Противовоспалительная терапия острых респираторных заболеваний. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких: настоящее и будущее Что такое противовоспалительная терапия

Именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом. Противовоспалительная терапия делится на топическую, описанную ранее, и системную.

В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии ОСО. Наоборот, НПВС являются обязательным компонентом в комплексном лечении острого воспаления среднего уха (уровень доказательности – I) .

Для клинического применения удобна классификация, согласно которой НПВС подразделяют на лекарственные средства (ЛС):

ЛС с сильным анальгетическим и слабо выраженным противовоспалительным действием (метамизол натрия, парацетамол, ацетилсалициловая кислота в дозе до 4 г/сут);

ЛС с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным эффектом (производные пропионовой и фенамовой кислот);

ЛС с сильным анальгетическим и выраженным противовоспалительным свойством (пиразолоны, производные уксусной кислоты, оксикамы, ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4 г и более и др.). При лечении болевого синдрома более широко используются ЛС с преобладающим анальгетическим эффектом.

Системная антибиотикотерапия

Основным методом лечения ОСО является системная антибактериальная терапия (уровень доказательности - I ). Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, учитывая, что острое воспаление среднего уха, чаще является осложнением респираторно вирусной инфекции, особенно в детском возрасте. Однако лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений.

ОСО является патологией, при которой наиболее часто необоснованно назначаются антибиотики, из-за боязни развития внутричерепных осложнений.

Поэтому, в ситуации, когда есть возможность провести исследование крови у пациента с ОСО, увеличение показателей «тройки» маркёров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин и лейкоциты), достоверно определит показания к назначению антибиотиков. Дифференциировать форму острого воспаления среднего уха и определить медикаментозную тактику, позволяет схема М.Д.Бакрадзе (2009), таблиц 1.

Таблица 1.

Первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла. Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

С учетом типичных возбудителей и российских данных об антибиотикорезистентности препаратом первого выбора при ОСО является амоксициллин . При отсутствии достаточного клинического эффекта по прошествии трех дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавулановая кислота или заменить на антибиотик, активный против b–лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и моракселлы. Возможно пероральное применение антибиотиков цефалоспоринового ряда (цефуроксим аксетил, цефтибутен ). Если предпочтительным является внутримышечный путь введения, назначается цефтриаксона.

Необходимо помнить, что у пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, высока вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы. Поэтому при ЗОСО и РОСО лечение лучше начинать с перорального приема амоксициллина/клавуланата . Маленьким детям препарат назначают в виде суспензии.

Макролиды рассматриваются, как препараты второго ряда, в основном их

назначают при аллергии к b–лактамным антибиотикам.

Суточные дозы и режим введения антибиотиков при остром среднем отите представлены в таблице 2.

Таблица 2. Суточные дозы и режим введения антибиотиков при ОСО

*при отсутствии факторов риска резистентности, стартовая терапия

** при наличии факторов риска наличия резистентных штаммов гемофильной палочки и моракселлы, при неэффективности стартовой терапии амоксициллином

*** в случае выделения, высокой вероятности или высокой региональной распространенности пенициллин-резистентных штаммов пневмококка

**** в случае необходимости парентерального введения (низкая комплаентность, нарушение энтеральной абсорбции, тяжелое состояние)

*****в случае выделения или высокой вероятности этиологической роли гемофильной палочки или моракселлы (ограниченная активность в отношении пенициллин-резистентных штаммов пневмококка)

******отмечается рост резистентности всех основных возбудителей ОСО к макролидам

Препараты выбора для лечения ОСО в амбулаторных условиях представлены в таблице 3.

Таблица 3. Препараты выбора для лечения острого среднего отита в амбулаторных условиях

Существует условная схема, используя которую, по характеру течения отита или наличию отдельных симптомов можно предположить вид возбудителя и подобрать оптимальный антибиотик (рис. 1):

Рис. 1. Алгоритм лечения ОСО, ЗОСО и РОСО антибиотиками

· S. pneumoniae , если имеется нарастающая оталгия и температура, появилась спонтанная перфорация.

· Пенициллинорезистентный S. pneumoniaе , если предшествующее лечение проводилось ампициллином, азитромицином, эритромицином, ко–тримоксазолом, если проводилась антибиотикопрофилактика или имеется анамнез РОСО.

· Менее вероятно присутствие S. pneumoniaе , если симптомы слабо выражены, а предшествующее лечение было проведено адекватными дозами амоксициллина.

· H. influenzae , если имеется сочетание симптомов отита и конъюнктивита.

· b–лактамазообразующий H. influenzae или M. catarrhalis : если проводилась антибактериальная терапия в течение предшествующего месяца; при неэффективности 3-дневного курса лечения амоксициллином; у ребенка часто болеющего или посещающего детский сад.

· Менее вероятно присутствие H. influenzae , если предшествующая терапия была проведена цефалоспоринами третьего поколения.

Сроки антибактериальной терапии и причины ее неэффективности .

Стандартная длительность курса антибиотикотерапии при ОСО при впервые возникшем заболевании составляет 5-10 дней. Более длительные курсы терапии показаны детям младше 2 лет, детям с отореей и сопутствующими заболеваниями. Сроки антибиотикотерапии при ЗОСО и РОСО определяются индивидуально, обычно они более длительные (при пероральном приеме – не менее 14 дней). Считается, что курс системной антибактериальной терапии не должен завершаться до купирования отореи.

Причинами неэффективности антибиотикотерапии при ОСО, ЗОСО и РОСО могут быть следующие факторы:

· неадекватная дозировка антибиотика

· недостаточная всасываемость

· плохая комплаентность

· низкая концентрация препарата в очаге воспаления.

Нужно особо сказать об антимикробных препаратах, которые не следует назначать для лечения ОСО . К ним, в первую очередь, относятся тетрациклин, линкомицин, гентамицин и ко–тримоксазол. Эти препараты малоактивны в отношении S. pneumoniaе и/или H. influenzae и не лишены опасных побочных эффектов (риск развития синдромов Лайелла и Стивенса–Джонсона у ко–тримоксазола и ототоксичность у гентамицина).

Парацентез (уровень доказательности III ) показан при выраженной клинической симптоматике (боль в ухе, повышение температуры тела) и отоскопической картине (гиперемия, инфильтрация, выбухание барабанной перепонки). Парацентез также показан при «стёртой» клинической картине, но при ухудшении состояния пациента (несмотря на проводимую антибиотикотерапию) и нарастание показателей маркёров воспаления.

Медикаментозная тактика в постперфоративной стадии ОСО.

Перфорация барабанной перепонки и появление гноетечения значительно меняет картину клинического течения острого среднего остита и требует соответствующей перестройки лечебной тактики.

Так как боль в ухе стихает, общее состояние больного нормализуется, то следует полностью отказаться от симптоматической анальгезирующей терапии.

Появление перфорации барабанной перепонки резко ограничивает нас в выборе средств эндауральной терапии. Осмотически активные препараты следует полностью исключить. Также следует исключить все ушные капли, содержащие аминогликозидные анитиботики из-за возможного ототоксического эффекта.

С другой стороны, появление перфорации барабанной перепонки дает нам дополнительный путь введения лекарственных средств - транстимпанальный.

Исключив ушные капли, имеющие в составе аминогликозидные антибиотики и спиртовую основу, возможно применение: ушных капель на основе группы рифамицина, фторхинолона и ацетилцистеин + тиамфинекол, о котором упоминалось ранее.

В постперфоративной стадии проводимая терапия во многом аналогична терапии, применяемой на предыдущих стадиях: сохраняется разгрузочная терапия, направленная на восстановление функции слуховой трубы, антибактериальная, противовоспалительная и секретолитическая терапия.

На последней стадии ОСО, стадии репарации, врачу следует попытаться добиться наиболее полного восстановления слуха и аэрации полостей среднего уха, так как на этой стадии велика опасность перехода острого состояния в хроническое. В этой связи необходимо проводить отомикроскопию в динамике (контроль рубцевания перфорации барабанной перепонки).

Необходимо проведение мероприятий, направленных на восстановление функции слуховой трубы, противовоспалительной и секретолитической терапии. Восстановление аэрации полостей среднего уха должно быть подтверждено объективными методами исследования (тимпанометрия), особенно у детей с рецидивирующим средним отитом.

Список литературы

1. Бакрадзе М.Д. Новые лечебно-диагностические и организационные технологии ведения детей с острыми лихорадочными заболеваниями. Автореф. Дис.док.мед.наук. – Москва, 2009.

2. Беликов А.С. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии острых отоларингологических инфекций. Автореф. дис. канд. мед. наук. – Смоленск, 2001.

3. Богомильский М.Р., Самсыгина Г.А., Минасян В.С. Острый средний отит у новорожденных и грудных детей. – М., 2007. – 190 с.

4. Дроздова Н.В. Реабилитация детей с начальными формами кондуктивной тугоухости // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб., 1996. – 17 с.

5. Загорянская М.Е., Румянцева М.Е., Каменецкая С.Б. Роль эпидемиологического исследования слуха в ранней диагностике сенсоневральной тугоухости у взрослых // Тез. конференции “Современные методы диагностики и реабилитации больных с патологией внутреннего уха”. М.,1997: 23–24.

6. Зайцев А.А., Карпов О.И., Игнатов Ю.Д. Левофлоксацин - новый “респираторный фторхинолон” - Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости - 2002 - № 3 - с.70-72

7. Каманин Е.И., Егорова О.А. Острый средний отит у детей: клиническое значение и антибактериальная терапия. Клиническая антимикробная химиотерапия 2000; 2, №2: 57–62.

8. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР–органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, под. ред. Л.С.Страчунского и др. М., 2002: 211–9.

9. Карнеева О.В., Гаращенко Т.И., Якушенкова А.П. Состояние слуховой трубы у детей с экссудативными и рецидивирующими средними отитами // Новости оториноларингологии и логопатии. – 1995. – №3–4. – С. 35–39.

10. Кобрак Г. Среднее ухо -Гос.изд.мед.лит., М -1963 - с. 32-34

11. Козлов М.Я. Острые отиты у детей и их осложенения - Л, Медицина - 1986 - 232 с.

12. Косяков С.Я., Лопатин А.С. Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего острого среднего отита - Русский медицинский журнал - 2002 - том 10, № 20 - с.1-11

13. Крюков А.И., Туровский А.В. Острый средний отит, основные принципы лечения в современных условиях - Consilium medicum - 2002 - том 2 №5 - с.11-17

14. Пальчун В.Т., Крюков А.И., Кунельская Н.Л. и др. Острое воспаление среднего уха - Вестник оторинолар. - 1997 - №6 - с. 7-11

15. Ситников В.П., Рязанцев С.В., Халимбеков Б.Х. Ушные капли ципромед в лечении острых и хронических отитов - Российская оториноларингология - 2003 - № 1 - с.244-246

16. Стратиева О.В., Арефьева Н.А. Архитектоника среднего уха в патогенезе экссудативного отита - Уфа, 2000 - 62 с.

17. Страчунский Л.С., Богомильский М.Р. Антибактериальная терапия острого среднего отита у детей - Детский доктор - 2000 - № 2 - с. 32-33

18. Тарасов Д.И., Федорова У.К., Быкова В.П. Заболевания среднего уха - М, Медицина - 1988 - 287 с.

19. Туровский А.Б., Крюков А.И. Острое воспаление наружного и среднего уха. Consilium Medicum 2000; 2, №8: 323–5.

20. Ярославский Е.И. Возрастная морфология височной кости и заболевание среднего уха в раннем детстве. – Омск, 1947. – 126 с.

21. Bergeron M.G., Ahroheim C., Richard J.E. et al. Comparative efficacies of erythromycin–sulfisoxazole and cefaclor in acute otitis media: a double blind randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 654–60.

22. Daly K.A., Brown J.E., Lindgren B.R. et al. Epidemiology of otitis media onset by six months of age. Pediatrics 1999; 103: 1158–66.

23. Froom J., Culpepper L., Grob P. et al. Diagnosis and antibiotic treatment of acute otitis media; report from international primary care network. Br Med J. 1990; 300: 582–586.

24. Green S.M., Rothrock S.G. Treatment of acute otitis media in children with single injection of Ceftriaxone. Pediatrics 1993; 91: 23–30.

25. Healy G.B. Otitis media and middle ear effusions. In: Ballenger JJ, Snow JB, Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery. 15th edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996: 1003–9.

26. Kligman E.W. Earache. In: Weiss B.D., Ed. Twenty common problems in primary care. 1st edition. New York: McGrow Yill, 1999: 123–44.

27. Kozyrskyi A.L., Hildes–Ripstein G.E., Longstaffe S. et al. Short course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Library 2001; Issue 1.

28. Laphear B.P., Byrd R.S., Auringer P., Hall P.A. Increasing prevalence of recurrent otitis media among children in the United States. Pediatrics 1997; 99:1–7.

29. Mandell L.A., Peterson L.R., Wise R. et al. The battle against emerging antibiotic resistance: Should fluoroqionololes be used to treat children? - Clin Infect Dis 2002 - vol.35 - № 15 - pp.721-727

30. Pichichero M.E., Pichichero C.L. Persistent acute otitis media: Causative pathogens. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 178–83.

31. Pichichero M.E., Reiner S.A., Jenkins S.G. et al. Controversies in the medical management of persistent and recurrent acute otitis media. Ann Otol Laryngol 2000; 109: 2–12.

32. Teele D.N., Klein J.O., Rosner B. et al. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in Greater Boston. J Infect Dis 1989; 160:83–94.

33. Uhari M., Mantyssaari K., Niemela M.. Meta–analitic review of the risk factors for acute otitis media. Clin Infect Dis 1996; 22: 1079–83.

Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию. В такой ситуации лечение антибиотиками приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма больного.

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в противовоспалительной терапии МВ.

Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.

Глюкокортикоиды . В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сутки через день). При длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (эластазы, интерлейкина-8).

В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (БЕКОТИД фирмы GlaxoSmithKline;Пульмикорт-суспензия и ПУЛЬМИКОРТ-турбохалер фирмы AstraZeneka).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе механизма их действия лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОК) арахидоновой кислоты, которая в свою очередь катализирует синтез простагландинов и тромбоксана (изоформа ЦОК-1), а также медиаторов воспаления (изоформа ЦОК-2).

НПВП неселективого действия (ингибируют ЦОК-1 и ЦОК-2), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др., оказывают выраженный противовоспалительный эффект. Но их применение чревато развитием серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пептических язв, со стороны системы кроветворения возможны анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, со стороны почек - нефротический синдром, интерстициальный нефрит. Указанные побочные эффекты связаны с ингибированием изоформы ЦОК-1, участвующей в синтезе протективных тканевых простагландинов.

НПВП селективого действия, действующие избирательно на ЦОК-2, обладают противовоспалительным эффектом на уровне классических НПВП при отсутствии вышеназванных побочных эффектов.

Найз (нимесулид), фирма Dr.Reddy ’ s Laboratories (Индия) - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое средство, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование индуцируемой воспалением циклооксигеназы (ЦОК-2), тормоз синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов. Нимесулид обладает протективным действием по защите тканей от свободных радикалов и протеаз и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов.

Мы изучали клиническую эффективность и безопасность применения препарата Найз в лечении хронического воспалительного процесса у детей с МВ.

Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сутки в 2-3 приема у 16 детей с муковисцидозом в возрасте от 5 до 18 лет. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в группу не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными ФЭГДС. Противовоспалительный эффект оценивался по изменению уровня маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовались основные показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) за 1 год до начала применения Найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели ФВД в течение года, предшествовавшему началу применения Найз, значимо снизились у всех детей - р=0,028 (для ФЖЕЛ) и р=0,04 (для ОФВ1). Наиболее выраженное снижение показателей ФВД отмечено у детей с более тяжелым течением МВ. На фоне применения Найз отрицательной динамики показателей ФВД не отмечалось. Это показывает, что применение Найз позволило приостановить прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового соотношения (р=0,07). Результаты измерения уровня фактора некроза опухоли (ФНО) показывают, что нимесулид обладает противовоспалительной активностью. В то же время, у большинства больных отмечена тенденция к повышению активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Повышение уровня эластазы можно рассматривать, как маркер гибели нейтрофилов в условиях депривации факторов их роста. Для более четкой трактовки полученных иммунологических изменений необходимо дальнейшее динамическое исследование.

Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными свойствами.

Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.

В нашем исследовании группе детей, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (сумамед®) в дозе 250 мг через два дня или кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. Азитромицин и кларитромицин - полусинтетические производные эритромицина А. Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов, разработан фармацевтической компанией "Pliva" (Хорватия), путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, превращая кольцо в 15-атомное. Кларитромицин - 6-о-метилэритромицин - отличается от эритромицина наличием метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца и является 14-членным макролидом. Оба препарата сходны по характеру сахаров (дезозаминоза и кладиноза), составляющих боковые цепи, которые определяют действие макролидов на синегнойную палочку.

В исследуемую группу вошли 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет. Одним из главных критериев при отборе больных было наличие синегнойной палочки в мокроте. У 12 больных имела место хроническая колонизация P.aeruginosa muc., у остальных наблюдался нерегулярный высев P.aeruginosa в сочетании с другой грамотрицательной флорой (Psеudomonas species, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) или золотистым стафилококком (Staphyloccocus aureus).

Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, показателям функции внешнего дыхания (ФВД) - ФЖЕЛ и ОФВ1, маркерам воспаления в мокроте - активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-g (ИФ-g), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) и в крови - чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты P.aeruginosa, с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма).

При анализе было выявлено, что в течение 6 месяцев до начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3±2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0±1,5%). За 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0±2,1% и 7,1±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови.

При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-a в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р1,3=0,02). В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНО-a в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины Dh. Положительные значения Dh свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина Dh (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины Dh изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких.

Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-a в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малы доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания.

Ингибиторы протеаз. В норме эпителиальная поверхность защищена от действия протеаз, антипротеазами. Главным ингибитором нейтрофильной эластазы является a1-антитрипсин (a1-антипротеаза). Этот белок острой фазы продуцируется гепатоцитами. В легких он покрывает бронхиолы и альвеолы и обеспечивает более 90% антинейтрофильной эластазной защиты. Хотя продукция a1-антипротеазы у больных МВ сохранена, ее активность недостаточна из-за чрезмерного содержания нейтрофильной эластазы в мокроте больных МВ.

Рекомбинантный a1-антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов (содержание a1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости при этом увеличивается в 2-3 раза). При этом повышается антинейтрофильная эластазная емкость и облегчается микробицидная активность нейтрофилов.

Секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) - антипротеаза, которую можно производить по технологии рекомбинантной ДНК, секретируется респираторным эпителием бронхов и бронхиол, однако в роли антипротеазного агента выступает в основном в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Работы с SLPI показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную способность легких. Это очень важно для больных МВ, так как защищает a1-антипротеазу легких от инактивации свободными радикалами.

Пентоксифиллин - коронарный вазодилататор, может быть полезен при МВ, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования TNFa - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина 1-b (ИЛ-1b) (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.
На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ту- морнекротический фактор а, интерфероны у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).
Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лим-
фоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, JITE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне nrF2a, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).
Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления - аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.
Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.
В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;
• специфическая иммунотерапия;
• лечение с использованием:

• мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-на- трия, хромогликага натрия);

• антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);
• антибактериальных препаратов;

• ппококортикоидных препаратов.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.
Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности р2-адренорецепторов к катехоламинам.
Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А(и стимуляции А2 из класса Р| пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотрие- на В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200,300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования - тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250,350,500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10-20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20-30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).
Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов.
В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: I) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает
А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полу- выведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) - таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40- 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр)-таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейюотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B.J1. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-агонистах, глюкокорти- коидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвео- лярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Базисная противовоспалительная тера­пия РА позволяет замедлить рентгеноло­гическое прогрессирование РА, снизить потребность в НПВС и ГК, улучшить ка­чество и продолжительность жизни.

Раннее начало лечения базисными про­тивовоспалительными ЛС (не более 3 мес от момента появления симптомов или немедленно после постановки дос­товерного диагноза РА).

Активная терапия базисными противо­воспалительными ЛС. При неэффектив­ности лечения заменяют Л С или допол­нительно назначают ещё один базисный препарат (комбинированная терапия). Эффективность лечения базисными противовоспалительными ЛС оценива­ют индивидуально, желательно в тече­ние 1,5-3 мес.

Подтверждение диагноза и назначение базисной противовоспалительной тера­пии проводит специалист-ревматолог. Динамическое наблюдение за эффек­тивностью и безопасностью лечения мо­жет осуществляться врачом-терапев­том общей практики.

Один из принципов базисной терапии РА - неопределённо длительное (час­то практически постоянное) применение данных ЛС при условии развития кли­нического эффекта и отсутствии побоч­ных реакций.

БАЗИСНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛС

Метотрексат*. Дозы: 7,5-25 мг 1 раз в неделю. Эффект обычно развивается в течение первого месяца лечения. При от­сутствии эффекта дозу можно постепенно повысить до 25 мг/нед. Для профилакти­ки побочных реакцийА следует назначить фолиевую кислоту. Контрольные лабора­торные исследования: определение НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке крови 1 раз в 2 нед в течение первых 2 мес, затем - каждый месяц. Определение содержания креатинина в сыворотке крови каждые 6 мес. Рентгенография грудной клетки пе­ред началом лечения или при появлении кашля или одышки. Временная отмена метотрексата обязательна во время ин- теркуррентной инфекции.

Лефлуномид8. Дозы: первые Здня по 100 мг/сут, затем - 20 мг/сут. Эффект раз­вивается через 4-12 нед. Контрольные лабораторные исследования: определе­ние содержания НЬ, количества лейкоци­тов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке каждый месяц в течение полу­гола, затем - I раз в 4-8 нед. По эф­фективности и безопасности не уступает метотрексату.

Сульфасалазин\ Эффект обычно разви­вается в первые 2 мес лечения. Началь­ная доза - 500 мг 2 раза в сутки. Через

1 нед суточную дозу повышают до 1,5 г, ещё через неделю - до 2 г/сут. При по­явлении побочных эффектов дозу можно повышать более медленно или оставить прежней. Контрольные лабораторные ис­следования: определение содержания НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов, АЛТ и АСТ в сыворотке крови каждые

2 нед в первые 3 мес, затем с интервалом 1 мес.

Парентеральные препараты золота (на­трия ауротиомалат)с. Препарат вводят в/м

1 раз в неделю в возрастающих дозах: 10 мг, 20 мг, 50 мг до суммарной дозы 1000 мг.

Затем назначают по 50 мг каждые 2-4 нед. Лабораторное наблюдение: опреде­ление белка в моче перед каждой инъек­цией, общий анализ крови (лейкоциты, эозинофилы и тромбоциты) перед каждой третьей инъекцией, биохимический ана­лиз крови (АЛТ и АСТ) перед каждой 6-й инъекцией.

Противомалярийные препараты\ Дозы: гидроксихлорохин 5-6 мг/кг/сут, хлоро- хин 3 мг/кг/сут. Эффект может развить­ся через 2-3 мес. Обязательно офталь­мологическое исследование 1 раз в 6 мес. Необходимость в контрольных лабора­торных исследованиях отсутствует. Циклоспорин0. Дозы: 3 - 5 мг/кг/сут. Эффект обычно начинает развиваться через 1-3 мес и достигает максимума в течение 6 месв. Мониторинг переносимо­сти: уровень креатинина в сыворотке и АД каждые 2 нед в течение первых 2 мес, а затем - ежемесячно.

РЕДКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС

Другие ЛС (пероральные препараты зо­лота, азатиоприн, циклофосфамид, хло­рамбуцил, пеницилламин) в настоящее время применяются крайне редко из-за их низкой эффективности, высокой токсич­ности или плохой переносимости.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Химерные моноклональные АТ к фак­тору некроза опухоли а(инфликсимаб)в. Стандартная доза: Змг/кг (одна инфузия) в/в. Повторные инфузии через 2 и 6 нед, затем - каждые 8 нед. Быстрый клиничес­кий и лабораторный эффект, замедление прогрессирования деструкции суставов. Следует назначать больным, резистентным к терапии базисными ЛС, но широкое использование препарата ограничено высокой стоимостью. Лабораторный мо­ниторинг переносимости не предусмот­рен, До назначения препарата обязатель­но исключение латентной туберкулёзной инфекции (реакция Манту, рентгенологи- ческое исследование лёгких). С осторож­ностью использовать при наличии инфек­ционного заболевания.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ЛС

Препаратом выбора является мето­трексат*.

На ранних стадиях РА комбинированная лекарственная терапия (в качестве од­ного из её компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии8.

Тем не менее преимуще­ства комбинированной терапии перед монотерапией строго не доказаны. По­этому начинать лечение РА с комбини­рованной терапии в настоящее время не рекомендуется.

При эффективности назначенного ЛС лечение следует продолжать в течение нескольких лет. Возможно снижение дозы, если при этом не наступает ухуд­шения.

Выбор ЛС для начальной терапии в за­висимости от клинической картины ^ Полиартикулярный РА: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препара­ты золота в/м -ф- Олигоартикулярный РА: сульфасалазин о Палиндромный ревматизм: противомалярийные препа­раты, сульфасалазин, препараты золо­та -Ф РА с системными проявлениями (васкулит): ГК и циклофосфамид.

При наличии противопоказаний для на­значения НПВС, развитии побочных эффектов или их недостаточной эффек­тивности терапию базисными противо­воспалительными ЛС можно сочетать с назначением низких доз ГК.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Реабилитация с участием физиотерапев­та существенно улучшает результат опе­рации.

Показания к экстренной или неотлож­ной операции Сдавление нерва вслед­ствие синовита или тендосиновита Уг­рожающий или совершившийся разрыв сухожилия * Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой Деформации, затрудня­ющие выполнение простейших повсед­невных действий Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти Наличие

бурситов, нарушающих работоспособ­ность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязв­лению.

Относительные показания к операции

Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

Выраженный болевой синдром Значи­тельное ограничение движений в суставе

Тяжёлая деформация суставов. Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

Ведение больных РА могут осуществлять врачи общей практики в тесном контакте с ревматологом.

Следует регулярно оценивать актив­ность заболевания и эффективность проводимого лечения.

Необходимо обращать внимание на из­менения, важные для прогноза (эрозии и высокая концентрация СРБ в сыво­ротке крови - признаки повышенного риска амилоидоза).

Слезет тщательно оценивать безопас­ность применяемых ЛС и выявлять их побочные эффекты.

Необходимо оценивать выраженность болевого синдрома, припухлости суста­вов, утренней скованности и проводить соответствующую терапию.

По возможности следует стремиться к улучшению функциональных возможно­стей больного (путем применения фи­зиотерапии, ортезов, социальной под­держки).

Клиническое обследование суставов.

Систематическое обследование суставов проводят: ежегодно у всех больных

Перед изменением назначенного лечения

Через 2-6 мес после начала лечения. Лабораторные исследования для оцен­ки активности заболевания

Определение СОЭ и концентрации НЬ не реже одного раза в 3 мес ^ Если от­мечается ускорение СОЭ, то желатель­но определить также концентрацию СРБ. Стойкое повышение концентра­ции СРБ ассоциируется с прогрессиру­ющей деструкцией суставов и иногда может быть первым признаком разви­тия вторичного амилоидоза ❖ Низкая концентрация НЬ в сочетании с ускоре­нием СОЭ является признаком актив­ности РА. В большинстве случаев необ­ходимость в назначении препаратов железа отсутствует. Следует помнить о возможности скрытого желудочно-ки­шечного кровотечения, связанного с приемом НПВС как о причине истинной

Определение РФ в динамике нецелесо­образно, так как изменение титров РФ не отражает активность заболевания и эффективность терапии0.

Рентгенологические исследования

Рентгенография кистей и стоп с интер­валом примерно 12 мес (с целью оцен­ки прогрессирования РА и эффективно­сти противоревматической терапии).

Рентгенография шейного отдела позво­ночника в положении сгибания и разги­бания (показана при подозрении на ат­лантоосевой подвывих).

Рентгенография таза с интервалом 1 год у больных с признаками поражения та­зобедренных суставов.

Ожидаемая продолжительность жизни у больных РА на 3 года ниже у женщин и на 7 лет - у мужчин. Причины смерти не отличаются от таковых в общей по­пуляции. Смертность у больных РА выше (по сравнению с общей популяцией) от инфекций, поражения почек, ЖКТ и респираторных заболеваний. Одна из причин снижения продолжительности жизни у больных РА - субклинически текущий васкулит, приводящий к ранне­му развитию атеросклероза. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных с ревматоидным васкулитом, при котором пятилетняя выживаемость составляет 28-40%.