Агоністи гонадотропний рилізинг гормонів. Коли застосовуються агоністи гонадотропін рилізинг гормону? Застосування у ветеринарії

Робота яєчників та репродуктивна функція керується через гіпоталамо-гіпофізарну вісь. У спеціальних областях мозку нейронними клітинами синтезуються гормони, які стимулюють чи придушують роботу інших органів.

Як діє гонадотропін

У скупченнях специфічних нейронів гіпоталамуса синтезується гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) - це велика білкова сполука, яка стимулює синтез відповідних гормонів. До цієї групи рилізинг-факторів входять також такі біологічні речовини:

• котрикотропін-рилізинг-гормон;
• соматоліберин;
• тиреоліберин.

Вони впливають на клітини передньої частки гіпофіза, де виробляються однойменні тропні гормони (АКТГ, соматотропний, тиреотропний).

Під впливом ГнРГ виробляються фолікулостимулюючий та лютеїнізуючий гормони. Виділення гормону в кров відбувається імпульсно раз на годину. Це забезпечує чутливість до впливу рецепторів гіпофіза та нормальну роботустатевих органів.

Почастішання або безперервне надходження рилізинг-гормону веде до втрати чутливості до нього рецепторів і, як наслідок, порушень менструального циклу. Рідкісне надходження призводить до аменореї та відсутності овуляції.

Секреція гонадотропіну залежить від впливу інших біологічно активних речовин- норадреналіну, серотоніну, ацетилхоліну, гамма-аміномасляної кислоти, дофаміну.

Ось чому стан стресу, емоційного придушення, хронічне недосипання негативно впливають на стан репродуктивної системи. Водночас здоровий режим дня, позитивні емоції та врівноважений стан психіки підтримують статеву систему.

Застосування ГнРГ у медицині

Раніше в медичної практикизастосовувався натуральний ГнРГ. Дослідження щодо збільшення періоду напіввиведення препарату призвели до створення аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону. Вони випускаються в різних формахі призначені для введення внутрішньом'язово, підшкірно, у вигляді спрею в ніс та у формі капсул для створення внутрішньошкірного депо.

До популярних препаратів - аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону відносяться:

• Бусерелін;
• Золадекс.

Область застосування препаратів гонадотропін-рилізинг-гормону дуже широка і залежить від його виду та способу введення.

Диферелін призначається для лікування:

• різних ступенів;
• гіперпластичних процесів ендометрію;
• при;
• рак (рмж);
• у програмах штучного запліднення.

У чоловіків його застосування обмежується раком передміхурової залози з гормональною чутливістю. Препарат використовують у дітей на лікування передчасного статевого дозрівання. Препарат у різних дозах вводиться під шкіру.

Назальний спрей Бусерелін та розчин для введення в м'яз ефективний для лікування:

• міоми;
• раку грудей.

Його призначають до та після операції з приводу ендометріозу для зменшення патологічних вогнищ. Також використовують під час проведення ЕКО.

Капсули Золадекс застосовують у чоловіків та жінок. Вживлення під шкіру передньої черевної стінкизабезпечує постійне надходження гормону. Дія проявляється у зниженні тестостерону у чоловіків та естрогенів у жінок, забезпечуючи тимчасову оборотну хімічну кастрацію.

• Пухлина передміхурової залози регресує.
• Гонадотропін-рилізинг гормон при рмж (рак молочної залози), чутливому до естрогенів, через 3 тижні зменшує розмір пухлини.
• Виправдано його призначення для терапії ендометріозу, фіброміоми матки.

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

Окремо виділені препарати, які за механізмом дії є агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону. Це означає, що їх вплив на гіпофіз викликає такий самий ефект, як і власний гормон. Під дією шлункового соку діюча речовинарозпадається, тому всі препарати вводяться в м'яз, під шкіру чи інтраназально.

Представники цієї групи:

• Люкрін Депо;
• Сінарел;
• Гонапептил.

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону застосовуються до і після хірургічного лікуванняендометріозу, терапії міоми, перед гістеректомією (видаленням матки), для лікування безпліддя.

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону

Препарати Оргалутран, Фірмагон, Цетротид є антагоністами гонадотропін-рилізинг-гормону. Їхня дія спрямована на гальмування вироблення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Цей ефект застосовується у програмах ЕКЗ.

Сучасні методики штучного запліднення передбачають стимуляцію овуляції, за якої медикаментозно домагаються дозрівання кількох яйцеклітин одночасно, що називають суперовуляцією. Для цього вводять за певною схемою агоністи ГнРГ.

Цей процес супроводжується підвищенням естрадіолу, що може призвести до передчасного пікового викиду лютеїнізуючого гормону. Овуляція відбувається раніше часу, частина яйцеклітин втрачається, тому їх неможливо використовувати для запліднення.

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону зв'язуються з рецепторами ГнРГ. Дія розвивається за кілька годин після введення. Тривалість має бути такою, щоб фолікули змогли вступити у свою завершальну фазу зростання та не відбулася дострокова овуляція. Вже через 13 годин після його введення гіпофіз знову відкритий для стимуляції агоністами ГнРГ, що призводить до суперовуляції та утворення великої кількостіяйцеклітин.

Використання даної схеми підготовки до запліднення зменшує ризик розвитку, який часто розвивався на тлі тривалого прийомуагоністів ГнРГ. Для цього стану характерно збільшення яєчників у розмірах, розвиток асциту, випоту в плевральну порожнину, згущення крові та утворення тромбів.

Введення антагоніста ГнРГ починають на 5-6 день після початку застосування фолікулостимулюючого гормону або після досягнення фолікулом розміру 12-14 мм за даними УЗД. Коли кілька фолікулів досягнуть розміру 17-19 мм, антагоніст скасовують та продовжують стимуляцію за обраною схемою.

Використання гормональних препаратів пов'язане з різними побічними ефектами. Їх вага залежить від загального стануздоров'я пацієнтів. Вибір оптимальних ліків залишається за лікарем.

Юлія Шевченко, акушер-гінеколог, спеціально для сайту

Корисне відео

У жіночому організмі роботою яєчників та основними вузлами репродуктивної функціїкерує виключно головний мозок, через тканини гіпоталамо-гіпофізарної осі. Синтез спеціальних гормонів відбувається у певному відділі мозку з допомогою нейронних клітин. Ці гормони здатні стимулювати чи придушувати роботу інших органів.

Дія гонадотропіну

В області, де розташований гіпоталамус, є скупчення нейронів, там відбувається синтез гонадотропін-рилізинг-гормону (скорочена назва їх ГнРГ). Вони являють собою досить великі сполуки з білка, що стимулюють вироблення речовин, таких як:

• тиреоліберини;
• соматоліберини;
• рилізинг гормони.

Такими гормональними сполуками виявляється вплив на гіпофіз та її роботу, де відбувається вироблення однойменно тропних гормонів.

За допомогою дії ГнРГ відбувається вироблення фолікулостимулюючих та лютеїнізуючих гормонів, які надходять у кров у вигляді імпульсів (кожні 60 хвилин). Так забезпечується певний поріг чутливості до дії рецепторів, що перебувають у гіпофізі, а також нормальне функціонуванняорганів репродукції

Якщо гормон, що виробляється, надходить у кров прискорено, або навіть безперервно, то організм жінки починає працювати трохи по-іншому. Надлишок такого гормону, як гонадоліберин, у складі крові, веде до того, що втрачається рецепторна чутливість до його складу. Внаслідок цього з'являється порушення при менструаціях.

У тому випадку, коли гормон в кров надходить трохи рідше, ніж потрібно, то ланцюжок процесів веде до появи аменореї та припинення овуляційних проявів. Вироблення фолікулів уповільнюється або припиняється взагалі.

Вироблення такого гормону, як гонадотропін, залежить від дії таких речовин:

• дофамін;
• гамма-аміномасляна кислота;
• серотонін;
• норадреналіну;
• ацетилхолін.

Цим можна пояснити вплив на організм стресів, емоційних пригноблень або хронічних недосипань. Вони негативно впливають на жіночий організм, вироблення гормонів, стан нервової та репродуктивної системи

З іншого боку, ведення здорового способужиття, щоденні позитивні емоції, дотримання спокійного психічного стану– це все підтримує вироблення потрібних гормонівта роботу організму.

Для чого використовуються антагоністи та агоністи?

Застосування аГнРГ для лікування патології, що з безпліддям, потрібно у тому щоб контролювати функціонування яєчників. Це відбувається за допомогою припинення вироблення гормонів гіпофізом.

Сьогодні є перевірені препарати, які успішно використовуються при виникненні проблем. До них відносяться Бурселін, Декапептіл, Золадекс та інші лікарські засоби.

Вони застосовуються:

• щоб продовжити час овуляційного періоду, під час проведення процедур із заплідненням;
• для стимуляції роботи яєчників, мета застосування ліків – це відновлення виробництва яйцеклітин високої якості, Щоб відбулося запліднення;
• при необхідності контролювати овуляційний процес, при допоміжних процедурах, спрямованих на зниження темпів вироблення гормонів гіпофізом.

Саме такі гормональні препарати, як Люкрін або Диферелін можуть впливати на овуляційний процес, а також не менструальні процеси. Варто зауважити, що при порівнянні прийому агоністів та антагоністів, агоністи рекомендовано використовувати більше часу порівняно з іншими.

Для того щоб якісно контролювати дозрівання яйцеклітин, лікарі можуть призначати тривалі курси прийомів агоністів, це дає можливість отримати високі результати, підвищуючи шанс на вагітність та безпроблемне виношування немовляти.

Гормональні препарати, які застосовуються сьогодні

При розгляді сфери застосування ГнРГ, можна зробити висновок, що вона досить широка, все залежить від індивідуальних особливостейорганізму, способу введення, та патологічних процесів, які відбуваються у жіночому організмі.

Фахівці призначають Диферелін, коли потрібно вилікувати:

• міому матки;
• безпліддя (також такий препарат призначається при штучному заплідненні);
• рак молочних залоз;
• гіперпластичні процеси у структурі та тканинах ендометрію;
• безпліддя у жінок.
• ендометріоз різної інтенсивності;

Чоловікам використання таких гормональних препаратів призначають при раку передміхурової залози. Дітям призначають ліки у тому випадку, коли у них відбувається надто раннє статеве дозрівання. Введення препарату відбувається підшкірно.

Застосування назального спрею Бусереліну є ефективним для лікування таких захворювань, як:

• рак молочних залоз;
• гіперплазія ендометрію;
• міома матки.

Препарат вводиться внутрішньом'язово, діє ефективніше після проведення невеликого релізингу м'язів. В основному він призначається до проведення операцій та після них. Наприклад, при лікуванні ендометріозу. Вживання ліків відбувається з метою зменшення осередків розвитку хвороби. Бусерелін використовується при ЕКЗ.

Золадекс виробляється у вигляді капсул, він використовується для лікування онкологічного захворюванняпростати і при різних патологіяху жінок. Специфічні капсули повинні вживлятися під шкіру там, де знаходиться передня частина черевної стінки.

Таким чином, необхідні гормонизможуть надходити постійно, потрібного дозування. Дія препарату спрямована на зниження рівня естрогенів у жінок та тестостерону у чоловічому організмі.

Коли використовуються ліки:

• при матковій фіброміомі;
• при ендометріозі;
• при пухлинах простати у чоловіків та її регресії;
• при прогресуванні раку гонадотропін-рилізинг гормони зменшують розмір пухлини.

У будь-якому випадку призначенням лікарських препаратівповинен займатися виключно фахівець.

Сучасна методика та вагітність

Сьогодні передбачаються методи стимулювання овуляційного процесу, за допомогою ліків можна досягти ефекту дозрівання навіть двох якісних яйцеклітин одночасно. Це називається суперовуляцією. Для досягнення цього ефекту агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону доводиться застосовувати за певною схемою.

Такі препарати, як Фірмагон, Оргалутран, Цетротид – це антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормонів. Їх ефекти спрямовані те що, щоб загальмувати розвиток латинизирующих і фолікулостимулюючих гормонів. Ці препарати використовуються практично при виконанні програми ЕКЗ.

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормонів можуть зв'язатися з певним типом рецепторів ГнРГ. Події відбуваються через деякий час після введення ліків.

Тривалість прийому має бути такою, щоби фолікули завершили свій розвиток, а овуляція не відбулася раніше часу – так ймовірність позитивного ефектузапліднення підвищується.

В організмі відбувається підвищення рівня естрадіолу. Це допомагає досягти пікового викиду гормонів, що латинізують, раніше часу. Виходить так, що овуляційний процес через це відбувається раніше. Такі методи застосовують у медичної практиці.

Застосування таких схем підготовки не дозволяє розвиватися синдрому гіперстимуляції в яєчниках. Він часто відбувається при тривалому вживаннігормонів (вони збільшені у розмірах, може розвинутися асцит чи випіт у порожнину плеврального типу, поява утворень як тромбів).

Які можуть бути побічні ефекти під час використання препаратів?

Практично всі лікарські препарати на гормонах мають побічні дії. Все залежить від індивідуальних особливостей організму. Буває так, що побічних ефектів від використання ГнРГ взагалі не виявляється, а буває навпаки.

Імовірність появи небажаного процесу можна обговорити з фахівцем перед призначенням. Часто можливі побічні ефектиописуються в інструкції, що дається для придбання ліків.

При розгляді користі від застосування гормонального препарату– на прояв побічних ефектів можна заплющити очі. Вони завжди пропадають після припинення прийому ліків. У будь-якому випадку всі прийоми гормональних ліківповинен контролювати лікар.

До побічним діямгормональних ліків відноситься:

• поява непередбачуваних кровотеч між менструаціями;
• виникнення тривожності, депресії та інших змін психіки;
• поява сильного болюв області суглобів та м'язів;
• поява швидкого пульсу.

Існують і інші побічні ефекти, які можуть виявлятися в організмі при використанні гормонального препарату. Все залежить від індивідуальних особливостей.

Вступ

Знайомство з препаратами та протоколами

Нарешті, були розроблені чотири лікарські сполуки, що володіють поєднанням адекватної ант-ГнРГ дії та безпеки, що пройшли належні доклінічні та клінічні випробуванняу рамках протоколів стимуляції яєчників з метою лікування безплідності:

1. Nal-Glu
2. Antid
3. Cetrorelix («Цетротид/Cetrotide»).
4. Ganirelix («Оргалутран/Orgalutran/Antagon»).

Режим запровадження антагоністів ГнРГ

Цетротидпредставлений у двох різних дозах:

• Cetrotide 0,25 мг
• Cetrotide 3 мг

• Orgalutran 0,25 мг. Мінімальна терапевтична доза виведена емпірично з багатоцентрового клінічного дослідження. in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (Puregon).

• Одноразового введення великої дози (3 мг), з ефектом дії препарату до 96 годин. При необхідності після закінчення 96 годин вводяться дози, що підтримують дейлі 0,25мг. Мінімальна терапевтична доза в 3 мг виведена емпірично з висновків декількох клінічних досліджень (Olivennes F і співавт., 1995, 1998, 2001).
• Щоденного введення мінімальної дози 0,25мг, власне, як і Оргалутран. Мінімальна терапевтична доза виведена також емпірично з висновків кількох клінічних досліджень (Diedrich K та співавт., 1994р.; Felberbaum R та співавт., 1996р.; Albano C та співавт., 1997р.)

Режим введення гонадотропінів

Класичний протокол під прикриттям антагоніста ГнРГ має на увазі, що введення гонадотропіну починається з 2-3 дні менструального циклу аж до дня введення тригера овуляції з корекцією щоденної дози на вимогу. При цьому з моменту введення антагоніста ГнРГ, при добрій динаміці зростання фолікулів, збільшення дози ФСГ не покращує прогноз лікування (Propst AM, Bates GW та співавт., 2006р)

Загалом, можливі три принципи використання гонадотропінів для стимуляції суперовуляції:

• Фіксований режим, Має на увазі підтримування постійною дозою гонадотропінів протягом усього періоду стимуляції. Вважається, що вдало обрана доза індуктора, що не потребує корекції вгору або вниз, забезпечує кращий прогноз лікування в перерахунку на кількість якісних ооцитів, ембріонів і частоту настання клінічної вагітності. Незважаючи на те, що ця думка не може поки вважатися об'єктивно перевіреною, її все ж таки дотримуються найбільша кількість репродуктологів.
• Знижувальний режим(«крок вниз/step down»), має на увазі високу дозуіндуктора овуляції на старті, з корекцією дози, що вводиться, вниз, при необхідності. Такий режим стимуляції забезпечує максимальну за чисельністю та синхронністю розвитку фолікулярну відповідь за рахунок надвисоких концентрацій ФСГ, що дозволяє рекомендувати підхід у групах пацієнток зниженого фолікулярного резерву.
• Підвищує режим(«крок вгору/step up»), навпаки, передбачає відносно низькі дози гонадотропінів на старті протоколу індукції, з можливістю значного збільшення дози в рамках убогої фолікулярної відповіді. Даний підхід забезпечує максимальний контроль над когортою домінуючих фолікулів, отже максимальні можливості для профілактики надмірної відповіді та СГЯ. Недоліком понижуючого режиму є скорочення кількості якісних, придатних для запліднення ооцитів та збільшення кількості фолікулів невеликого діаметра на день призначення тригера овуляції.

Застосування препаратів комбінованої оральної контрацепції(КЗК) для підготовки до циклу індукції

При зіставленні циклів із застосуванням антагоністів ГнРГ, розпочатих у спонтанному менструальному циклі або після відміни КОК було зазначено, що у групі КОК вдалося
досягти кращої синхронізації фолікулярної когорти з великою кількістюдомінуючих фолікулів та меншою варіабельністю середніх діаметрів від фолікула до фолікула, що вимагало збільшення середньої тривалостістимуляції яєчників, з пізнішим початком введення антагоніста ГнРГ, оскільки шуканого діаметра (у цій роботі > 13 мм) фолікули досягали значно пізніше (Fanchin R та співавт., 2003р). Однак дані з іншого дослідження продемонстрували порівняні показники частоти настання клінічної вагітності незалежно від факту використання КОК перед протоколом ДРТ (Shapiro DB, 2003).
Слід зазначити, що окремою темою у цьому питанні йдуть пацієнтки із СПКЯ. Як відомо, відразу в ряді досліджень раніше був відзначений ушкоджуючий ефект надлишкових концентрацій ЛГ у таких жінок (Chappel, Howles, 1991; Shoham і співавт., 1993). Вважається, що ЛГ сприяє запуску

• атрезії шляхом накопичення надлишкових концентрацій андрогенів.
• передчасного відновлення мейотичного дозрівання ооциту
• лютеїнізації гранульозних клітин та порушення взаємодії їх з ооцитом, порушення дозрівання ооциту

Залежність від ЛГ активності у період стимуляції суперовуляції

Фонова ЛГ активність-об'ємна тема, що поєднує не тільки уточнення розуміння наслідків пригнічення вироблення ендогенного ЛГ, а також зважування доцільності та кількості додаткових підколок препаратів з ЛГ активністю під час контрольованої індукції овуляції.
У межах цієї дискусії, передусім, корисно згадати низку клінічних ситуацій, де ЛГ або відсутня, або біологічно неефективний. Зокрема, при синдромі гіпогонадотропного гіпогонадизму пацієнтки хоч і перебувають у стані хронічної ановуляції, але розвиток домінуючого фолікула можна стимулювати екзогенним запровадженням гонадотропінів. Помічено, що введення таким пацієнткам тільки очищеного або рФСГ хоч і забезпечує мультифолікулярну відповідь, але характеризується непропорційно низькими концентраціями естрадіолу в плазмі, зниження товщини ендометрію, частоти овуляції, запліднення, кількості доступних для ембріотрансферу або кріоконсервування з ембріонами, Shoham і співавт., 1991; Schoot і співавт., 1994; Balasch і співавт., 1995; При цьому додавання естрадіолу в групі ФСГ не покращувало прогноз щодо ймовірності настання вагітності (Hull і співавт., 1994; Balasch і співавт., 1995), що очевидно вказує на те, що основний дефект такої тактики реалізується не порушуючи якісних характеристикпроцесів проліферації ендометрію, а саме у неспроможність механізмів правильної підготовкизрілого ооциту. Іншим показовим прикладом є клінічні випадкиз первинною аменореєю та безпліддям, обумовлені гомозиготною мутацією гена рецептора ЛГ. При цьому також реєструються низькі концентрації естрадіолу, а при гістологічному дослідженніяєчників знаходять всі стадії розвитку фолікула аж до великих антральних фолікулів (Latronico і співавт., 1996; Toledo і співавт., 1996).
У світлі таких доказів вже не дивно, чому необхідність присутності лютеїнізуючого гормону в період рекрутингу та розвитку домінуючого фолікула вважається догмою репродуктивної ендокринології (Fevold, 1941г; Short, 1962г), і тому історично склалося, що протоколи стимуляції яєчників .

Однак незрозумілим досі залишається питання комфортної кількості ЛГ у плазмі для забезпечення адекватного фолікулогенезу. Так, у публікації зустрічаються роботи, де вказується, що все<1% рецепторов ЛГ в фолликулах необходимо связать для обеспечения нормального стероидогенеза (Catt, Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). В одном показательном исследовании по подбору дозы рЛГ авторы сопоставляли различные дозы препарата рЛГ, который добавлялся к рФСГ в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Recombinant Human LH Study Group, 1998г). Пациентки, получавшие дозы в 75 и 225 МЕ/день рЛГ, характеризовались достоверно большем количеством доминирующих фолликулов, более высокими концентрациями эстрадиола в пересчете на фолликул, большей частотой наступления клинической беременности, чем в двух других группах (0 или 25 МЕ/день рЛГ). Интересно, что ЛГ в плазме крови выявлялся только в группе пациенток, получавших 225 МЕ/день рЛГ. Авторы пришли к выводу, что несмотря на очевидное существование индивидуальных вариаций в минимальных дозах ЛГ, необходимых для обеспечения нормального развития фолликула, у большинства пациенток, получавших 75 МЕ/день рЛГ, отмечен адекватный ответ. Таким образом, становится понятно, что концентрации остаточного эндогенного ЛГ, вероятно, также должны быть достаточны для адекватного созревания когорты доминирующих фолликула в процессе стимуляции яичников очищенным человеческим мочевым ФСГ или рекомбинантным ФСГ в протоколах с антагонистами ГнРГ. В особенности принимая к сведению, что в условиях адекватного подавления синтеза эндогенного ЛГ путем введения антагониста ГнРГ, практически всегда удается фиксировать пороговые концентрации гормона в плазме крови. Между тем, признание потребности в эндогенном ЛГ ставит под сомнение логику протоколов с псевдо-депо антагонистом ГнРГ, так как при единовременном введении большой дозы препарата (Цетротид 3мг) происходит заметно более глубокое угнетение выработки ЛГ. Однако имеющееся на сегодняшний день клинические данные отрицают подобные опасения, показывая, что применение Цетротида в импульсной дозе 3мг в сочетании с рФСГ-препаратом без какой либо ЛГ активности, практически также эффективно в сопоставлении на частоту наступления беременности, как и длинный протокол с агонистом ГнРГ (Roulier R и соавт., 2003г). Важной особенностью данного исследования является однако то, что начало введение цетрореликса производилось по гибкому протоколу, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14мм, что возможно позволяет проскочить критичный для развивающихся доминирующих фолликулов период потребности в эндогенном ЛГ, хотя это во многом и противоречит сегодняшним представлениям, что фолликулы до стадии больших антральных могут развиваться без значимой биоактивности ЛГ и при отсутствии высоких концентраций эстрадиола. При оценке влияния высоких доз ганиреликса, напротив было зафиксировано статистически значимое снижение частоты имплантации (1,5%) и клинической беременности (3,8%) и более высокой частоты выкидыша (13%), что безусловно может быть связано непосредственно с используемым препаратом и его дозой, но еще и с тем, что введение ганиреликса, в отличие от предыдущего исследования производилось на фиксированной основе всегда в один и тот же день лечебного цикла (The Ganirelix Dose-finding Study Group. Adouble-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone 1998г). Другой оценочный подход был использован в работе Bosch E и соавт., 2003г. Авторы проанализировали показатели гормонограммы в части плазменных концентраций ЛГ в процессе ведения протокола ВРТ 96 пациенток. Уровни ЛГ оценивали на 3 день цикла, в день старта антагониста ГнРГ, еще через 2 дня и в день введения триггера овуляции. Выводом исследования был отчет об отсутствии различий в результатах цикла лечения в отношении уровней эстрадиола в день ХГЧ, количества ооцитов, имплантации и частоты наступления клинической беременности, что довольно демонстративно указывает на отсутствие негативного эффекта глубокого подавления выработки ЛГ.

Однак суперечливість наявних у нас відомостей, у тому числі отриманих у рамках клінічних випробувань, хоча загалом і не заперечує потреби у ЛГ, як такому, проте далеко не однозначно говорить про логіку додаткового використання препаратів з ЛГ активністю.
Так уже показано, що поголовне застосування ЛГ у загальній популяції пацієнток характеризується швидше негативними наслідками на прогноз лікування (Balasch J та співавт., 1996).
Також не можна вважати обґрунтованою тактику додаткового введення р-ЛГ у рамках протоколів на антагоністах ГнРГ у загальній популяції пацієнток, які проходять цикли ДРТ (Ludwig M та співавт., 2003р.; Cédrin-Durnerin I та співавт., 2003р.), проте для Слід зазначити, що у зіставленні тут брали участь лише препарати рекомбінантного ЛГ, а чи не ЧМГ, як відомо які мають ЛГ активністю як, а по правді сказати й не так через що міститься у складі ЛГ, що теоретично може мати якесь значення.
Незважаючи на об'єктивну складність поставленого питання, в умовах відсутності належного обсягу аналітичної інформації, все ж таки більшість експертів погоджуються, що підхід повинен бути диференційований, залежно від індивідуальних особливостей пацієнтки (вік, фолікулярний резерв, відповідь яєчників на індукцію, загальний ендокринний статус тощо). буд.).
На практиці багато репродуктологів не поспішають повністю відмовлятися від ЛГ препаратів, як у довгому так і антагоніст-протоколах, залишаючи за ними свою індивідуальну нішу. Найчастіше препарати з ЛГ активність рекомендуються пацієнтам зі мізерною та неінтенсивною фолікулярною відповіддю, пацієнткам, що наближаються до заходу репродуктивної активності. До речі, ці рекомендації не можуть поки вважатися досить об'єктивними.

Визначення дня запровадження тригера овуляції

Заміна ХГЛ агоністом ГнРГ

Детально розглядаючи можливості антагоністів ГнРГ обов'язково варто згадати про додаткові можливості триггування фолікулів, а саме про заміну ХГЛ на агоніст ГнРГ. Цей підхід передбачає індукцію викиду свого ЛГ-ефект сплеску. При формулюванні цієї концепції, передбачалося що цим цикл штучної індукції фолікулярного зростання впритул наблизиться за біохімічними процесами до природного фолікулогенезу. Вочевидь, що у ранню перебування, коли балом правили агоністи ГнРГ такий алгоритм був у принципі.
За минулі роки накопичено велику кількість обговорень, що зачіпає цей момент індукованого циклу. Висновки публікацій часто розходяться, але загалом у цьому питанні вдалося сформулювати деякі загальні уявлення. Так, більшість дослідників зійшлися на думці, що практика використання агоніста ГнРГ характеризується зниженням ризику розвитку СГЯ середнього та тяжкого ступеня, забезпечуючи отримання адекватної кількості ооцитів гарної якості, правда останнє зауваження залишається дискусійним моментом, оскільки в інших роботах зафіксовано, що кількість зрілих ооцитів і ембріонів гарної якості в умовах триггування агоністом, все ж таки має тенденцію до скорочення. Ще важливіший мінус, виявлений у процесі широкої практики, який вже мабуть обговорюється найрідко – це зниження частоти настання клінічної вагітності (Griesinger G та співавт., 2006р.). Усвідомлення цього факту не дозволило впровадити поголовне використання агоніста ГнРГ як тригера овуляції в циклах під прикриттям антагоніста ГнРГ, залишивши за цим підходом лише малий сегмент загрозливих по СГЯ із загальної маси пацієнток, які проходять лікування методом ЕКЗ. Маючи на увазі, що логіка ведення таких пацієнток передбачає етапний алгоритм, що включає не тільки заміну тригера овуляції на агоніст ГнРГ, отримання ооцитів, але і подальшу кріоконсервацію ембріонів, що розвиваються, з використанням їх в кріо-циклах кінцевого етапу. У своїй роботі Griesinger G та співавт., 2007 р., продемонстрували адекватність подібного підходу з гарною кумулятивною частотою настання вагітності.
Зупиняючись докладніше на можливостях профілактики ризику розвитку СГЯ у пацієнток, які проходять індукцію суперовуляції з антагоністами ГнРГ, слід згадати низку новацій. Так зустрічаються дослідження, у яких автори пропонують збільшувати дозу антагоніста ГнРГ (de Jong D і співавт., 1998 р), пояснюючи це тим, що глибше придушення вироблення гонадотропінів, може бути корисніше з позиції зниження ризику розвитку середнього та тяжкого СГЯ. В інших роботах автори пропонують продовжувати введення антагоніста ГнРГ протягом тривалого (до 7 днів) періоду після введення тригера овуляції у циклах з подальшою кріоконсервацією ембріонів. Однак такі підходи є спірним з позиції рівноваги ефективність/вартість, оскільки виключення ризику прогресування СГЯ у пацієнток в ант-ГнРГ протоколі практично гарантовано забезпечується заміною тригера на агоніст ГнРГ, забезпечуючи вже само собою адекватну профілактику ризику середнього та важкого СГЯ, без збільшення вартості та тривалості циклу.

Підтримка лютеїнової фази циклів з індукцією овуляції, прикритих антагоністом ГнРГ

Усвідомлення неповноцінності другої фази індукованого циклу, з розумінням основних патологічних механізмів, пов'язаних з супрафізіологічними рівнями статевих стероїдів, у відповідь на надмірну стимуляцію фолікулів, а також опосередкованої через пряму дію препаратів для десенсетизації гіпофіза і за принципом негативного зворотного зв'язку більш різке і прогестерону після перенесення ембріонів, спонукало на практиці рекомендувати підтримуючу гормональну терапію абсолютно кожній пацієнтці, яка проходить лікування методом ЕКЗ. Поява в практиці антагоністів ГнРГ, препаратів без тривалого шлейфового ефекту на гіпофізарну та яєчникову активність, обіцяла привабливими перспективами зниження необхідного обсягу підтримуючого гормонального лікування, в ідеалі з повною відмовою від такого без втрати ефективності циклу. Однак лікувальна практика і тут внесла свої корективи, розставивши все на свої місця. Вже дуже швидко всім стало ясно, що теза, що стверджує про відсутність глибокої неповноцінності другої фази індукованого циклу при використанні антагоністів ГнРГ швидше за маркетингове, ніж клінічне твердження. Справа в тому, що антагоністи дійсно не викликають тривалої супресії гіпофіза, отже не мають безпосереднього негативного ефекту на функцію жовтих тіл, оскільки не викликають тривалого зниження вироблення ЛГ після їх відміни. Але, як виявилося, тільки цього мало, тому що в середню лютеїнову фазу все одно відбувається більш раніше і швидкоплинне зниження активності жовтих тіл за механізмом негативного зворотного зв'язку, внаслідок ненормально високих рівнів статевих стероїдів в ранню лютеїнову фазу індукованого циклу. Проведені у цьому контексті дослідження також підтвердили необхідність гормональної підтримки посттрансферного періоду циклу індукції суперовуляції з використанням антагоністів ГнРГ (Albano C та співавт., 1998, 1999).

Альтернативні протоколи індукції овуляції із застосуванням антагоністів ГнРГ.

Залежність від маси тіла

Відомо, що орієнтація у потрібній терапевтичній дозі багатьох лікарських препаратів проводиться за масою тіла. Цілком природно, що після прийняття мінімальної терапевтичної дози дослідницькі уми порушили питання: «Яку роль у виборі оптимальної дози може грати маси тіла пацієнтки?». Адже теоретично не дивно, якщо виявиться, що мінімальна терапевтична доза в 0,25 мг на добу може виявитися не адекватною для жінки з надлишком маси тіла і водночас зайвою для жінки з дефіцитом ваги, тим більше розуміючи, що між двома цими жінками досить велика вагова різниця та підходи до стимуляції, зокрема потреба у гонадотропінах.
Проведені дослідження щодо фармакокінетики цетрореліксу показали, що препарат практично зникає з плазми крові та фолікулярної рідини вже через кілька годин (Ludwig M та співавт., 2001), демонструючи значення на межі чутливості методу оцінки. Однак проведені клінічні дослідження, що зважують залежність ефективності лікування від маси тіла в рамках затверджених дозувань, не виявили кореляції (Engel J та співавт., 2002р).
Що стосується ганіреліксу, для цієї лікарської сполуки була виявлена ​​залежність реальної ефективності від маси тіла, і винесена клінічна рекомендація про необхідність збільшення рекомендованої дози вище мінімальної терапевтичної пацієнткам з надлишком маси тіла.

Агоністи чи Антагоністи? ... Ось у чому питання!

Найпотужніше впровадження антагоністів у практику ДРТ почалося межі століть. Felberbaum R.E. та співавт., 2000 р., одні з перших опублікували об'ємні результати свого досвіду застосування антагоністів ГнРГ (Цетротид у щоденній дозі 0,25 мг) у різних групах пацієнток, які проходять лікування безпліддя в рамках технології ЕКЗ. Проспективне багатоцентрове дослідження включало понад 300 пацієнтів, які дійшли пункції фолікулів. Спираючись на статистично гідні досягнення ефективності (частка ооцитів МII-75%, частота запліднення-59,2%, лікувальний цикл завершився переносом ембріонів у 92,2%, частота настання клінічної вагітності на перенесення ембріонів-23,6%), автори фактично резюмували , що цей підхід ведення циклів ДРТ не лише допустимим, а й цілком прийнятним.
Однак практикуючому лікарю все ж таки не достатньо знати, що препарат дозволений до використання, йому важливо розуміти його реальну ефективність особливо по відношенню до інших комерційно доступних аналогів. Що ж до об'єктивної корисності нових сполук, її можна було зважити лише рамках прямого порівняння з наявними на даний момент лікарськими засобами. І логічно, що порівняно було зіставлено нові протоколи з антагоністами ГнРГ та відпрацьовані протоколи з агоністами ГнРГ, зокрема із золотим стандартом підготовки домінуючих фолікулів, повсюдно поширеним довгим протоколом «С» на тлі агоністів ГнРГ.

Здоров'я матері та дитини

Кінцевим результатом проведеного лікування методами ДРТ у клінічній репродукції людини прийнято вважати навіть не зачаття та відсоток настання вагітності, а народження здорової дитини. Цілком природно, що оцінка будь-якої рекомендації, у тому числі і фармакологічної, зрештою, проводиться з позиції не тільки ефективності, а й безпеки для пацієнтки та плода, а згодом матері та дитини. На щастя, тут виявилося без несподіванок і для обох антагоністів ГнРГ, широко використовуваних у повсякденній практиці не було виявлено жодного негативного ефекту на здоров'я матері та дитини (Ludwig M і співавт., 2001; Olivennes F і співавт., 2001 р; Boerrigter PJ і Boerrigter PJ співавт., 2002р; Kiminami A і співавт.

Висновок

Застосування аналогів гонадотропін-рилізинг гормону при лікуванні гіперпластичних змін у тканинах-мішенях репродуктивної системи обґрунтовується їх здатністю викликати блокування виділення аденогіпофізом гонадотропінів ФСГ та ЛГ.

Подальше за цим ефектом зниження секреції яєчниками естрогенів забезпечує зниження загального естрогенного тла. Сам факт отримання синтетичним шляхом аналогів Гн-Рг, які є декапептидами, говорить про величезний успіх у дослідженні регуляції репродуктивного гомеостата.

Застосовуючи ці препарати, лікар отримує можливість вже здійснювати «точкові» на центральні ланки осі «гіпоталамус-яєчники».

В даний час успішне застосування аналогів Гн-Рг здійснюється при ряді ГП і пов'язаних з ними захворювань в жіночій репродуктивній системі (безпліддя, маткові кровотечі в постменопаузі та ін).

Американський дослідник США А. Schally в 1971 р. розшифрував структуру молекули білка Гн-Рг, що складається з 10 амінокислот (декапептид). Пізніше його робота була відзначена в 1977 Нобелівської премією в галузі медицини (Sсhally А. V. et al., 1978).

Як відомо, ядра гіпоталамуса в супраоптичній зоні мають двояку здатність - виконувати функції нейрона і в той же час секретувати низькомолекулярні білки. Ці пептиди рухаються у вигляді гранул по портальній системі в ніжці гіпофіза в аденогіпофіз.

Тут декапептиди зв'язуються з рецепторами аденогіпофіза, стимулюючи синтез та виділення ФСГ та ЛГ у кровотік.

Якщо вводити штучно синтезований декапептид, аналогічний Гн-Рг (Бусерілін, Диферилін, Золадекс) відбувається початковий «сплеск» секреції гонадотропінів («ефект агоніста») з подальшим секреторним виснаженням аденогіпофіза та його «десенситізацією» (прикладно) початку введення). Втрата чутливості до стимулюючого ефекту ендогенного Гн-Рг супроводжується різким зниженням секреції ФСГ та ЛГ. Це зниження секреції гонадотропінів і пов'язане з ним зниження естрогенного фону порівнюють із «хімічною гіпофізектомією».

Введення препарату має повторюватися досить тривалий час для того, щоб підтримувати гіпоестрогенний фон.

У наступні роки (1999 р.) було синтезовано хімічні деривати Гн-Рг, - антагоністи Гн-Рг (Цетрорелік, Ганірелікс).

Антагоністи здатні специфічно зв'язуватися з рецепторами Гн-Рг, які знаходяться на мембранах клітин аденогіпофіза (блокуючи їх), і таким чином конкурентно гальмувати зв'язування ендогенного Гн-Рг з аденогіпофізними рецепторами. Така блокада аденогіпофізних рецепторів обумовлює швидке зниження секреції гонадотропінів і зниження естрогенного фону.

Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ), також відомий як гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон (ЛГРГ) і люліберин, являє собою трофічний пептидний гормон, що відповідає за вивільнення фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) з пекло. ГнРГ синтезується та вивільняється з нейронів ГнРГ у гіпоталамусі. Пептид належить до сімейства гонадотропін-рилізинг гормонів. Він представляє початковий етап системи гіпоталамно-гіпофізарно-надниркової осі.

Структура

Ідентифікаційні характеристики ГнРГ були уточнені в 1977 нобелівськими лауреатами Роже Гійменом і Ендрю В. Шаллі: піроГлю-Гіс-Трп-Сер-Тір-Глі-Лей-Арг-Про-Глі-NH2. Як звичайно для подання пептидів, послідовність дана від N-кінця до С-кінця; також стандартним є пропуск позначення хіральності із припущенням, що всі амінокислоти знаходяться у своїй L-формі. Абревіатури відносяться до стандартних протеїногенних амінокислот, за винятком піроГлю – піроглютамової кислоти, похідної глютамової кислоти. NH2 на С-кінці вказує на те, що замість того, щоб закінчуватися вільним карбоксилатом, ланцюжок закінчується карбоксамідом.

Синтез

Ген GNRH1 попередника ГнРГ розташований у хромосомі 8. У ссавців нормальний кінцевий декапептид синтезується з 92-амінокислот пре-прогормону в преоптичному передньому відділ гіпоталамуса. Він є мішенню для різних регуляторних механізмів системи гіпоталамно-гіпофізарно-надниркової осі, які пригнічуються при збільшенні рівня естрогену в організмі.

Функції

ГнРГ секретується в гіпофізарний кровотік ворітної вени в ділянці медіанного піднесення. Кровотік ворітної вени переносить ГнРГ в гіпофіз, який містить гонадотропні клітини, де ГнРГ активує власні рецептори, рецептори гонадотропін-рилізинг гормону, сім трансмембранних рецепторів, пов'язаних з G-білком, які стимулюють бета-ізоформу фосфоїнозитид фосфолінозіт протеїнкінази C. Це призводить до активації протеїнів, залучених у синтез та секрецію гонадотропінів ЛГ та ФСГ. ГнРГ розщеплюється протягом протеолізу протягом декількох хвилин. Активність ГнРГ дуже низька у дитинстві, і збільшується у пубертатний період або у підлітковому віці. Протягом репродуктивного періоду пульсативна активність є критичною для успішної репродуктивної функції під управлінням циклу зворотного зв'язку. Однак при вагітності активність ГнРГ не потрібна. Пульсативна активність може бути порушена при захворюваннях гіпоталамуса та гіпофіза, або при їх дисфункції (наприклад, супресії функції гіпоталамуса), або через органічні ушкодження (травма, пухлина). Підвищений рівеньпролактину знижує активність ГнРГ. Навпаки, гіперінсулінемія підвищує пульсативну активність, що призводить до порушення активності ЛГ та ФСГ, як видно при синдромі полікістозу яєчників. Синтез ГнРГ уроджено відсутній при синдромі Калльмана.

Регуляція ФСГ та ЛГ

У гіпофізі ГнРГ стимулює синтез та секрецію гонадотропінів, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та лютеїнізуючого гормону (ЛГ). Ці процеси регулюються розміром та частотою імпульсів вивільнення ГнРГ, а також шляхом зворотного зв'язку від андрогенів та естрогенів. Імпульси ГнРГ низької частоти призводять до вивільнення ФСГ, тоді як імпульси ГнРГ високої частоти стимулюють вивільнення ЛГ. Існують відмінності у секреції ГнРГ у жінок та чоловіків. У чоловіків ГнРГ секретується імпульсно з постійною частотою, а у жінок частота імпульсів варіює протягом менструального циклу і існує велика пульсація ГнРГ відразу перед овуляцією. Секреція ГнРГ є пульсуючою у всіх хребетних [нині немає доказів коректності даного твердження – лише емпіричні підтверджуючі дані для невеликої кількості ссавців] і необхідна підтримки нормальної репродуктивної функції. Таким чином, окремий гормон ГнРГ1 регулює складний процес зростання фолікулів, овуляції та розвитку жовтого тіла у жінок, а також сперматогенез у чоловіків.

Нейрогормони

ГнРГ відноситься до нейрогормонів, гормонів, що виробляються в специфічних нервових клітинах і вивільняються з їх нейронних кінців. Ключовою областю вироблення ГнРГ є преоптична зона гіпоталамуса, яка містить більшу частину нейронів, що секретують ГнРГ. Нейрони, що секретують ГнРГ, беруть походження в тканинах носа і мігрують у головний мозок, де вони розсіюються в медіальній перегородці та гіпоталамусі та з'єднуються за допомогою дуже довгих (>1 міліметра завдовжки) дендритів. Вони з'єднуються в пучки для отримання загального синаптичного входу, що дозволяє синхронізувати вивільнення ГнРГ. Нейрони, що секретують ГнРГ, регулюються багатьма різними аферентними нейронами за допомогою декількох різних трансмітерів (у тому числі норепінефрину, ГАМК, глутамату). Наприклад, дофамін стимулює вивільнення ЛГ (за допомогою ГнРГ) у жінок після введення естрогену-прогестерону; дофамін може інгібувати вивільнення ЛГ у жінок після оваріектомії. Кісс-пептин є найважливішим регулятором вивільнення ГнРГ, який також може регулюватися естрогеном. Було зазначено, що існують нейрони, що секретують кіс-пептин, які також експресують естрогенові альфа рецептори.

Вплив на інші органи

ГнРГ було виявлено інших органах крім гіпоталамуса і гіпофіза, та його роль інших процесах життєдіяльності погано вивчена. Наприклад, ймовірно, ГнРГ1 впливає на плаценту та статеві залози. ГнРГ і рецептори ГнРГ також були виявлені в ракових клітинахмолочної залози, яєчників, простати та ендометрію.

Вплив на поведінку

Вироблення/вивільнення впливає поведінка. Риби сімейства цихлідових, які демонструють механізм соціального домінування, у свою чергу, зазнають посилення регуляції секреції ГнРГ, тоді як цихліди, які є соціально залежними, мають знижену регуляцію секреції ГнРГ. Крім секреції, соціальне середовище, і навіть поведінка, впливають розмір нейронів, секретирующих ГнРГ. Особливо, самці, які є відокремленими, мають більший розмірнейронів, що секретують ГнРГ, ніж самці, які менш відокремленими. Відмінності також спостерігаються у жіночих особин, у самок, що розмножуються, менший розмір нейронів, що секретують ГнРГ, ніж у самок контрольної групи. Ці приклади припускають, що ГнРГ є гормоном із соціальним регулюванням.

Медичне застосування

Натуральний ГнРГ раніше прописувався у вигляді гонадорелін гідрохлориду (Фактрел) та гонадорелін діацетаттетрагідрату (Цисторелін) для лікування захворювань людини. Модифікації структури декапептиду ГнРГ збільшення періоду напіввиведення призвели до створення аналогів ГнРГ1, які або стимулюють (агоністи ГнРГ1), або пригнічують (антагоністи ГнРГ) гонадотропіни. Ці синтетичні аналоги замінили натуральний гормон для клінічного застосування. Аналог лейпрорелін використовується у вигляді безперервної інфузії при лікуванні карциноми молочної залози, ендометріозу, карциноми простати та після досліджень, проведених у 1980-х роках. поряд дослідників, включаючи доктора Флоренс Коміт з Єльського університету, він використовувався для лікування передчасного статевого дозрівання.

Статева поведінка тварин

Активність ГнРГ впливає розбіжності у статевому поведінці. Підвищений рівень ГнРГ посилює сексуальну демонстраційну поведінку самок. Введення ГнРГ посилює вимогу злягання (тип шлюбної церемонії) у білоголової зонотрихії. У ссавців при введенні ГнРГ посилюється сексуальна демонстраційна поведінка самок, як видно за зниженим латентним періодом довгохвостої білозубки (Гігантської білозубки) у демонстрації самця задньої частини та руху хвостом у напрямку самця. Підвищений рівень ГнРГ посилює активність тестостерону у самців, перевищуючи активність природного рівня тестостерону. Введення ГнРГ самцям птахів відразу після агресивного територіального зіткнення призводить до збільшення рівня тестостерону в порівнянні з природним рівнем під час агресивного територіального зіткнення . При погіршенні роботи системи ГнРГ спостерігається аверсивний ефект репродуктивну фізіологіюта материнська поведінка. Порівняно з самками мишей із нормальною системою ГнРГ, самки мишей із 30% зниженням кількості нейронів, що секретують ГнРГ, менше дбають про потомство. Ці миші, ймовірно, залишатимуть дитинчат окремо, ніж разом, і більше часу займе пошук дитинчат.

Застосування у ветеринарії

Натуральний гормон також використовується у ветеринарній медицині як засіб для лікування кістозного захворюванняяєчників у великого рогатої худоби. Синтетичний аналогдеслорелін використовується при ветеринарному контролі репродуктивної функції за допомогою імплантату із уповільненим вивільненням препарату.

:Tags

Список використаної литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Процедури Національної академії наук США з США 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction до Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women's Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.