделяются нейропептиды, как вазоинтестинальный вазопептид, а также эндогенные опиаты. Стволовые клетки вырабатывают интерлейкин 10 и IL-1-рецептор-антогонисты, действующие противовоспалительно. Кератиноциты к тому же синтезируют меланин-стимулирующий гормон (a-MSH) и нейтральную нейропептидазу (NEP), которая ограничива-ет действие активирующих нейропептидов.

Таким образом, проявляется комплексная взаимосвязь противоположно направленного подавления и активации, при чем различные «Reichweite» активрующих и ингибирующих медиаторов имеют значение для пространственного распространения воспаления.

Центральные механизмы

Опыт и здравый смысл говорят, что поврежденные месте тела больше чувствительны к боли. Эта форма сверхчувствительности называется первичная гипералгезия и может объясняться локальным действием медиаторов воспаления на затронутые нервные окончания. Первичной гиперальгезии противопоставляется вторичная гиперальгезия, возникающая в непораженной ткани вокруг места повреждения.

Вокруг этого места поражения холод, касание («brush evoked hyperalgesia» или Allodinie) и раздражение от укола иглой (Pinprickhyperalgesia) воспринимаются как неприятные или болезненные. Происхождение этой формы вторичной гиперальгезии находится не в самой поврежденной области. Скорее речь идет о сенсибилизации спинальных нейронов массивным ноцицептивным раздражением и в результате этого измененной спинальной обработкой в направлении ноцицепции. Центральная сенсибилизация может этим объяснить, почему боль и сверхчувствительность не остаются строго ограниченными областью повреждения, но занимают гораздо большие ареалы. Молекулярные механизмы центральной сенсибилизации не до конца понятны, существенная роль однако принадлежит глютамат-рецепторам на спинальном уровне (NMDA- и мета-ботропные рецепторы), которые уже служат в качестве терапевтических целей (например кетамин).

Многие хронические состояния боли однако не могут быть объяснены периферическими или спинальными нарушениями переработки, но рассматриваются как следствия комплексной взаимосвязи генетических и психо-социальных факторов. Поэтому в клиническом плане возникает необходимость мультимодального и мультидисциплинарного подхода к терапии боли. Значение процесса обучения в возникновении или лечении хронических состояний боли за последнее время значительно приросло.

При открытие роли каннабиоидов в устранении (стирании) негативных содержаний памяти продемонстрировало новые возможности комбинации фармакотерапии и терапии поведения. Всеохватывающие и многообещающие возможности для дальнейшего анализа и терапевтического влияния на центральные механизмы боли, включая электростимуляционые методы, не могут быть описаны здесь из-за отсутствия места.

Резюме для практики

Периферические механизмы возникновения болей нашли отражение в прочном взаимодействии нейронов и окружающих тканевых и воспалительных клеток, что проявляется как в раздражающей, так и ингибирующем взаимодействии и представляет многообразие возможных терапевтических целей. На спинальном уровне процессы сенсибилизации приводят к распространению болей и способствуют хронификации. Процессы обучения и стирание адверсивного содержания памяти имеют большое значение при хронических состояниях боли как для патофизиологии, так и для терапии.

Различают механизмы формирования боли (ноцицептивная система) и механизмы контроля чувства боли (антиноцицептивная система). Чувство боли формируется на разных уровнях ноцицептивнои системы: от воспринимающих болевые ощущения чувствительных нервных окончаний до проводящих путей и центральных нервных структур.

Воспринимающий аппарат.

Считают, что болевые (ноцицептивные) раздражители воспринимаются свободными нервными окончаниями (они способны регистрировать воздействия разных агентов как болевые). Вероятно, существуют и специализированные ноцицепторы - свободные нервные окончания, активизирующиеся только при действии ноцицептивных агентов (например, капсаицина).
- Сверхсильное (зачастую разрушающее) воздействие на чувствительные нервные окончания других модальностей (механо-, хемо-, терморецепторы и др.) также может привести к формированию ощущения боли.
- Алгогены - патогенные агенты, вызывающие боль, - приводят к высвобождению из повреждённых клеток ряда веществ (их нередко называют медиаторами боли), действующих на чувствительные нервные окончания. К алгогенам относят кинины (главным образом брадикинин и каллидин), гистамин (вызывает чувство боли при его подкожном введении даже в концентрации 1*10-18 г/мл), высокая концентрация Н+, капсаицин, вещество Р, ацетилхолин, норадреналин и адреналин в нефизиологических концентрациях, некоторые Пг.

Проводящие пути.

1)Спинной мозг.
- Афферентные проводники боли проникают в спинной мозг через задние корешки и контактируют с вставочными нейронами задних рогов. Считают, что проводники эпикритической боли оканчиваются в основном на нейронах пластинок I и V, а протопатической - в роландовом веществе (substantia gelatinosa) пластинок III и IV.
- В спинном мозге возможна конвергенция возбуждения для разных видов болевой чувствительности. Так, С-волокна, проводящие протопатическую боль, могут контактировать с нейронами спинного мозга, воспринимающими эпикритическую боль от рецепторов кожи и слизистых оболочек. Это приводит к развитию феномена сегментарной («отражённой») кожно-висцеральной боли (ощущение боли в участке тела, отдалённом от истинного места болевой импульсации).

Примерами иррадиации боли могут служить ощущения «ложной» боли:
- в левой руке или под левой лопаткой при приступе стенокардии или при инфаркте миокарда;
- остеохондроз позвоночника может вызвать боль в области сердца и симулировать стенокардию или инфаркт миокарда;
- под правой лопаткой при прохождении (выходе) конкремента по желчевыводящим путям;
- над ключицей при остром гепатите или раздражении париетальной брюшины;
- в паховой области при наличии конкремента в мочеточнике.

Возникновение указанных сегментарных кожно-висцеральных («отражённых») болей обусловлено сегментарной структурой иннервации поверхности тела и внутренних органов афферентами спинного мозга.

1)Восходящие пути спинного мозга.
- Проводники эпикритической боли переключаются на нейронах пластинок I и V, перекрещиваются и восходят в таламус.
- Проводники протопатической боли переключаются на нейронах задних рогов, частично перекрещиваются и восходят в таламус.

2) Проводящие пути головного мозга.
- Проводники эпикритической боли проходят в стволе мозга экстралемнисковым путём, значительная их часть переключается на нейронах ретикулярной формации, а меньшая - в зрительных буграх. Далее формируется таламокортикальный путь, заканчивающийся на нейронах соматосенсорной и моторной областей коры.
- Проводники протопатической боли также проходят экстралемнисковым путём ствола мозга к нейронам ретикулярной формации. Здесь формируются «примитивные» реакции на боль: настораживание, подготовка к «уходу» от болевого воздействия и/или устранению его (отдёргивание конечности, отбрасывание травмирующего предмета и т.п.).

Центральные нервные структуры.

Эпикритическая боль является результатом восхождения болевой импульсации по таламокортикальному пути к нейронам соматосенсорной зоны коры большого мозга и возбуждения их. Субъективное ощущение боли формируется именно в корковых структурах.
- Протопатическая боль развивается в результате активации главным образом нейронов переднего таламуса и гипоталамических структур.
- Целостное ощущение боли у человека формируется при одновременном участии корковых и подкорковых структур, воспринимающих импульсацию о протопатической и эпикритической боли, а также о других видах воздействий. В коре мозга происходят отбор и интеграция информации о болевом воздействии, превращение чувства боли в страдание, формирование целенаправленного, осознанного «болевого поведения». Цель такого поведения: быстро изменить жизнедеятельность организма для устранения источника боли или уменьшения её степени, для предотвращения повреждения или снижения его выраженности и масштаба.

148. Алкоголизм: этиология, патогенез (стадии развития, формирование психической и физической зависимости). Основы патогенетической терапии. Алкоголи́зм - заболевание, разновидность токсикомании, характеризующееся болезненным пристрастием к алкоголю (этиловому спирту), с психической и физической зависимостью от него. Негативные последствия могут выражаться психическими и физическими расстройствами, а также нарушениями социальных отношений лица, страдающего этим заболеванием

Этиология (происхождение заболевания)

Возникновение и развитие алкоголизма зависит от объёма и частоты употребления алкоголя, а также индивидуальных факторов и особенностей организма. Некоторые люди подвержены большему риску развития алкоголизма ввиду специфичного социально-экономического окружения, эмоциональной и/или психической предрасположенности, а также наследственных причин. Установлена зависимость случаев острого алкогольного психоза от разновидности гена hSERT (кодирует белок переносчика серотонина). Однако до настоящего времени не обнаружено специфических механизмов реализации аддиктивных свойств алкоголя.

Патогенез (развитие заболевания)

Алкоголизация в 76 % случаев начинается до 20 лет, в том числе в 49 % еще в подростковом возрасте. Алкоголизм отличается нарастающей симптоматикой психических нарушений и специфических алкогольных поражений внутренних органов. Патогенетические механизмы воздействия алкоголя на организм опосредованы несколькими типами действия этанола на живые ткани и, в частности, на организм человека. Основным патогенетическим звеном наркотического действия алкоголя является активация различных нейромедиаторных систем, в особенности катехоламиновой системы. На различных уровнях центральной нервной системы эти вещества (катехоламины и эндогенные опиаты) определяют различные эффекты, такие, как повышение порога болевой чувствительности, формирование эмоций и поведенческих реакций. Нарушение деятельности этих систем вследствие хронического потребления алкоголя вызывает развитие алкогольной зависимости, абстинентного синдрома, изменение критического отношения к алкоголю и пр.

При окислении алкоголя в организме образуется ядовитое вещество - ацетальдегид, вызывающее развитие хронической интоксикации организма. Особенно сильное токсическое действие ацетальдегид оказывает на стенки сосудов(стимулирует прогрессию атеросклероза), ткани печени (алкогольный гепатит), ткани мозга (алкогольная энцефалопатия).

Хроническое употребление алкоголя приводит к атрофии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и развитию авитаминоза.

УДК 616-009.7-092

В.Г. Овсянников, А.Е. Бойченко, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева

ИНИЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ БОЛИ

Кафедра патологической физиологии Ростовского государственного медицинского университета,

г. Ростов-на-Дону.

В статье анализируются данные современной литературы, описывающие классификации, структуру и функции болевых рецепторов, нервных волокон, проводящих болевой импульс, а так же роли структур заднего рога спинного мозга. Освещены центральные и периферические механизмы формирования болевой чувствительности.

Ключевые слова: боль, болевой рецептор, нервное волокно, формирование боли, гипералгезия.

V.G. Ovsyannikov, A.E. Boichenko, V.V. Alekseev, N.S. Alekseeva

THE INITIAL FORMATION AND MECHANISMS OF THE PAIN

Department of pathological physiology The Rostov State Medical University.

The article analyzes the data of modern literature, describes the classification, structure and function of pain receptors; the nerve fibers conducting pain impulse and the role of structures of the posterior horns of the spinal cord. Lit Central and peripheral mechanisms of formation of pain sensitivity.

Key words: pain, pain receptor, nerve fiber, the formation of the pain, hyperalgesia.

Боль является таким же ощущением, как прикосновение, зрение, слух, вкус, запах и, тем не менее, она значительно отличается по своей природе и последствиям для организма.

Ее формирование направлено, с одной стороны, на восстановление участка повреждения и, в конечном итоге, на сохранение жизни за счет восстановления нарушенного гомеостаза, а, с другой стороны, является важным патогенетическим звеном развития патологического процесса (шока, стресса).

В сложном механизме формирования боли важную роль играют структуры спинного и головного мозга, а также гуморальные факторы, составляющие основу противоболевой системы, обеспечивающие исчезновение боли за счет активации различных ее звеньев.

Среди важнейших особенностей формирования болевого ощущения следует отметить развитие периферической и центральной сенсибилизации, или гипералгезии, и формирование в результате этого болевого ощущения, даже при действии на организм неповреждающих клетки факторов (тактильное, холодовое, тепловое). Этот феномен получил название аллодиния.

Не менее важной особенностью является формирование, особенно при патологии внутренних органов, ощущения боли в других участках тела (отраженная и проекционная боль).

Особенностью боли является вовлечение всех органов и систем организма, результатом которого и являются, формирование при боли вегетативных, двигательных, поведенческих, эмоциональных реакций, изменение памяти, в том числе и изменение активности различных звеньев антиноцицептивной системы.

Боль - это рефлекторный процесс. Как и при любом виде чувствительности в ее формировании принимают участие три нейрона. Первый нейрон находится в спинальном ганглии, второй - в заднем роге спинного мозга, третий - в зрительном бугре (таламусе). В возникновении боли принимают участие болевые рецепторы, нервные проводники, структуры спинного и головного мозга.

Болевые рецепторы

Свободные нервные окончания А-дельта и С-волокон кожи, мышц, сосудов, внутренних органов, возбуждаемые при действии повреждающих

факторов, получили название ноцицепторов. Они рассматриваются как специализированные болевые рецепторы. Сам процесс болевого восприятия был назван как ноцицепция. В ходе эволюции больше всего болевых рецепторов сформировалось в кожных покровах и слизистых, которые наиболее подвержены повреждающему действию внешних факторов. В коже, на один квадратный сантиметр поверхности, обнаруживается от 100 до 200 болевых точек. На кончике носа, поверхности уха, подошвах и ладонях их количество снижается и колеблется от 40 до 70. Причем, количество болевых рецепторов значительно выше, чем рецепторов тактильных, холода, тепла (Г.Н.Кассиль, 1969) . Значительно меньше болевых рецепторов во внутренних органах. Много болевых рецепторов в надкостнице, мозговых оболочках, плевре, брюшине, синовиальных оболочках, внутренном ухе, наружных половых органах. В то же время кости, ткань мозга, печени, селезенки, альвеолы легких не реагируют на повреждение формированием боли, поскольку в них нет болевых рецепторов.

Часть болевых рецепторов не возбуждаются при действии болевого фактора и они вовлекаются в болевой процесс только при воспалении, которое содействует повышению болевой чувствительности (сенситизация, или гипералгезия). Такие болевые рецепторы получили название «спящих». Болевые рецепторы классифицируются по механизму, характеру их активации, локализации и по их роли в контроле целостности ткани.

По характеру активации нейрофизиологи выделяют три класса болевых рецепторов:

Модальные механические ноцицепторы; Бимодальные механические и термические но-цицепторы;

Полимодальные ноцицепторы. Первая группа ноцицепторов активируется только сильными механическими стимулами в 5 - 1000 раз большей интенсивности, чем необходимо для активации механорецепторов. Причем, в коже эти рецепторы связаны с А - дельта волокнами, а в подкожной клетчатке и во внутренних органах - с С - волокнами.

А - дельта волокна подразделяются на две группы (H.R. Jones et al, 2013) :

группа высокопороговых механорецепторных волокон, возбуждаемых болевыми стимулами высокой интенсивности, а после сенситизации реагирующих на действие теплового ноцицептивного фактора и группа механочувствительных волокон, реагирующих на высокой интенсивности температурное и холодовое воздействие. Возникающая при этом сенситизация этих ноцицепторов вызывает формирование боли при действии механического неболевого фактора (прикосновение).

Вторая группа рецепторов - бимодальных, реагирует одновременно на механические (сжатие, укол, сдавление кожи) и температурные воздействия (повышение температуры свыше 400 С и снижение ниже 100 С). Механически и температурой возбуждаемые рецепторы связаны с миелиновыми А - дельта волокнами. Рецепторы, связанные с С -

волокнами, также возбуждаются механическими и холодовыми факторами.

Полимодальные болевые рецепторы связаны преимущественно только с С - волокнами и возбуждаются механическими, температурными и химическими раздражителями (Ю.П. Лиманский, 1986, Robert B. Daroff et al, 2012, H.R.Jones et al, 2013) .

По механизму возбуждения болевые рецепторы разделяются на механо - и хемонорецепторы. Основная масса механорецепторов связана с А - дельта волокнами и находится в коже, суставных сумках и мышцах. Хемонорецепторы связаны только с С - волокнами. В основном они находятся в коже и мышцах, а также во внутренних органах, и реагируют как на механические, так и на термические факторы.

Соматические ноцицепторы локализованы в коже, мышцах, сухожилиях, суставных капсулах, фасциях, надкостнице. Висцеральные находятся во внутренних органах. В большинстве внутренних органов обнаруживаются полимодальные ноцицеп-торы. В мозге ноцицепторы отсутствуют, но их достаточно много в мозговых оболочках. Как соматические, так и висцеральные ноцицепторы являются свободными нервными окончаниями.

Все болевые рецепторы выполняют сигнальную функцию, ибо информируют организм об опасности раздражителя и его силе, а не о характере (механический, термический, химический). Поэтому некоторые авторы (Л.В.Калюжный, Л.В.Голанов, 1980) разделяют болевые рецепторы в зависимости от их локализации, сигнализирующие о повреждении отдельных частей тела:

Ноцицепторы, контролирующие покровы тела (кожа, слизистые).

Ноцицепторы, контролирующие целостность тканей, гомеостаз. Они расположены в органах, оболочках, в том числе кровеносных сосудов, и реагируют на нарушение метаболизма, дефицит кислорода, растяжение.

Особенности ноцицепторов

Для ноцицепторов характерны следующие особенности:

Возбудимость;

Сенсибилизация (сенситизация);

Отсутствие адаптации.

Болевые рецепторы относятся к высокопороговым структурам.Это значит, что их возбуждение и формирование болевого импульса возможно при действии раздражителей большой интенсивности, способных вызвать повреждение тканей и органов. Необходимо отметить, что порог возбуждения ноцицепторов хотя и является высоким, все же достаточно изменчив, и у человека зависит от наследственно обусловленных особенностей, в том числе свойств личности, эмоционального и соматического состояния, погодных и климатических условий, действия предшествующих факторов. Например, предварительное прогревание кожи повышает чувствительность ноцицепторов к тепловым воздействиям.

Белковые рецепторы (ноцицепторы) представляют собой специфические белковые молекулы, конформация которых под воздействием высокой температуры, химических повреждающих факторов и механических повреждений формируют электрический болевой импульс. На поверхности ноцицеп-торов имеются и много других специфических белковых молекул, возбуждение которых повышает чувствительность ноцицепторов. Образованию веществ, которые с ними взаимодействуют, способствует развитие воспаления. К ним относятся ряд цитокинов, увеличение ионов водорода вследствие расстройств кровообращения и развития гипоксии, образование кининов вследствие активации кини-новой системы плазмы крови, избыток АТФ в результате выхода из разрушенных клеток, гистами-на, серотонина, норадреналина и других. Именно с образованием их в очаге воспаления и связывают повышение чувствительности (гипералгезию) или периферическую болевую сенситизацию.

Считают, что генерация потенциала действия, его распространение осуществляется через открытие кальциевых и натриевых каналов. Доказано, что экзогенные и эндогенные факторы могут облегчать или подавлять (местные анестетики, антиэпилептики) распространение болевого импульса через влияние на натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные ионные каналы (Mary Beth Babos et all, 2013) . Причем потенциал действия формируется и распространяется при поступлении в нейрон натрия, кальция, хлора или выходе из клетки калия.

Так как при воспалении образуются многие вещества, формирующие периферическую гиперал-гезию, становится понятным применение для лечения боли нестероидных противовоспалительных препаратов.

Механизм возбуждения болевых рецепторов сложен и заключается в том, что алгогенные факторы повышают проницаемость их мембраны и стимулируют вход натрия с развитием процесса деполяризации, следствием которого является возникновение болевого импульса и его передача по болевым путям.

Детально механизм формирования болевого импульса в ноцицепторе представлен в ряде статей (H.C.Hemmings, T.D.Eden, 2013; G.S. Firestein et al, 2013)

Как показывают исследования академика Г.Н. Крыжановского и его многочисленных учеников возникновение болевого импульса может быть связано с ослаблением различных звеньев анти-ноцицептивной системы, когда нейроны начинают спонтанно подвергаться деполяризации с формированием импульсов, формирующих боль.

Болевая система обладает нейропластичностью, то есть изменяет свою реакцию на поступающие импульсы.

В нормальной ткани болевые ноцицепторы имеют высокий болевой порог и поэтому механические, физические, химические алгогены, чтобы вызвать формирование болевого импульса, должны вызвать повреждение ткани. В очаге воспаления болевой порог снижается и повышается чувстви-

тельность не только ноцицепторов, но и так называемых «спящих» ноцицепторов, которые могут не возбуждаться при первичном действии механических, физических и химических алгогенов.

В очаге воспаления (Gary S. Firestein et al, 2013) высокопороговые ноцицепторы (A - дельта и C - волокна) активируются при небольшом механическом давлении с выделением возбуждающих аминокислот (глютамата и аспартата), а также ней-ропептидов, особенно субстанции Р и кальцитонин ген-связанного пептида (кальцигенин), которые через взаимодействие с АМРА и NMDA - рецепторами, нейропептидными, простагландиновыми, интерлейкиновыми (особенно ^-1-бетта,^-6, TNF-альфа), активируют постсинаптическую мембрану второго нейрона задних рогов спинного мозга. По данным (R.H.Straub et al, 2013, Brenn D. et al, 2007) введение экспериментальным животным IL-6 и ФНО-альфа в сустав вызывает резко увеличение импульсов от сустава по чувствительному нерву, что рассматривается как важный фактор периферической сенситизации.

При нейропатической боли важная роль в формировании сенситизации принадлежит таким про-воспалительным цитокинам как интерферон - гамма, фактор некроза опухоли - альфа, ИЛ-17. В то же время такие противовоспалительные цитокины как ИЛ-4 и ИЛ-10, как полагают, снижают интенсивность гипералгезии (Austin P.J., Gila Moalem-Taylor, 2010) .

Эти изменения ведут к долговременной гиперчувствительности заднекорешкового ганглия.

В спинальном ганглии образуется субстанция Р, 80% которой поступает на периферийные аксоны, а 20% - на терминальные аксоны первого болевого нейрона спинного мозга (M.H. Moskowitz, 2008)

Как уже говорилось ранее, при повреждении из ноцицептора первого болевого нейрона выделяется субстанция Р и кальцитонин ген-связанный пептид. Считают, что эти нейротрансмиттеры обладают выраженным вазодилятаторным, хемо-таксическим действием, также повышают проницаемость микрососудов и, таким образом, способствуют экссудации и эмиграции лейкоцитов. Они стимулируют тучные клетки, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, обеспечивая провоспалительный эффект. Таким же провоспа-лительным и хемотаксическим эффектом обладает и кальцитонин ген-связанный пептид, а также аминокислота глутамин. Все они высвобождаются периферической нервной терминалью и играют важную роль в формировании и передаче болевого импульса и развитии не только местных (в месте повреждения), но и системных реакций (H.C.Hemmings, T.D.Eden, 2013; G.S.Firestein et al, 2013) . По данным М.Л. Кукушкина с со-авт., 2011, такие возбуждающие кислоты как глю-тамат и аспартат обнаруживаются более чем в половине спинальных ганглиев и, образуясь в них, поступают в пресинаптические терминали, где под влиянием приходящего болевого импульса высвобождаются в синаптическую щель, способствуя распространению импульса в спинном и головном

мозге. Важное значение в формировании периферической сенситизации и гипералгезии придается ряду биологически активных веществ, образующихся в участке повреждения. Это гистамин, се-ротонин, простагландины, особенно брадикинин, цитокины (ФНО-альфа, интерлейкин-1, интер-лейкин-6), ферменты, кислоты, АТФ. Считают, что именно на мембране С - волокон и имеются

рецепторы с которыми они взаимодействуют, формируя периферическую гипералгезию, включая а л л о д и н и ю, и, в конечном итоге, формируют вторичную нелокализованную соматическую и висцеральную боль.

Наиболее изучена структура и функция полимодального ноцицептора С-волокон (Рис.1).

Рис. 1. Примерная структура полимодального ноцицептора С - волокна. (С.З.БЬ^ет, Я.Н^гаиЬ, 2013) . БР - субстанция боли, НА - норадреналин, цитокины (ФНО - альфа, ИЛ-6, ИЛ -1 бетта), ФРН - фактор роста нерва.

Брадикинин увеличивает внутриклеточный кальций и повышает образование простагландинов; субстанция Р увеличивает экспрессию ноцицептора и способствует длительной сенситизации; серото-нин усиливает вход натрия и кальция, увеличивает активность АМРА-рецепторов и формирует гипералгезию; простагландины увеличивают ноцицеп-цию и способствуют гипералгезии.

Это значит, что образующиеся в месте повреждения медиаторы воспаления не только вызывают возбуждение многочисленных рецепторов ноцицептора, но и формируют повышение его чувствительности. Поэтому прием нестероидных противовоспалительных препаратов, блокирующих образование простагландинов и других биологически активных веществ, угнетает проявления боли.

Нервные проводники болевых импульсов

По современным данным болевые импульсы после своего возникновения в ноцицепторах передаются по тонким миелинизированным (А - дельта) и немиелинизированным С - нервным волокнам.

А - дельта волокна обнаруживаются в коже, слизистых оболчках, париетальной брюшине. Эти тонкие миелинизированные нервные волокна про-

водят болевые импульсы достаточно быстро, со скоростью от 0,5 до 30 м/сек. Считают, что ноцицепторы их быстро возбуждаются при действии повреждающих факторов (алгогенов) и формируют острую (первичную) локализованную дискрими-нативную соматическую боль, когда человек или животное точно определяют место повреждения, иными словами, источник боли.

Тонкие немиелинизированные нервные волокна (С - волокна) распределяются в тех же структурах, что и А - дельта волокна, но они значительно распространены в глубоких тканях - мышцах, сухожилиях, висцеральной брюшине и внутренних органах. Они принимают участие в формировании тупой, жгучей и плохо локализованной (вторичной) боли.

В мышцах и суставах имеются имеются А - альфа и А - бета волокна. Первые волокна важны для проприоцепции, а А - бета реагируют на механическую стимуляцию, такую как прикосновение, вибрация. Им придается большое значении в механизмах акупунктуры (Baoyu Xin, 2007). При акупунктуре афферентные имульсы по толстым А - альфа и А - бета волокнам вызывают торможение желатинозной субстанции,формируя закрытие ворот в соответствии с воротной теорией

Мельзака и Уолла. Если же болевой сигнал значительный, он проходит воротный контроль и формирует ощущение боли. В свою очередь болевой сигнал может вызвать вовлечение центральных структур антиноцицептивной системы и нивелировать боль за счет гуморальных и нисходящих ингибиторных влияний.

Генерируют также болевой импульс, как правило, медиаторы, образуемые в участке повреждения (например, в очаге воспаления). Болевой импульс распространяется по таким волокнам (С - волокнам) медленнее (со скоростью 0,5 - 2 м/сек). Скорость распространения болевого импульса примерно в 10 раз медленнее по сравнению с А - дельта волокнами и их болевой порог значительно выше. Поэтому алгогенный фактор должен быть

значительно большей интенсивности. Эти волокна принимают участие в формировании вторичной, тупой, плохо локализованной, диффузной, продолжительной боли. В участке повреждения образуется ряд химических медиаторов боли, таких как субстанция Р, простагландины, лейкотриены, брадикинин, серотонин, гистамин, катехоламины, цитокины, возбуждая преимущественно C - ноцицепторы. (Henry M. Seidel et al, 2011) .

Большинство первичных афферентов образуются нейронами, локализованными в спинальных ганглиях. Что касается висцеральных ноцицептивных афферентных волокон (А-дельта и С - волокна), то они также являются производными заднего корешкового ганглия, но идут в составе вегетативных нервов (симпатических и парасимпатических) (Рис. 2).

Paravertebral ganglia

Lumbar colonic п.

Рис. 2. Симпатическая (слева) и парасимпатическая (справа) иннервация различных внутренних органов. (Чг - чревный ганглий; Вбг - верхний брыжеечный ганглий; Нбг - нижний брыжеечный ганглий). (С.ЕСеЬЬаЛ, 2000).

Роль структур спинного мозга в формировании боли

По современным представлениям, болевые импульсы поступают только по тонким миелини-зированным (А-дельта) и немиелинизированным С-волокнам к клеткам I - VI пластин дорсального рога (серое вещество спинного мозга). А - дельта и С - волокна образуют ветви или коллатерали, проникающие в спинной мозг на короткие расстояния, образуя синапсы. Это обеспечивает вовлечение нескольких сегментов спинного мозга в формирование болевого ощущения. По мнению А.Б. Данилова и О.С. Давыдова, 2007 , А-дельта волокна заканчиваются в I, III, V пластинах. С-волокна (немиелинизированные) поступают во II

пластину. Кроме задних рогов спинного мозга импульсы поступают в ядро тройничного нерва, как аналога спинного мозга. Что касается первичных болевых афферентов от висцеральных органов, то, по данным Bayers and Bonica (2001), они поступают диффузно в I, V, X пластины задних рогов спинного мозга. По данным H.R. Jones et al, 2013 ; M.H. Moskowitz, 2008 специфические болевые нейроны, реагирующие исключительно на болевые стимулы, обнаружены в I, II, IV, V, VI пластинах задних рогов спинного мозга, вызывая формирование постсинаптических потенциалов.

По мнению Susuki R., Dickenson A.N. (2009), периферические терминали болевых и неболевых волокон поступают в различные слои спинного мозга (Рис. 3).

Онкефал иновыи нейрон

А - альфа, А - бета

А - дельта, С - волокна - о-

Второй нейрон

Рис. 3. Поступление болевой и неболевой информации в различные слои поясничного отдела спинного мозга (R. Susuki, A.H. Dickenson, 2009; E. Ottestad, M.S. Angst, 2013) .

В заднем роге спинного мозга терминаль первичного болевого нейрона образует синапсы со вторичным нейроном (I и II пластины) и интернейронами, находящимися в различных слоях заднего рога.

Считают, что висцеральные афферентные волокна заканчиваются в V и меньше в I пластине заднего рога. По данным Дж. Моргана-мл. и С. Мэгид (1998) , V пластина реагирует на ноци- и неноцицеп-тивные сенсорные импульсы и принимает участие в формировании соматической и висцеральной боли.

Важное значение в формировании боли и анти-ноцицепции принадлежит нейронам, локализованным в V слое (пластине) заднего рога спинного мозга (A.D. (Bud) Craig, 2003) . Это большие

нервные клетки, дендриты которых распространяются в большинстве слоев задних рогов спинного мозга.Они получают афферентную информацию от механо- и проприоцепторов по большим мие-линизированным афферентным волокнам от кожи и глубоких структур, а также болевые импульсы по А-дельта и C- волокнам. В V слое заднего рога имеются большие клетки, дендриты которых распространяются в большинстве слоев заднего рога. По ним поступает информация по большого диаметра миелинизированным первичным афферентам от кожи и глубоких структур также, как и по А -дельта волокнам и полимодальным С - волокнам, то есть сюда поступает информация от механо-, проприо-, а также и от ноцицепторов (Рис. 4).

Острая Жгучйд холод

Боль бсгль

Рис. 4. Анатомическая основа для афферентного потока к специфическим клеткам заднего рога спинного мозга к пластинке I и интеграция с клетками пластинки V. (A.D. Craig 2003) .

Поступающие в спинной мозг болевые импульсы по тонким немиелинизированным С - волокнам высвобождают два важнейших нейротрансмиттера - глютамат и субстанцию Р.

Глютамат действует мгновенно и его эффект продолжается несколько миллисекунд. Он стимулирует вход кальция в пресинаптическую тер-миналь и формирует центральную сенситизацию боли. Реализация идет через возбуждение NMDA, АМРА-рецепторы.

Субстанция Р выделяется медленно, повышая концентрацию в течение секунд или минут. Она активирует NMDA, АМРА и нейрокинин - 1 рецепторы, формируя кратковременную и долговременную сенситизацию.

Субстанция Р, которая потенцирует высвобождение глютамата и аспартата, которые, также как и субстанция Р, кальцитонин ген-связанный пептид, нейрокинин - А и галанин, повышают болевую чувствительность в спинном мозге. АТФ взаимодействует с р2У рецепторами, увеличивает поступление кальция в терминаль первого нейрона. Се-ротонин увеличивает вход в терминаль натрия и кальция, повышает активность AMPA - рецепторов и также формирует гипералгезию. Простаглан-дины увеличивают чувствительность, формируя центральную гипералгезию. Норадреналин, через альфа-1 адренорецепторы, повышает чувствительность. (Gary S. Firestein at al, 2013) (Рис. 5).

Рис. 5. Нейротрансмиттеры, способствующие передаче нервных импульсов и формирующих центральную

гипералгезию. (М.В. ВаЬов е! а1, 2013) .

Как показывают исследования, терминальный отдел нейронов спинального ганглия образует синапсы с интернейронами заднего рога спинного мозга, способствующие выделению веществ, инги-бирующих передачу болевых импульсов (ГАМК, эн-кефалины, норадреналин, глицин).

Интернейроны передают импульсы в различные структуры головного мозга. Они играют важную роль и в передаче нисходящих тормозных влияний из структур ствола и межуточного мозга на уровне задних рогов спинного мозга. Две группы рецепторов широко распространены в задних рогах спинного мозга (моноаминергическая, включая адрен-, дофамин- и серотонинергические и ГАМК/ глицинергические). Все они активируются при нисходящем контроле боли. Кроме этого, с помощью интернейронов заднего рога, передаются к мото- и симпатическим нейронам переднего рога спинного мозга, формируя неосознанную двигательную реакцию сегментарного уровня и симпатический эффект.

Большинство интернейронов, как уже упоминалось, локализованы в I и II пластинах заднего рога спинного мозга, имеют древовидную форму, дендри-ты которых проникают в глубь нескольких пластин.

По данным E.Ottestad, M.S.Angst, 2013 , во II слое заднего рога, в зависимости от строения и функции, выделяют островковые, центральные, радиальные и вертикальные интернейроны. Остров-ковые клетки ингибиторные (выделяют ГАМК) и имеют удлиненную дендритную форму, распространяющуюся вдоль рострокаудальной оси. Центральные клетки аналогичной конфигурации, но с более короткими дендритными разветвлениями. Полагают, что функция их ингибиторная и возбуждающая. Радиальные клетки имеют компактные дендриты вертикальной конической веерной формы. Радиальные и большинство вертикальных вставочных нейронов выполняют функцию передачи импульсов (возбуждения), поскольку выделяют главный ней-ротрансмиттер боли - глутамат.

Имеются доказательства того, что островковые интернейроны и большинство центральных получают болевую информацию по С - волокнам, в то время как вертикальные и радиальные клетки - по С и А - дельта афферентам.

В передаче и распространении болевых импульсов принимают участие такие рецепторы синапсов заднего рога спинного мозга, как NMDA, АМРА

и NK - 1. В настоящее время установлено, что NMDA - рецепторы обнаружены на мембранах всех нейронов нервной системы. Их активность, а также АМРА - рецепторов, нейрокинин - 1

рецепторов подавляется наличием ионов магния. Возбуждение же их связано с поступлением кальция (C.W. Slipman et al, 2008; M.H. Moskowitz, 2008; R.H. Straub, 2013) (Рис. 6).

Глутамат

Псесинапгическэя

Терминала

Рис. 6. Схема синаптической передачи болевого импульса в заднем роге спинного мозга.

Как уже говорилось ранее, поступление болевого импульса в пресинаптическую терминаль стимулирует выделение главных нейротрансмиттеров боли (глутамата, субстанции Р), которые, поступая в пресинаптическую терминаль, взаимодействуют с NMDA-, АМРА-, нейрокинин - 1- (N^1-) рецепторами, обеспечивая поступление ионов кальция и вытесняя ионы магния, которые в норме блокируют их активность. Выделяющийся глутамат является источником для образования ГАМК - важнейшего гуморального механизма антиноцицепции на уровне спинного мозга.

При активации NMDA - рецепторов постси-наптической мембраны стимулируется образование оксида азота (N0), который, поступая в пре-синаптическую терминаль, усиливает выделение глутамата из пресинаптической терминали, спо-

собствуя формированию центральной гипералге-зии на уровне спинного мозга.

Нейротрансмиттеры заднего рога спинного мозга, взаимодействуя с рецепторами, открывают деполяризующие натриевые и кальциевые каналы, обеспечивая поступлениие болевых импульсов в ЦНС. Глутамат - с NMDA и АМРА - рецепторами, АТФ соединяется с Р2Х-рецепторами, субстанция Р - с N^1 - рецепторами. Выделяющиеся здесь же, под влиянием импульсов из центральной нервной системы, ГАМК - А и -В вызывают гиперполяризацию хлорных и калиевых каналов, а опиаты, норадреналин стимулируют гиперполяризацию калиевых каналов и, таким образом, блокируют передачу импульса в ЦНС. (М.В. Babos, 2013) . Это является основой так называемой системы нисходящих тормозных влияний на уровне заднего рога спинного мозга (Рис. 7).

Рис. 7. Механизмы нисходящих тормозных влияний на уровне заднего рога спинного мозга.

Важное значение в механизме формирования боли придают глиальным клеткам и астроцитам. Они выполняют интегральную функцию в формировании болевого ошущения. Микроглиальные клетки - это макрофаги ЦНС, обеспечивающие иммунологический надзор и защиту хозяина. Кроме фагоцитарной активности они выделяют комплемент, цитокины. Поскольку астроциты располагаются рядом с нейронами, они образуют синапсы и выделяют не только АТФ, но и связываются с хе-мокинами, цитокинами и простаноидами. Считают, что глиальные клетки участвуют в модуляции боли при их активации в результате травмы и воспаления. Нейроны заднего рога спинного мозга образуют неоспинноталамический тракт, формирующий быструю или первичную локализованную боль. Вторичные нейроны, расположенные в V пласти-

не заднего рога, известные как широкодинамичные нейроны, поскольку они активируются и болевыми стимулами соматического и висцерального происхождения, и импульсами от тактильных, температурных и рецепторов глубокой чувствительности. Эти нейроны образуют палеоспинноталамический тракт, формирующий вторичную или нелокализо-ванную боль. (Mary Beth Babos et al, 2013) .

В спинном мозге болевые импульсы поступают в головной мозг по латеральной (неоспинаталами-ческий, неотригеминоталаминческий, заднестол-бовый, спиноцервикальный путь) и медиальной системам (палеоспиноталамический, палиотри-геминоталамический путь, мультисинаптические проприоспинальные восходящие системы) (А.Б. Данилов, О.С. Давыдов, 2007 , Решетняк В.К., 2009) .

ЛИТЕРАТУРА

1. Кассиль, Г.Н. Наука о боли. - М., 1969. - 374 с.

2. Jones H.R., Burns T.M., Aminoff M.J., Pomeroy S.L. Pain. Pain Anatomy Ascending Pathways Endorphin System // Netter Collection of Medical Illustrations: Spinal Cord and Peripheral Motor and Sensory Systems. - 2013. -Second Edition, Section 8. - P. 201 - 224.

3. Лиманский, Ю.П. Физиология боли. - Киев, 1986. - 93 с.

4. Robert B. Daroff, Gerald M. Fenichel, Joseph Jankovic, John C. Mazziotta. Principles of Pain Management // Bradley"s Neurology in Clinical Practice. - 2012. - Sixth Edition, Ch. 44. - P. 783 - 801.

5. Mary Beth Babos, BCPS, PharmD, CDE, Brittany Grady, Warren Wisnoff, DO, Christy McGhee, MPAS PA-C. Pathophysiology of Pain. Disease-a-Month, 2013 -10-01, volume 59, Issue 10, P. 330-335

6. Hemmings H.C., Eden T.D. Pharmacology and Physiology for Anesthesia // Nociceptive physiology. - 2013. - Chapter 14. - P. 235-252.

7. Straub R.H., Gary S. Firestein, R.C. Budd, S.E.Gabriel, I.B.Mclinnes, J.R. O Doll. Neural Regulation of Pain and Inflammation // Kelly"s Textbook of Rheanimatology, Ninth edition. - 2013. - Chapter 29. - P. 413-429.

8. Austin P.J., Gila Moalem - Taylor. The neuro-immune balance in neuropathic pain: Involvment of inflammatory immune cells and cytokines // Journal of Neuroimmunology. - 2010. - № 229. - P. 26-50.

9. Moskowitz M.H. Central influenses on Pain // Intrventional spine an algorithmic approach / Curtis W., Slipman M.D., Richard Derby M.D. et al. - Elsevier. - 2008. - P. 39-52.

10. Seidel H.M., Ball J.W., Dains J.E., Flynn J.A., Solomon B.S., Stewart R.W. Assesment of Pain // In Mosby"s Guide to physical Examination. - 2011. - Seventh edition. - Chapter 7. - P. 140 - 149.

11. Данилов, А.Б., Давыдов, О.С. Нейропатическая боль. - М., 2007. - 191 с.

12. Ottesad E. Nociceptive Physiology/ E. Ottestad, M.S. Angst // Pharmacology and Physiology for Anesthesia // H.C. Hemmings et al. - Philadelphia: Saunders; Elsevier. - 2013. - Ch. 14. - P. 235-252.

13. Морган Эдвард Дж.- мл., Мэгид С. Клиническая анестезиология: руководство для врачей - анестезиологов, реаниматологов и студентов мед. вузов / Пер. с англ. под ред. А.А.Бунятяна. - С-Пб.: Невский Диалект: М.: БИНОМ. - 1998. - Кн. 1: Оборудование и мониторинг. Регионарная анестезия. Лечение боли. - 431 с.

14. Crage A.D. (Bud). Pain mechanisms: Labeled lines versus convergense in Central processing // Ann. Rev. Neurosci. - 2003. - № 26. - P. 1-30.

15. Slipman C.W., Derby R. Frederic, A. Simione, Tom G. Mayer. Chou, L.H., Lenrow D.A., Salahidin Abdi, K.R.Chin / Interventional Spine: An Algorithmic Approach, First Edition, / Elsevier Inc. - Chapter 5, 39-52. 2008, Central influences on Pain.

16. Решетняк В.К. Механизмы регуляции боли // Российский журнал боли. - 2009. - № 3 (24). - С. 38-40.