Гемолитико-уремический синдром как осложнение острой кишечной инфекции у детей. Гемолитико-уремический синдром: симптомы, диагностика, лечение Диагностика и лечение атипичного гемолитико уремического синдрома

— это чрезвычайно редкое (орфанное) заболевание, связанное с . По системе МКБ-10 кодируется, как D 59.3

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Прогноз. Причины.

К сожалению, прогноз заболевания, чаще всего, неблагоприятный. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это угрожающая жизни хроническая болезнь, характеризующаяся мультисистемным поражением органов и тканей. Заболевание примерно одинаково встречается как у детей, так и у взрослых. В основе заболевания лежит тромботическая микроангиопатия (TMA), при которой в маленьких кровеносных сосудах возникают тромбы. Из-за этого нарушается кровоснабжение, и органы страдают.

Причина болезни – сбой в системе комплемента, его очень активная деятельность вместо того, чтобы защищать организм, начинает его разрушать. Контролируют уровень активность особые белки, при атипичным гемолитико-уремический синдроме (аГУС) их функция значительно нарушена, и процесс выходит из под контроля.

Чем дольше длится токсическое агрессивное воздействие на организм, тем более пагубными становятся последствия: отказывают почки, развивается инсульт или инфаркт.

Соответственно, при ранней диагностике, при выявлении заболевания на начальных стадиях, можно снизить пагубное воздействие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), и тем самым дать шанс человеку на нормальную полноценную жизнь.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Наследование.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) считается наследственным заболеванием только в 20% случаев, с аутосомно-рецессивным или доминантным типом передачи. Примерно в половине случаев выявить генетическую мутацию не получается. Поэтому ДНК – анализ при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС) не является важнейшим диагностическим методом, на его основании не может даваться заключение о начале или отмене терапии.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) одинаково распространен по всей планете, не выявлено зависимости от пола или расы пациентов. Из-за редкости заболевания сложно говорить о точном количестве пациентов, есть предположения о том, что болезнь встречается примерно от 1 до 9 случаев на миллион человек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические проявления.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) встречаются как все вместе, так и по отдельности. Насторожить должно любое из клинических проявлений болезни.

Итак, симптомами атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) являются:

• Постоянная усталость и недомогание;
• Поражение почек вплоть до необходимости гемодиализа из-за терминальной почечной недостаточности;
• Отеки, тяжесть в ногах;
• Снижение диуреза;
• Повышение креатинина крови;
• Снижение скорости клубочковой фильтрации;
• Артериальная гипертензия;
• Внепочечный тромбоз;
• Протеинурия;
• Энцефалопатия;
• Спутанность сознания;
• Судороги;
• Инсульт;
• Инфаркт;
• Кардиомиопатия с развитием сердечной недостаточности;
• Высокое артериальное давление;
• Поражение глазных сосудов;
• Поражение легких;
• Поражение кожи. Сыпь;
• Боли в животе;
• Диарея;
• Рвота;
• Колит;
• Панкреатит.

Вызывать проявления атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) могут несколько причин, зачастую они становятся спусковым крючком для начала заболевания. Вот они:

• Диарея;
• Гастроэнтерит;
• Инфекции верхних дыхательных путей;
• Беременность и роды;
• Гломерулопатия;
• Склеродермия;
• Системная красная волчанка;
• Злокачественная артериальная гипертензия;
• Злокачественные новообразования;
• Трансплантация почки и костного мозга.

Все они усиливают нарушение в системе комплемента. Иногда для манифестации заболевания бывает достаточно одного фактора, но они могут действовать и в совокупности.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Диагностика.

Тромботическая микроангиопатия (TMA) – результат атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), но вызвать такое тяжелое последствие может не только аГУС, но и другие заболевания. Поэтому так важно проводить дифференциальную диагностику, чтобы квалифицировать именно манифестицию атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС).

Во-первых, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) не имеет в самом начале возникновения заболевания проявлений гемоколита, во-вторых диарея может сама по себе вызвать заболевание, а не быть его симптомом. На этом этапе нужно исключить STEC и Streptococcus pneumoniae – инфекции.

Дальше методом исключения проверяем пациента на системную красную волчанку, СПИД, злокачественную гипертонию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, HELLP — синдром у рожающих женщин и ряд других заболеваний.

Напоминаем, что генетический анализ не имеет 100% достоверности, у части пациентов с подтвержденным атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), нарушения в соответствующем гене не выявлены.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Лечение.

Лечение инфузиями плазмы, пламообменом. В настоящий момент метод считается недостаточно эффективным, у одних пациентов он вызывает незначительное улучшение показателей, а у других оказывается практически бесполезным.

Гемодиализ. Процедура искусственной очистки организма лишь устраняет последствия сбоя в системе комплемента, но при этом никак не влияет на процесс избыточного образования белка. Она способна на несколько лет увеличить продолжительность жизни пациента. Сохраняется возможность развития внепочечной тромботической микроангиопатии.

Трансплантация. Почка, потерявшая свою функцию, может быть заменена на новую, но прогрессирующее заболевание может вновь начать разрушать органы и ткани. 90% пациентов опять чувствуют симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). Есть большой риск рецидива после трансплантации. Иногда можно осуществить двойную трансплантацию, и печени, и почки, но при этом возникает огромная сложность в поиске идеально подходящих двух донорских органов. Кроме того, и такая сложнейшая манипуляция может не дать гарантированного положительного результата. Тромботическая микроангиопатия развивается и в других органах.

Экулизумаб. Единственный препарат, который воздействует на механизм развития заболевания, а не на последствия болезни. Экулизумаб связывает компонент комплемента и тем самым предотвращает накопление негативных факторов. Препарат зарегистрирован в России и доказал свою эффективность. Люди с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) не чувствуют постоянную усталость, у них не развивается поражение органов и тканей. Внедрение в лечебную практику экулизумаба, гуманизированного моноклонального антитела к С5 — фракции терминальной стадии каскада комплемента, значительно увеличивает продолжительность жизни пациентов, а сама жизнь становится полноценной.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС, болезнь Гассера) – наиболее распространенная разновидность тромботической микроангиопатии, состояния, характеризующегося множественным тромбообразованием с закупоркой гиалиновыми тромбами сосудов мелкого калибра. Это приводит, во-первых, к уменьшению содержания в крови тромбоцитов – тромбоцитопении, а во-вторых, способствует возникновению ишемии в головном мозге, печени, почках, сердце и других органах.

Непосредственно гемолитико-уремический синдром известен в литературе с 1955 г., благодаря трудам C. Gasser и соавторов. Результатом их наблюдений стало описание болезней с характерным сочетанием симптомов:

• острая почечная недостаточность (ОПН);
• гемолитическая анемия;
• тромбоцитопения.

Считается, что гемолитико-уремический синдром – болезнь, поражающая чаще всего детей грудного и младшего возраста. Тем не менее, может она встречаться и у школьников, и даже у взрослых. Несмотря на то, что взрослые болеют относительно редко – чаще регистрируются случаи заболевания у женщин в периоде после родов, – течение болезни у них не только более тяжелое, но и приобретает в большинстве случаев хронический или рецидивирующий характер. Более чем у 50% больных синдром переходит хроническую почечную недостаточность (ХПН), остаются непоправимые нарушения в функциях центральной нервной системы. В период разгара заболевания число смертельных исходов достигает 25%. На сегодняшний день гемолитико-уремический синдром – основная причина ОПН у детей младше 5 лет, при этом лечение типичной формы данного состояния дает вполне успешные результаты, а вот последствия атипичной формы по-прежнему весьма неблагоприятны.

Причины и классификация

В период от 6 месяцев до 5 лет причинами гемолитико-уремического синдрома у детей являются диарея (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Это состояние обозначается как типичная форма гемолитико-уремического синдрома – Stx-HUS (Д+). Возраст до 6 месяцев и старше 5 лет характерен для атипичной формы – Non-Stx-HUS, которая встречается в 5-10%. Атипичная форма может носить как единичный (спорадический), так и семейный характер.

Классификация гемолитико-уремического синдрома:

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными продуцировать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин разносится по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце, головной мозг. При этом почечная ткань обладает очень высокой восприимчивостью к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, начинается их адгезия (слипание) в зоне поражения. В реультате образуются тромбы, что, с одной стороны, истощает запасы тромбоцитарного звена свертывающей системы, а с другой приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как следствие, снижению их функции. Уменьшение фильтрации крови в почках приводит к накоплению в ней не выведенных с мочой продуктов обмена, возникает уремия – аутоинтоксикация организма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром:

Основой патогенеза данной формы являются генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Симптомы

Для типичной формы характерна следующая клиническая картина:

1. Продромальный период (или период предвестников) продолжается от 2 до 14 дней, в среднем 6 дней. Для него характерна диарея, впоследствии с примесью крови, повышенная возбудимость, беспокойство, судорожная готовность. Это приводит к постепенному развитию обезвоживания, проявляется недостаточность периферического кровообращения в виде побледнения кожи, снижается количество выделяемой мочи.
2. В период разгара заболевания отмечаются следующие симптомы: кожа бледно-желтого цвета, на фоне которого появляется геморрагическая сыпь – от петехий до крупных экхимозов, носовые кровотечения. Нарастают симптомы поражения центральной нервной системы – возбуждение сменяется угнетением сознания, прогрессирующей вялостью, появляются судороги, развивается кома. Прогрессивно уменьшается количество отделяемой мочи вплоть до олигурии или анурии (полное отсутствие мочеотделения).
3. Возможны увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия, ускорение сердцебиения (тахикардия), перебои в работе сердца (аритмия). В тяжелых случаях развивается отек легких, отек головного мозга, легочное кровотечение, некроз и перфорация кишечника.
4. В лабораторных анализах определяется анемия, лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов), тромбоцитопения, увеличение в плазме концентрации креатинина и мочевины, остаточного азота, билирубина, снижение количества белка. В анализе мочи определяется белок (протеинурия), эритроциты (микро- и макрогематурия). При исследовании кала (копроцитограмма) – большое количество эритроцитов.
5. В восстановительном периоде под влиянием адекватной терапии состояние ребенка улучшается. Возникает компенсаторное увеличение количества отделяемой мочи – полиурия, уменьшается интоксикация, улучшаются показатели крови.

Общая продолжительность гемолитико-уремического синдрома до начала стабилизации в среднем составляет 1–2 недели. Явления анемии исчезают примерно через 1 месяц после улучшения состояния.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома аналогичны таковым при его типичной форме, время между проникновением в организм микроба и развитием инфекционного процесса – от 1 до 8 суток. Диагноз ставится при условии, что:

• нет ассоциации с болезнью;
• отсутствуют подтверждения ассоциации с шига-токсином (посев кала, ПЦР-диагностика, серологические реакции);
• нет данных о наличии у больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Лечение

Специфической терапии гемолитико-уремического синдрома не существует. Основой лечения типичной формы являются:

• постельный режим на весь острый период болезни;
• в диете предпочтение отдается грудному молоку, молочнокислым и безлактозным смесям; диета расширяется постепенно;
• у взрослых показана высококалорийная диета с ограничением соли;
• нормализация агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепарина;
• для улучшения микроциркуляции использую трентал, эуфиллин;
• витаминотерапия (витамины А, Е);
• переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы;
• заместительная почечная терапия – гемодиализ.
• Переливание в ходе лечения тромбоцитарной массы оправдано только при выраженной тромбоцитопении и профузных (массивных) кровотечениях. В противном случае будет только усиливаться уже имеющаяся склонность к тромбообразованию и ишемии.
• До сих пор является спорным вопрос применения антибактериальной терапии, так как имеется ряд данных об увеличении риска развития гемолитико-уремического синдрома в случае применения антибиотиков для лечения инфекции (E. coli). Однако оправданным является использование в лечении антибиотиков широкого спектра действия при наличии явного источника инфекции и в качестве профилактики при хирургических вмешательствах.

В лечении атипичной формы на первый план выходит переливание свежезамороженной плазмы до достижения улучшения (ремиссии). Данный метод не применим в терапии синдрома, вызванного Streptococcus pneumonia. Некоторые авторы говорят о необходимости применения в лечении ежедневного плазмафереза. Если гемолитико-уремический синдром развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса, необходимо отменить препарат. В случае доказанной аутоиммунной природы заболевания назначают преднизолон.

• Трансплантация почки при атипичном гемолитико-уремическом синдроме не является достаточно эффективной. У 50% пациентов синдром впоследствии возникает в пересаженной почке.

Новые направления в терапии:

1. разработка препаратов, препятствующих действию шига-токсина;
2. препараты, способные воздействовать на систему комплемента;
3. использование в лечении моноклональных антител.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают внутрь человека через рот, лучшим методом профилактики станет соблюдение гигиенических норм – мытье рук перед едой, исключение употребления сырой воды, тщательная кулинарная обработка.

Чем раньше пациент будет доставлен в стационар и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятного исхода следует ожидать. Тем не менее, летальность при грамотной терапии типичного синдрома составляет до 15% в развитых странах, атипичного – 70–90%. Основная причина гибели пациентов – поражение центральной нервной системы, почечная, сердечная недостаточность и др. После стихания заболевания помимо хронической почечной недостаточности у пациента может сформироваться и гипертоническая болезнь. Таким образом, после выздоровления дети и взрослые, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в постоянном контроле уровня артериального давления, концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины, количества белка в моче. При необходимости назначают прием препаратов, направленных на снижение артериального давления.

Catad_tema Наследственные и врожденные болезни - статьи

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические рекомендации.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)

МКБ 10: D59.3

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 5 лет)

ID: КР550

Профессиональные ассоциации:

• Научное общество нефрологов России
• Российская ассоциация нефрологов

Утверждены

Согласованы

Ключевые слова

• Тромботическая микроангиопатия;
• Гемолитико-уремический синдром;
• Атипичный гемолитико-уремический синдром;
• Комплемент-опосредованная ТМА;
• Экулизумаб;
• Свежезамореженная плазма;
• Плазмообмен.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром

ГУС – гемолитико-уремический синдром

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия

МАК – мембраноатакующий комплекс

НФГ – нефракционированный гепарин

ОПП – острое почечное повреждение

ПО – плазмообмен

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СЗП – свежезамороженная плазма

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ЦНС – центральная нервная система

Термины и определения

1. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия);
2. Гаптоглобин – белок, связывающий свободный гемоглобин, который попадает в кровь при повреждении эритроцитов. Является чувствительным лабораторным маркером гемолиза.
3. Мембраноатакующий комплекс (МАК) – терминальный комплекс комплемента, сформированный из С5b-9 компонентов;
4. Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI;
5. Пенетрантность - частота проявления гена. Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей;
6. Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами;
7. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)- клинико-морфологический синдром, характеризующий поражением сосудов микроциркуляторного русла. Морфологически ТМА проявляются в виде образования тромбов в микроциркуляторном русле, поражением эндотелия сосудов, клинически это проявляется в возникновении микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и признаках ишемии органов.
8. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)- системная форма ТМА, в основе которой лежит тромбообразование в микроциркуляторном русле ряда органов, опосредованное сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда в условиях дефицита ADAMTS13
9. Фактор комплемента H (CFH) - основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента, участвующий в расщеплении С3 конвертазы альтернативного пути и защищающий эндотелий от атаки комплемента;
10. Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3конвертазу альтернативного пути активации комплемента;
11. STEC-ГУС – ГУС, опосредованный инфекцией Escherichia coli, продуцирующей. шигатоксин (Shigatoxine; Stx) (Stx–продуцирующая E coli, STEC).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия).

Комментарии: Наряду с типичным ГУС и ТТП аГУС является классическим заболеванием из группы ТМА. В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.

Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС).

В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза ТМА, что позволило отказаться от старой номенклатуры её классических форм. Так, типичный ГУС, ранее называвшийся постдиарейным или Д+ГУС, следует называть STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli), атипичный ГУС, ранее именовавшийся «неассоциированным с диареей» или Д-ГУС, получил название «комплемент-опосредованной ТМА».

1.2 Этиология и патогенез

Регуляция системы комплемента в норме

Активация системы комплемента осуществляется тремя основными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Общей точкой, на которой сходятся все три пути, является расщепление С3 компонента комплемента. Нарушения, лежащие в основе развития аГУС, касаются альтернативного пути активации.

В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3b может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. На чужеродной (например, бактериальной) поверхности С3b связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется С3-конвертаза (комплекс С3bВb). Последняя многократно усиливает расщепление С3 за счет формирования т.н. «петли амплификации». При присоединении к С3-конвертазе дополнительных фрагментов С3b образуется С5-конвертаза (С3bВb(С3b) – энзиматический комплекс, расщепляющий С5-компонент комплемента. При расщеплении С5 образуется С5b фрагмент, запускающий сборку мембраноатакующего комплекса С5b9 (МАК), который вызывает лизис бактериальных клеток.

Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции С3b. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембраносвязанными – мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD).

Фактор комплемента H (CFH) - основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента. Он блокирует образование С3-конвертазы и напрямую ускоряет ее распад. Кроме того, фактор Н является кофактором CFI в инактивации C3b, которая приводит к образованию неактивного фрагмента iC3b, неспособного связываться с фактором В для образования С3-конвертазы. Молекула CFH имеет две области связывания С3b. Первая локализуется в N-концевой части, где связывание С3b регулирует амплификацию альтернативного пути комплемента в плазме. Вторая область связывания находится в С-концевой части молекулы, в 19 и 20 экзонах, связывание с которыми нарушает способность С3b фиксироваться на поверхности эндотелия, что приводит к локальной инактивации альтернативного пути. Таким образом, CFH принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента. Кроме того, установлено важное значение CFH в регуляции функции тромбоцитов за счет блокирования активации комплемента на их поверхности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению функциональной активности и способствует снижению риска тромбообразования.

Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3b, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых и/или мембраносвязанных кофакторов.

Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI.

Тромбомодулин (th romb omod ulin, THBD ) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI. Связывает С3b, ускоряя его инактивацию CFI в присутствии CFH.

Таким образом, регуляция альтернативного пути комплемента осуществляется четырьмя белками – факторами H, I, MCP и THBD, взаимодействие которых приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b, блокируя тем самым ключевой механизм активации – образование все бо льших количеств С3-конвертазы с последующей безудержной продукцией МАК.

Система комплемента при аГУС

Атипичный ГУС – заболевание, основу которого составляет генетически обусловленный дефект регуляции альтернативного пути комплемента, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация. Предполагается, что имеющиеся у пациентов с аГУС мутации в генах, кодирующих регуляторные белки (CFH, CFI, MCP, THBD), приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений этих протеинов. В результате этого на поверхности клеток эндотелия усиливается образование МАК, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и последующим образованием тромбов. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями фактора Н может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности.

Наряду с наиболее часто встречающимися мутациями белков-регуляторов, приводящих к нарушению их функции по контролю за активностью альтернативного пути комплемента (loss-of-function), описаны также мутации фактора В и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание активности (gain-of-function) за счет стабилизации С3-конвертазы и её резистентности к инактивации, соответственно, что вызывает избыточную активацию системы комплемента. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, обусловлено особенной чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.

Генетические аномалии при аГУС

У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH. К настоящему времени идентифицированы более 100 мутаций CFH у детей и взрослых пациентов с аГУС, причем не только наследственным, но и спорадическим. Большинство мутаций локализованы вС-концевых экзонах (19-20) молекулы CFH. Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительство одной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и более гетерозиготных полиморфизмов фактора Н. Меньшее число мутаций (т.н. мутации 1типа) ассоциировано с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме), однако в большинстве случаев мутации (особенно в С-терминальных экзонах) сопряжены с функциональным дефицитом фактора (мутации 2 типа). Носители этих мутаций имеют нормальную концентрацию CFH в плазме. Уровень С3 в плазме снижен у 30-50% пациентов с гетерозиготными мутациями CFH и более часто – при мутациях 1 типа. Пациенты с гомозиготными мутациями имеют наиболее низкие уровни как CFH, так и С3 в плазме.

Прямая связь концентраций CFH и С3 между собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальном уровне CFH и наоборот.

Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации в гене, кодирующем MCP.

Примерно у 10% пациентов выявляют мутации CFI. Описаны мутации гена фактора I, аналогичные таковым CFH, т.е. приводящие либо к нарушению синтеза, либо к нарушению функции этого фермента.

Мутации гена тромбомодулина отмечаются у 3-5% больных.

Кроме того, у небольшого числа пациентов описаны мутации фактора В (1-4% больных) и C3 компонента комплемента (2-10% больных), приводящие к их избыточной активации. Около 12% больных аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента.

Анти- CFH-аутоантитела

Приблизительно у 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н. Их действие направлено против С-терминального региона (экзоны 19-20) молекулы CFH, в связи с чем приводит к тем же последствиям, что и мутации фактора Н. Наличие подобных антител связано с дефицитом фактор Н-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% больных с анти-CFH-аутоантителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3, что обусловлено гомозиготной делецией в генах этих протеинов. Примерно у трети больных с аутоантителами к фактору Н выявлены также мутации различных факторов комплемента. Плазменная концентрация С3 снижена у 40-60% больных аГУС с анти-CFH-аутоантителами, причем в большей степени у тех, кто имеет более высокий их титр. Особенностью аГУС, обусловленного антителами к фактору Н, является частое рецидивирование заболевания.

Комментарии: Пенетрантность всех мутантных генов перечисленных факторов составляет около 50%. Следует подчеркнуть, что в семьях с идентифицированными мутациями генов комплемента только у некоторых носителей мутаций развивается аГУС. Даже при возникновении заболевания у нескольких членов семьи с одними и теми же мутациями его клинические проявления могут различаться. Значительный полиморфизм клинических проявлений наблюдается также не у родственных носителей тех же мутаций. Это дает основания предполагать наличие дополнительных факторов – генетических или средовых – которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС.

Таким образом, следует помнить, что:

• отсутствие семейной истории аГУС не исключает возможности генетической природы заболевания;
• практически невозможно предсказать риск возникновения аГУС у членов семьи больного, имеющих ту же мутацию, что и пробанд.

Генетически-фенотипические корреляции и прогноз аГУС

У пациентов с аГУС для постановки диагноза и принятия решения о тактике лечения идентификация мутаций факторов комплемента не требуется. Однако генетическое исследование необходимо для определения прогноза, особенно у больных, которым планируется трансплантация почки.

Комментарии: У взрослых пациентов с аГУС возраст дебюта заболевания не зависит от характера мутаций. Однако у детей последний определяет возраст начала заболевания. Так, у большинства детей с мутациями факторов Н и I, а также С3 и тромбомодулина болезнь дебютирует в возрасте до 5 лет. Дети, у которых выявлены антитела к фактору Н или мутации гена МСР, чаще заболевают в возрасте 8 лет и старше. Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (Таблица 1). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а больные с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни составляет у детей с мутациями фактора Н 20-30%, а у взрослых – 4%. Терминальной почечной недостаточности (ТПН) в исходе острого эпизода среди выживших детей достигают 20-40%, среди взрослых – 48%. По сравнению с ними, не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного больного с мутациями МСР независимо от возраста. ТПН развилась у 25% взрослых пациентов с этими мутациями, тогда как среди детей прогрессирования до ТПН не отмечено ни в одном случае. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось.

Таблица 1. Прогноз при аГУС в зависимости от вида мутаций в генах комплемента

1.3 Эпидемиология

• аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10% от распространенности STEC-ГУС, что составляет 2-7 случаев на 1000000;
• Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% - взрослые;
• аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

1.4 Кодирование по МКБ 10

D59.3 – Гемолитико-уремический синдром

1.5 Классификация

аГУС принадлежит к группе первичных ТМА.

Классификация тромботических микроангиопатий (ТМА)

Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС, этиология и патогенез которых установлены.

• ТТП, обусловленная аномалиями ADAMTS-13 (активность менее 5%);

Генетическими;

Приобретенными (аутоантитела, прием тиклопидина или клопидогреля);

• ГУС , индуцированный инфекцией:

- типичный ГУС = STEC-ГУС: шига (STEC)- и веротоксин (VTEC)- продуцирующими бактериями - энтерогеморагической Е.coli, штамм О 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа, Streptococcus рneumoniae , продуцирующим нейраминидазу

• Атипичный ГУС , обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента:
• - Мутациями генов регуляторных белков и компонентов комплемента CFH (фактор H), MCP (мембранный кофакторный протеин), CFI (фактор I), THBD (тромбомодулин), CFB (фактор B), и C3;
• - Антителами к CFH.

Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

• Беременность и роды: преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром;
• Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (АФС);
• Злокачественные опухоли;
• Инфекции: ВИЧ, грипп H1N1;
• Другие заболевания: злокачественная артериальная гипертензия, гломерулопатии;
• Метилмалоновая ацидурия с гомоцистеинурией;
• Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGFи тирозинкиназы – бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валациклавир;
• Ионизирующее излучение;
• Трансплантация солидных органов и костного мозга. Комментарии: В ряде случаев возможно сочетание у пациента нескольких причин, ведущих к развитию ТМА. В частности, установлено, что 22% больных STEC-HUS имеют мутации генов системы комплемента, поэтому в подобных случаях STEC-инфекцию скорее следует рассматривать как триггерный механизм активации комплемента, приведший к развитию аГУС, чем как самостоятельное заболевание. Недавно было показано, что при ГУС, ассоциированном с беременностью, более чем у трех четвертей пациенток выявляют мутации регуляторных белков системы комплемента. Активация комплемента характерна для некоторых системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС, что позволяет рассматривать их как заболевания, коморбидные аГУС. Таким образом, следует считать генетические аномалии комплемента не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА.

Классификация аГУС

а ГУС подразделяют на:

• Семейный;
• Спорадический.

Комментарии: В структуре аГУС на долю семейного (диагностируемого по крайней мере у двух членов семьи) приходится, по разным данным, всего 10 - 20%, тогда как спорадический аГУС, при котором отсутствует семейный анамнез, встречается у 80-90% пациентов с этой патологией. Следует помнить, что отсутствие заболевания у родственников не исключает его наследственный характер.

2. Диагностика

Для развития аГУС необходимо взаимодействие генетических аномалий в системе комплемента с факторами внешней среды, которые играют роль триггеров, провоцирующих дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц.Триггерные факторы идентифицированы в целом почти у половины пациентов с аГУС, при этом в педиатрической когорте больных частота их выявления достигает 80%. Наиболее частым триггером служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Диарея предшествует началу заболевания примерно в 23-30% случаев, причем в части из них выявляется STEC-инфекция. Среди пациентов со STEC-инфекцией, обследованных в связи с подозрением на аГУС из-за фульминантного течения болезни, наличия семейного анамнеза или рецидивов ТМА, генетические дефекты идентифицированы в 22% случаев. Инфекции верхних дыхательных путей как триггер аГУС зарегистрированы у 18% больных. Нередко заболеваниями, предшествующими развитию аГУС, являются грипп H1N1 и ветряная оспа. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, служит беременность, которая предшествует заболеванию примерно у 7% больных, и трансплантация органов – у 5% пациентов.Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Однако основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое почечное повреждение (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА.

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор анамнеза при подозрении на развитие аГУС подразумевает тщательный расспрос, направленный на выявление наследственной предрасположенности и возможных триггеров острой ТМА (перенесенные инфекционные заболевания, применение любых лекарственных препаратов, хирургические вмешательства, у женщин - акушерская патология), в том числе и системных, и онкологических заболеваний.

• Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Жалобы неспецифичны и могут включать в себя: слабость, быструю утомляемость, повышение температуры тела, уменьшение количества мочи или отсутствие ее, изменение цвета мочи, одышку, головные боли, расстройства зрения;
• аГУС в большинстве случаев начинается внезапно. Болезнь может манифестировать неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов нередко (в 20% случаев) имеет место стертое начало с медленным прогрессированием;
• В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее;
• Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА;
• Генерализованный характер ТМА при аГУС обусловливает развитие экстраренальных признаков болезни, связанных с поражением микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, лёгких, ЖКТ. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов, из которых почти две трети имеют больше одного экстраренального признака;
• У большинства пациентов имеется выраженный отечный синдром, основными проявлениями которого служат массивные периферические отеки вплоть до анасарки и выпот в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Причиной отеков является резко повышенная сосудистая проницаемость, индуцированная С3а и С5а компонентами комплемента через освобождение больших количеств гистамина;
• Почти у половины больных развивается поражение ЦНС разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома). В ряде случаев возможно развитие отека головного мозга, обусловленное повышенной сосудистой проницаемостью;
• У 40% больных развивается ТМА миокарда, основным проявлением которой может быть дилатационная кардиомиопатия с признаками постепенно нарастающей или острой сердечной недостаточности. Небольшое число (около 3%) пациентов с интрамиокардиальной ТМА демонстрирует развитие острого инфаркт миокарда, который может стать причиной внезапной смерти;
• Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких. Достаточно часто у пациентов с аГУС развиваются двусторонние инфильтраты в легких, что затрудняет верификацию диагноза и требует дифференциальной диагностики с васкулитами и инфекционной патологией;
• Поражение ЖКТ встречается приблизительно у 30% больных аГУС. Наиболее часто наблюдается поражение кишечника, проявляющееся диареей, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие абдоминального болевого синдрома. Нередко отмечается развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. Реже наблюдаются ишемические некрозы печени;
• Редким проявлением аГУС является поражение кожи с развитием обширных некротических очагов. Встречается также дигитальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног;
• Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста (у детей) и массы тела, следов внутривенных инъекций. Необходимо обращать внимание на состояние подкожной жировой клетчатки, мышечной системы, на характерные для генетических нефропатий стигмы дисэмбриогенеза. Физикальное обследование должно включать:

• Осмотр кожных покровов для оценки наличия и степени выраженности отеков, изменения окраски (желтуха, эритема), высыпаний, экхимозов, геморрагий;
• Оценку сознания (возбуждение, судорожные припадки, заторможенность);
• Пальпацию лимфатических узлов, увеличение которых характерно для инфекционных заболеваний, болезней крови, онкологических заболеваний;
• Традиционное обследование всех органов и систем (аускультация легких и сердца, живота);
• Измерение АД.
• Пальпацию живота, зачастую позволяющую выявить увеличение печени, селезёнки, опухоль органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

2.3 Лабораторная диагностика

Диагноз атипичного ГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.

В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС-синдромом. Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором – провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой.

• Рекомендовано критерями ТМА считать тромбоцитопению и микроангиопатическтй гемолиз (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.

Комментарии: Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150.000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении.

Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови выше 0,1 %) и/или повышенного уровня (ЛДГ) и/или снижения гаптоглобина. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров, поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза

У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЦНС, сердца, ЖКТ, легких служит основанием для диагностики ТМА.

• В случае констатации ТМА диагноз аГУС рекомендовано верифицировать, только исключив STEC-ГУС и ТТП. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле.

Комментарии: Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения ЖКТ, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

1. посев кала для выявления культуры STEC (на среду Mac Conkey для E.coli O157:H);
2. определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
3. определение шига-токсина в сыворотке крови;
4. определение в сыворотке крови антител к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. Coli - O157:H7);

• Для исключения ТТП всем больным с ТМА рекомендовано определение активности ADAMTS-13.

Комментарии: Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80-110%. Снижение её до 5% и менее свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У больных с таким уровнем активности ADAMTS-13 показано определение в крови анти-ADAMTS-13-антител для верификации генетической или аутоиммунной формы ТТП, что определяет тактику лечения этого заболевания. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако её показатель всегда превышает 5%. Снижение активности ADAMTS-13, помимо аГУС, может наблюдаться при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150-200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП.

Исключение STEC-ГУС и ТТП у пациента с не вызывающей сомнений ТМА позволяет диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром

• Всем пациентам с вновь выявленной ТМА рекомендовано исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента.

Комментарии: Снижение содержания С3 при нормальном уровне в крови больных с клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.

• Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, рекомендовано выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела).

Коментарий

Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС, преимущественно у детей и подростков. Своевременное выявление анти-FH-антитела имеет важное значение для выбора тактики лечения

• Генетическое исследование не является необходимым для установления диагноза аГУС и не играет роли для решения вопроса о тактике лечения больного. Однако генетическое исследование рекомендовано для определения прогноза трансплантации почки, если она планируется, при семейных формах аГУС и рецидивах заболевания.

Комментарии: Отсутствие необходимости генетического исследования для диагностики аГУС основано на том, что мутации генов регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента выявляются у больных с наследственным аГУС в 60-70% случаев, а при спорадической форме болезни – всего в 30%. Таким образом, отрицательный результат генетического скрининга у пациента с несомненной ТМА не исключает наличия аГУС. Выполнение генетического исследования занимает не менее 2х месяцев, а прогноз одинаков у больных как с идентифицированными, так и с неидентифицированными мутациями. Поэтому для диагностики аГУС и назначения лечения генетическое исследование значения не имеет. Однако после трансплантации почки риск рецидива аГУС, определяющего прогноз, зависит от вида мутаций (таблица 1). Именно поэтому при подготовке к трансплантации почки в план обследования пациента с аГУС необходимо включать генетическое исследование.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение ЭКГ;ЭХО-КГ;Сцинтиграфия миокарда;УЗИ брюшной полости и почек;УЗДГ сосудов почек;МРТ головного мозга;Рентгенологическое исследование органов грудной полости;КТ легких и др.Инструментальная диагностика включает все методы, позволяющие уточнить характер поражения органов и систем, особенно при полиорганном повреждении:

2.5 Иная диагностика

• Рекомендовано биопсия почки для подтверждения диагноза ТМА в сомнительных и неясных ситуациях, однако она не является обязательной для диагностики аГУС.

Комментарии: Биопсия почки может помочь в верификации диагноза в следующих случаях: момнений в диагнозе аГУС; массивной протеинурии у больных с анемией и тромбоцитопенией;отсутствия эффекта от плазмотерапии; госпитализации в стационар в поздние сроки от дебюта ТМА;отсутствие полного лабораторного симптомокомплекса ТМА (чаще всего тромбоцитопении);подозрения на вторичные формы ТМА;подозрения на хроническую ТМА.

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику аГУС с системными заболеваниями (СКВ, катастрофический АФС) и ВИЧ-инфекцией. Развитие симптомокомплекса ТМА во время беременности и в послеродовом периоде требует также исключения специфических акушерских причин данной патологии.

Комментарии: (Таблица 2) Взрослые больные и подростки с симтомокомплексом ТМА нуждаются в исключении системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС. Последний может развиться как в рамках СКВ (вторичный АФС), так и как самостоятельное заболевание (первичный АФС). Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител безусловно свидетельствует в пользу диагноза «катастрофический АФС», независимо от того, имеются ли у пациента или отсутствуют клинические и иммунологические признаки СКВ. В связи с этим у больных с несомненным наличием ТМА следует обязательно определять серологические маркеры и СКВ, и АФС, поскольку выявленный у пациента спектр маркеров определяет терапевтическую тактику. Кроме системных заболеваний, необходимо исключать ВИЧ-инфекцию, так как среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает с прогрессированием заболевания.

Развитие ТМА во время беременности и сразу после родов требует незамедлительной верификации диагноза, что определяет прогноз для матери и плода. «Акушерская ТМА» может быть представлена не только аГУС и ТТП (разграничение которых проводится теми же методами, что и вне беременности), но и специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, требующими незамедлительной верификации, так как от этого зависит выбор тактики лечения и прогноз.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика аГУС у взрослых

3. Лечение

Целями терапии аГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости больных, являются ингибиция неконтролируемой активации комплемента, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития ТПН, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов.

• Рекомендована госпитализхация в многопрофильные стационары с хорошо оснащенным отделением реанимации и интенсивной терапии больных с признаками ТМА.

Комментарии: Госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ, продленная веновенозная гемодиафильтрация), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

3.1 Консервативное лечение

Консервативное лечение аГУС включает:

1. Плазмотерапию;
2. Препарат группы комплемент-ингибирующих антител (Экулизумаб**);
3. Препараты эритропоэтина**;
4. Трансфузии эритроцитарной массы;
5. Антигипертензивные препараты;
6. Антибактериальную и противовирусная терапия (по показаниям).

• Рекомендовано всем взрослым больным с впервые выявленной ТМА или рецидивом аГУС, диагноз которого был установлен ранее, назначается плазмотерапия (ПТ). Плазмотерапия может проводиться в режимах инфузий свежезамороженной плазмы (инфузия плазмы) или плазмообмена (ПО), причем режим плазмообмена более предпочтителен.

Комментарии: Хотя проспективные клинические исследования по лечению аГУС свежезамороженная плазма (СЗП) отсутствуют, ПТ в течение нескольких десятилетий эмпирически используется как предпочтительный метод лечения этого заболевания, поскольку накопленный за этот срок опыт свидетельствует об уменьшении летальности пациентов с аГУС под действием плазмотерапии. При этом частота восстановления гематологических показателей и функции почек не превышает 50%. При инфузии плазмы пациенту вводится донорская СЗП, содержащая функционально активные регуляторные белки системы комплемента, что устраняет дефицит собственных естественных регуляторов – факторов H и I, а также прекращает тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров ф.В, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза. При ПО, кроме этого, происходит удаление измененных эндогенных циркулирующих ингибиторов комплемента и, возможно циркулирующих антител к фактору Н. Режим ПО предпочтительнее ИП, поскольку позволяет вводить бо льшие объемы СЗП без развития гиперволемии и гипергидратации, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца.

• Рекомендовано инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 30-40 мл/кг в 1-й день, 10-20 мл/кг в последующие дни.

• Рекомендовано в начале терапии следует провести 5 сеансов ПО ежедневно с объемом эксфузии 40мл/кг/с, при необходимости 60-75 мл/кг/с с замещением адекватным объемом СЗП (1-1,5 расчетного объема плазмы). Затем в последующие 2 недели необходимо проводить по 5 сеансов ПО в том же режиме. Далее сеансы проводят через день (3 сеанса в неделю) еще в течение 2х недель.

Комментарии: При лечении аГУС возможно сочетание режимов инфузии плазмы и ПО.Продолжительность лечения СЗП не определена. Решение о продолжении ПТ следует принимать в зависимости от его эффективности. Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Критериями эффективности ПТ служат:

исчезновение тромбоцитопении;

прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ;

Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение не менее 2-3х дней является показанием к прекращению ПТ;

Следует помнить, что в ряде случаев нормализация гематологических показателей может не сопровождаться улучшением функции почек. Это дает основания для изменения тактики лечения.

Пациентам с аГУС без выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 20000/мкл), не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.

Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у пациентов с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

• Рекомендовано при отсутствии выраженной тромбоцитопении и кровоточивости у больных аГУС ПТ следует сочетать с назначением гепаринотерапии.Во время острого эпизода ТМА обычный (нефракционированный) гепарин (НФГ) следует назначать внутривенно капельно с дозированной скоростью введения (через инфузомат). При таком режиме введения доза НФГ составляет 250-1000ЕД/час. Возможно также введение малых доз НФГ (2500-5000ЕД) непосредственно в емкость с СЗП перед инфузией.

Коментарии: Сочетание НФГ с ПТ позволяет усилить антитромботический эффект СЗП и способствует более быстрому купированию тромбоцитопении.

Пациентам с аГУС, имеющим выраженную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии.

С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или препараты эритропоэтина (См. рекомендации по лечению анемии у нефрологических больных).

Наличие у больных аГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов

• Рекомендовано у пациентов с аГУС выявлять возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление.

Комментарии: Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

• Ркомендовано назначать Экулизумаб – препарат группы комплемент-ингибирующих антител взрослым пациентам с аГУС в случаях неэффективности плазмотерапии, плазмозависимости, развития нежелательных явлений в процессе ПТ, рецидивирующего течения заболевания или семейном его характере.

Комментарии: Экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса Ig G к С5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление С5 на С5а и С5b, что препятствует образованию мембрано-атакующего комплекса С5b-9 и подавляет провоспалительное, протромботическое и литическое действия комплемента, предотвращая повреждение эндотелия и прекращая процессы микроциркуляторного тромбообразования. Применение Экулизумаба приводит к обратному развитию ТМА и/или предупреждает прогрессирование поражения почек. Блокируя терминальный комплекс комплемента, Экулизумаб сохраняет интактным проксимальное звено каскада комплемента, что крайне важно для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов.

Режим терапии экулизумабом:

• Рекомендовано за 2 недели до начала лечения Экулизумабом больного аГУС необходимо вакцинировать против Neisseria meningitidis, поскольку на фоне применения препарата возрастает риск развития менингита. Вакцинацию производят конъюгированной тетравакциной против серотипов возбудителя A,C,Y и W135.

А.В. Попа, В.И. Лифшиц, ХМ. Эмирова, Т.Ю. Абасеева, Д.В. Зверев, Т.Е. Панкратенко

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. Несмотря на то, что с момента описания ГУС Гассером прошло более 50 лет, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются до настоящего времени недостаточно изученными и практически важными для клинической педиатрии. Исследования последнего десятилетия доказывают, что в основе механизма повреждения клеток эндотелия сосудов лежит чаще всего генетически обусловленная разбалан-сировка системы комплемента, что приводит к ее резкой активизации. Лечение атипичного ГУС остается малоэффективным. Прогноз, по-прежнему, неблагоприятен.

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. До настоящего времени вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются недостаточно изученными и важными для клинической педиатрии.

Выделяют типичный или постдиарейный ГУС (Stx-HUS) и атипичный ГУС (аГУС; Non-Stx-HUS). Если результаты лечения типичного ГУС успешны, то последствия атипичного ГУС остаются весьма неблагоприятными .

Non-Stx-HUS (аГУС) относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА), при которой почки являются основной мишенью в результате массивного повреждения эндотелия сосудов. Заболевание характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) с тромбоцитопенией и почечной недостаточностью и отличается от Stx-HUS возрастом пациентов (<6 месяцев и >5 лет). Дебют аГУС может напоминать классическую тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) — заболевание, при котором комбинация ТМА с тромбоцитопенией нередко сочетается с неврологическими симптомами, но обычно менее тяжелым поражением почек.

Развитие ТТП связывают с дефицитом протеазы фактора фон Виллебранда (ADAMTS 13), чаще в результате наличия антител, реже врожденной недостаточности энзима. Атипичный ГУС встречается в 5-10% от всех случаев ГУС, относится к тяжелым состояниям, склонным к рецидивам, с высокой летальностью и реальным риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) .

Несмотря на многообразие классификаций ГУС, в последнее время широко используется вариант, учитывающий отношение к шига-токсину (табл. 1) .

Симптомокомплекс аГУС имеет мультифакториальную природу, включая различные возбудители, не продуцирующие шигатоксин, а также вирусы, лекарственные препараты, злокачественные новообразования, трансплантацию, беременность, склеродермию, волчанку, антифосфолипидный синдром. Диарея у этих пациентов встречается редко. Результаты лечения этих форм неудовлетворительны. По разным данным, аГУС в 25% случаев заканчивается летально, в 50% — развивается тХПН или необратимое поражение ЦНС .

Спорадическая форма аГУС, развившаяся на фоне инфекции Streptococcus pneumonia, составляет около 40% случаев non-Stx-HUS и 4,7% всех случаев ГУС у детей в США . Фермент нейраминидаза, продуцируемый S. pneumonia, удаляет сиаловые кислоты с клеточных мембран и обнажает антиген Thomsen-Friedenreich, тем самым, обеспечивая воздействие на него циркулирующих IgM, что приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия . Это тяжелое заболевание, сопровождающееся респираторным дистресс-синдромом, тяжелыми неврологическими расстройствами, при котором летальность достигает 50% .

Описано развитие non-Stx-HUS, вызванное противоопухолевыми (митомицин, цисплатин, блеомицин, гемцитабин), иммуносупрессивными (циклоспорин А, такролимус, ОКТЗ, хинидин) и антитромбоцитарными (тиклопидин, клопидогель) препаратами .

В литературе имеются сообщения о двух видах посттрансплантационного ГУС . Один из них возникает у пациентов впервые (de novo), другой — с тХПН, развившейся в результате перенесенного ГУС. Причинами развития посттрансплантационного ГУС, возникшего de novo, может служить применение ингибиторов кальцинейрина или отторжение по гуморальному типу (С4Ь-поло-жительное). Эта форма ГУС после трансплантации почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и у 1% пациентов, получающих такролимус .

На фоне беременности при преэклапсии как осложнение могут развиться ГУС и поражение печени (HELLP-синдром), что служит показанием к экстренному родоразрешению, после которого наступает полная ремиссия . Послеродовый ГУС, как правило, развивается в первые 3 месяца после родов. Летальность при этой форме составляет 50-60% .

Семейные формы аГУС составляют менее 3% всех случаев. Существует аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы наследования . При аутосомно-рецессивной форме аГУС дебютирует в раннем детском возрасте с рецидивирующим течением и высокой летальностью -60-70%. При аутосомно-доминантной форме в большинстве случаев заболевание начинается во взрослом возрасте, прогноз также неблагоприятный. Общий показатель смертности и тХПН составляет от 50 до 90% .Около 50% случаев спорадического аГУС не позволяют обнаружить явного пускового момента (идиопатический ГУС) .

Патогенез

Исследованиями последнего времени документально подтверждено, что аГУС связан с генетическими нарушениями системы комплемента (табл. 2).

Первые сообщения в мировой литературе о роли в патогенезе аГУС третьего компонента комплемента (СЗ) при семейной и спорадической формах появились еще в 1974 г. . Низкий уровень СЗ отражает его повышенное потребление в микроциркуляторном русле, что подтверждается обнаружением гранулярных отложений СЗ в клубочках и артериолах . Четвертая фракция комплемента (С4) находится в пределах нормы . Описано снижение СЗ у здоровых родственников пациентов, страдающих семейным аГУС, что свидетельствует о наличии врожденного дефекта, приводящего к повышенной активации комплемента .

Выделяют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный (см. рисунок) .

Поверхностные молекулы микроорганизмов активируют эти механизмы с образованием комплексов протеаз и СЗ конвертаз, расщепляющих СЗ до СЗЬ. Классическая и лектиновая конвертазы образуются из фрагментов С2 и С4, а конвертаза альтернативного пути требует СЗ. В случаях с низким уровнем СЗ и нормальным уровнем С4, которые чаще всего встречаются у пациентов с аГУС, можно сделать вывод об альтернативном пути активации комплемента у этих больных .

Альтернативный путь требует непрерывного контроля активности, так как находится в состоянии постоянной аутоактивации. Последовательность протеолитических шагов, вовлекающих СЗ, факторы В и D, усиливает активацию комплемента. Активация С5 приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису клетки. Активация контролируется ингибиторными белками, фактором Н и мембрано-связанным кофакторным протеином (МСР, известного как CD46). Фактор I является сериновой протеазой, которая инактивирует СЗЬ и С4Ь с кофакторами фактором Н и С4Ь-связывающим протеином. Нарушения были описаны в генах для большинства компонентов (фактор Н — у 30% больных, CD46 — у 10-15%, фактор I — в 10% случаев, фактор В, СЗ, фактор Н-связанные белки 1-5, тромбомодулин).

В 1998 г. P.Warwicker и соавт. опубликовали результаты развития аГУС в трех семьях из-за связи с кластером генов на хромосоме Iq32, кодирующих ряд регуляторных белков комплемента. Первым изученным геном этого участка хромосомы стал фактор Н (HFI) . Фактор Н является мультифункциональным одноцепочечным гликопротеином плазмы крови с молекулярной массой 150 кДа, играет важную роль в регуляции альтернативного пути активации комплемента. HFI служит кофактором для фактора I (FI), регулирующего деградацию вновь образованных молекул СЗЬ, и контролирует разрушение, образование и стабильность СЗЬ-конвертазы (СЗЬВЬ).

В результате вирусной или бактериальной инфекции повреждается эндотелий сосудов с активацией комплемента и образованием СЗЬ. В случае отсутствия мутации HFI превращает СЗЬ в неактивную форму iC3b. В субэндотелиальном матриксе отсутствуют регуляторы комплемента, поэтому контроль за активацией комплемента в этой структуре полностью зависит от HFI. В инактивации СЗЬ участвует и МСР, расщепляя его до iC3b под действием FI .

Мутантный HFI обладает нормальной кофакторной активностью в жидкой фазе. Однако мутация затрагивает участок взаимодействия с полианионами на С-конце HFI, что приводит к снижению способности данного фактора к связыванию с протеогликанами на поверхности эндотелиальных клеток и в субэндотелиальном матриксе. Тем самым увеличивается количество СЗЬ, получающего доступ к поверхности эндотелиальных клеток, так что концентрация МСР становится недостаточной для адекватного контроля активности комплемента на клеточной мембране. Кроме того, СЗЬ, откладываемый на обнаженном внеклеточном матриксе, не разрушается и образует СЗ-конвертазу альтернативного пути активации комплемента, усиливающую расщепление СЗ с образованием СЗЬ .

Тогда как большинство мутаций приводят к дефектной функции регуляторных белков, мутации с усилением функции приводят к сверхактивации этого пути (суперфактор В). Мутантный фактор В приобретает способность связываться с инактивированным СЗЬ, что дает совершенно новый функциональный iC3Bb (СЗ конвертаза). Таким образом, даже если клеткам хозяина удалось заполучить фактор I для инактивации по¬верхностных отложений СЗЬ, мутантный фактор В будет использовать инактивированный СЗЬ для дальнейшей активации комплемента, приводя к клеточному повреждению .

В детском возрасте встречается и так называемый DEAP-HUS (Дефицит фактор Н-связанных плазменных белков и аутоантитело позитивная форма гемолитико-уремического синдрома), ключевыми признаками которого является наличие аутоантител к фактору Н и отсутствие фактор Н-связанных белков 1 и 3, обусловленное делецией 84-kbp фрагмента хромосомы 1. Лечение этого вида ГУС основывается на снижении титра антител с использованием плазматерапии, стероидов и иммуносупрессии.

Дефицит МСР также предрасполагает к развитию аГУС. Мутации МСР приводят к снижению поверхностной экспрессии или способности связывать СЗЬ. В обоих случаях мембраносвязанный СЗЬ инактивируется малоэффективно, что вызывает недостаточное усиление образования СЗЬ и отложение его на поврежденные эндотелиальные клетки посредством образования СЗ-конвертазы .

В последнее время описывают еще один механизм регуляции активации комплемента — это мутации гена МСР, кодирующего мембранный кофакторный белок — связанный с клеткой регулятор комплемента . МСР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, выполняющим функцию кофактора для FI, расщепляющего СЗЬ и С4Ь на поверхности клеток хозяина . В почках отмечается высокий уровень МСР, который обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков . По-видимому, МСР играет основную роль в защите гломерулярного эндотелия от активации СЗ. В настоящее время при аГУС изучается роль тромбомодулина-эндотелиального гликопротеина, обладающего антикоагулянтной, противовоспалительной и цитопротективной активностью.

In vitro тромбомодулин связывает СЗЬ и HFI, ингибируя активность комплемента и усиливая FI-обусловленную инактивацию СЗЬ в присутствии кофакторов — HFI и С4Ь-связывающего белка. Способствуя активации плазменной прокарбокси-пептидазы В, тромбомодулин усиливает инактивацию анафилатоксинов СЗЬ и С5а. Мутантный тромбомодулин обладает сниженной активностью к инактивации СЗЬ и в меньшей степени защищает от безудержной активации комплемента. По полученным данным, нарушение функции тромбомодулина встречается у 5% больных с аГУС .

Клиническая картина

ГУС клинически проявляется неиммунной МАГА, тромбоцитопенией и ОПН. Stx-HUS, как правило, развивается на исходе инфекционного гастроэнтероколита . Средний промежуток времени между проникновением в организм инфекционного агента и развитием инфекционного процесса составляет от 1 до 8 суток . Кишечная инфекция манифестирует болями в животе, жидким водянистым стулом, часто со слизью и зеленью, в 70% случаев через 1-2 суток развивается гемоколит, более чем в 50% — повторная рвота . Фебрильная лихорадка встречается в 30-80% случаев.

Начало Stx-ГУС чаще всего наблюдается на фоне уменьшения степени выраженности диареи и проявляется резкой бледностью кожного покрова, петехиями, наличием пастозности, снижением объема мочи или ее полным отсутствием. Ребенок становится вялым, сонливым, резко снижается аппетит. В 25% случаев энцефалопатия проявляется клонико-тоническими судорогами, сопором, комой . В патогенезе энцефалопатии играют важную роль одновременно несколько факторов: отек мозга, гипоксия, геморрагии.

Массивное внутрисосудистое потребление тромбоцитов может спровоцировать развитие коагулопа-тии потребления и развернутого ДВС-синдрома: гипер- или гипокоагуляция, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, повышение уровня продуктов деградации фибрина, Д-димера, замедленный фибринолиз, нарушение агрегации тромбоцитов.

В лабораторных показателях практически всегда обнаруживается анемия (Нв 40-90 г/л), тром-боцитопения (<150 000*109/л), гиперазотемия (мочевина >8 ммоль/л, креатинин >110 мкмоль/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы; в мазке периферической крови: лейкоцитоз, фрагменти-рованные эритроциты (шизоциты), анизоцитоз, пойкилоцитоз, умеренно выраженный ретикулоцитоз. Для подтверждения неиммунного характе¬ра анемии выполняется реакция Кумбса, являющаяся отрицательной при ГУС .

Учитывая, что патоморфологической основой ГУС является ТМА, в клинической картине могут присутствовать симптомы полиорганной недостаточности: поражение поджелудочной
железы, желудочно-кишечного тракта, легких, миокарда.

Атипичный ГУС манифестирует в раннем возрасте: при мутации FI — в возрасте 2 месяцев, HFI — 6 месяцев, МСР — старше года. Провоцирующим фактором к дебюту аГУС являются инфекционные агенты, в дальнейшем рецидивы возникают у 2/з больных независимо от генетического варианта. Причем промежуток между рецидивами может колебаться от нескольких недель до нескольких лет. Экстраренальные проявления при аГУС — чаще поражение ЦНС — выявляются в 20% случаев. Клинические проявления аналогичны таковым при Stx-HUS, но исход и прогноз значительно хуже и зависят от варианта мутации.
Диагностика

Установление диагноза аГУС обычно вызывает определенные затруднения в связи с тем, что не существует достоверных клинических отличий его от типичного ГУС и ТТП. Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики пациенты с ГУС при поступлении в лечебное учреждение нуждаются в определении концентрации СЗ и фактора ADAMTS 13. В случае обнаружения дефицита фактора ADAMTS 13 в первую очередь нужно думать о ТТП. Однако нормальный уровень СЗ не исключает дисфункцию комплемента. Более чувствительным тестом является определение повышенного показателя отношения C3d/C3 в плазме крови и наличие отложения СЗ в биоптате почек .

Для достоверной диагностики аГУС необходимо определение уровней факторов Н, I, В, D. Измерение уровня HFI в сыворотке крови позволяет выявить тех немногочисленных пациентов с мутациями HFI, вызывающими снижение уровня HFI. Снижение показателя СН50 и концентрации фактора В можно найти у некоторых, но не у всех пациентов с мутациями HFI или МСР. Второй этап состоит в поиске мутаций по генам HFI и МСР. Поиск мутаций фактора I следует проводить у пациентов с пониженным уровнем его в сыворотке крови .
Лечение

Специфической терапии ГУС не существует. Лечение пациентов с Stx-HUS заключается в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) в тех случаях, когда она показана с целью поддержания гомеостаза и обеспечения жизненно важных функций. Параллельно проводится посиндромная терапия, включающая регуляцию водно-электролитного баланса, коррекцию коагулопатии (трансфузии свежезамороженной плазмы — СЗП, антикоагулянты), коррекцию анемии (трансфузии эритроцитов). Причем применение СЗП также не является доказанно необходимым .

Зато применение тромбоцитной массы с заместительной целью во всех публикациях считается
неоправданным. Доказано, что трансфузии тромбоцитов способствуют и без того высокой склонности к образованию микротромбов и усилению ишемии тканей. Особенно значительно сказывается мик-ротромбообразование на состоянии ЦНС, усиливая неврологическую симптоматику. Трансфузии тромбоцитной массы считаются оправданными только в случае сочетания выраженной тромбоци-топении с профузным кровотечением.

По поводу антибактериальной терапии в литературе существует определенная дискуссия. Одни авторы сообщают об увеличении риска развития ГУС в случае применения антибиотиков для лечения инфекции, вызванной Stx-E. coli, другие публикуют результаты исследований, которые подобные факты не подтверждают. Представляется рациональным внутривенное введение антибактериальных препаратов широкого спектра действия для профилактики бактериальной инфекции при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах, а также при наличии явного очага инфекции.

Неэффективным также признано внутривенное введение фибринолитиков, иммуноглобулинов, кортикостероидов, антиоксидантов и антитромбоцитарных препаратов в острой фазе заболевания.

Были попытки использовать пероральный препарат SYNSORB, механизм действия которого основан на связывании шига-токсина . Но проведенные клинические исследования не подтвердили достоверную эффективность этого препарата. В то же время многие авторы сообщают о снижении частоты развития тХПН после ГУС у детей, получавших малобелковую диету и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У этих детей отмечены уменьшение протеинурии, нормализация артериального давления и оптимизация скорости клубочковой фильтрации. В случае развития тХПН выполняется трансплантация почки. Риск развития повторного ГУС в этом случае составляет не более 10% .

Лечение пациентов с non-Stx-HUS отличается от лечения пациентов с типичным ГУС. Практически все источники сообщают об эффективности использования СЗП . Ежедневная доза СЗП колеблется от 20 до 40 мл/кг, трансфузии производятся до достижения ремиссии . В последнее время все большее распространение получает точка зрения об эффективности заменного плазмафереза. Многие авторы доказывают необходимость ежедневного плазмафереза длительное время .

В случае развития non-Stx-HUS, вызванного Streptococcus pneumonia, трансфузии СЗП противопоказаны из-за наличия в плазме взрослого человека антител против антигена Tromsen-
Friedenreich, которые утяжеляют течение процесса. Если ГУС развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса необходимо отменить препарат.

Трансплантация почки в случае non-Stx-HUS малоэффективна. У 50% пациентов после трансплантации развивается ГУС в трансплантате . В случае развития рецидива ГУС в трансплантате повторная трансплантация не производится.

Перспективные направления терапии

В настоящее время есть несколько направлений борьбы с ГУС. Одно из направлений — это создание препаратов, предупреждающих воздействие шига-токсина на организм. Есть сообщения об использовании в эксперименте на животных (мыши) рекомбинантных бактерий, на поверхности которых расположен рецептор к шига-токсину, связывающий токсин в кишечнике .
Другим перспективным направлением борьбы с ГУС является путь воздействия на систему комплемента, играющую важную роль в патогенезе ТМА. В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела против фактора С5.

Пекселизумаб и Экулизумаб блокируют активацию компонентов комплемента. Проводятся клинические испытания растворимых форм ингибитора СЗ/С5-конвертазы, рецептора комплемента I (CRI) .

Для варианта с дефицитом HFI разрабатывается рекомбинантный HFI, а также возможность использования донорской плазмы, богатой HFI .Некоторые молодые больные (около 10%) имеют аутоантитела против фактора Н, особенно при наличии предрасполагающих мутаций в других компонентах комплемента. Некоторые больные с аГУС имеют дефицит ADAMTS 13. Эти результаты привели к разработке новых рекомендаций для диагностики и лечения с использованием ингибиторов альтернативного пути активации комплемента.

В настоящее время открыты новые горизонты терапии. Моноклональные антитела против С5, экулизумаб, показали свою эффективность в некоторых случаях ГУС (Gruppo RA). Другие терапевтические стратегии, которые исследуются в настоящее время, включают концентрат фактора Н, синтетический регулятор комплемента.

Действительно, одной из важных клинических проблем является определение критериев прогноза заболевания. Так как около 50% выживших после острого периода в дальнейшем нуждаются в ЗПТ и трансплантации почки, то и прогноз в значительной степени определяется риском возврата аГУС после трансплантации. Такой риск чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (-80%), CFI и СЗ (>50%). Описаны результаты 3 трансплантаций у пациентов с мутацией CFB — у всех отмечена гибель трансплантата в результате возвратного аГУС . В случае мутации МСР подобного осложнения не происходит из-за отсутствия мутированного белка в трансплантате. Поскольку CFH, CFI, CFB и СЗ синтезируются в печени, рекомендуют осуществлять комбинированную трансплантацию печени и почки или изолированную трансплантацию печени в случае отсутствия почечной недостаточности.

Заключение

Атипичный ГУС — тяжелое состояние с очень высокой смертностью и большим риском развития ХПН. Наиболее эффективным методом терапии признано проведение заменного плазмафереза в начале острого периода. Некоторое улучшение результатов лечения пациентов с аГУС обусловлено активным изучением патогенеза этого тяжелого заболевания в последние годы.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:

• микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
• тромбоцитопенией;
• острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей-ской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

• с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

• генетические нарушения комплементарного обмена.

Вторичные мутации:

• образование аутоантител, включая аFH-АТ;
• нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

• опухоли;
• лекарства;
• беременность;
• системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38-60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

1. Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
2. Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
3. Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
4. Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
5. Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
6. В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15-20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

• острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
• резкая бледность кожного покрова;
• кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
• дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

• анорексия;
• раздражительность;
• гипертензия;
• спленомегалия;
• желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
• признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Лечение:

• высококачественная диета;
• при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
• инфузии плазмы, включая плазмообмен;
• перитонеальный диализ;
• гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
• в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Гематокрит в норме составляет 35-40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70-75 г/л, уровень эритроцитов 1,8-2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.

Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1-3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.

Тромбоцитопения (менее 100 000/мм 3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5-2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5-2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2-5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3-4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

• длительную анурию;
• нарушения со стороны ЦНС;
• остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
• гиперлейкоцитоз;
• гиперкалиемию;
• гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

1. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
2. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
3. Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687-696.
4. Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
5. Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19.
6. Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29-32.

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова , доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3 , Новосибирск