Клинические исследования лекарств. Один комментарий к заметке «Как проводятся клинические испытания лекарств и что такое конечные точки

Клинические испытания

Клини́ческое иссле́дование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Стандарт по надлежащей клинической практике указывает полным синонимом этого термина термин клиническое испытание , который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные по безопасности и эффективности для новых лекарственных препаратов или устройств. Подобные испытания производятся только после того, как собрана удовлетворяющая информация о качестве продукта, о его доклинической безопасности, а соответствующий орган здравоохранения/Этический Комитет той страны, где проводится это клиническое испытание, дал разрешение.

В зависимости от типа такого продукта и стадии его разработки, исследователи зачисляют здоровых добровольцев и/или больных в начале в небольшие пилотные, "пристрелочные" исследования, за которыми следуют более крупные исследования на больных, часто сравнивая этот новый продукт с уже назначенным лечением. По мере того как собираются положительные данные по безопасности и эффективности, количество больных типично увеличивается. По своему размеру клинические испытания могут вариировать от единственного центра в одной стране до многоцентровых испытаний, охватывающих центры во многих странах.

Необходимость клинических исследований

Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце XX века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины .

Уполномоченные органы контроля

В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.

В США

Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (

В России

В России функции надзора за клиническими исследованиями, проводимыми на территории России, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор РФ).

С начала эры клинических исследований (КИ) в начале 1990-х число исследований, проводимых на территории России, неуклонно растет из года в год. Это особенно заметно на примере международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ), число которых за последние десять лет выросло почти в пять раз, - с 75 в 1997 году до 369 в 2007 году. Доля ММКИ в общем объеме КИ в России также растет, - если десять лет назад они составляли всего 36%, то в 2007 году их доля выросла до 66% от общего количества КИ. Это является важным положительным индикатором «здоровья» рынка, отражающим высокую степень доверия иностранных спонсоров к России как к развивающемуся рынку КИ.

Данные, полученные из российских исследовательских центров, безусловно принимаются иностранными регуляторными органами при регистрации новых препаратов. Это относится и к американскому Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA), и к европейскому Агентству по оценке лекарственных препаратов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, например, шесть из 19 новых молекулярных субстанций, одобренных FDA в 2007 году, проходили КИ с участием российских исследовательских центров.

Другим важным фактором увеличения числа ММКИ в России является рост ее коммерческой привлекательности для иностранных спонсоров. Темпы роста розничного коммерческого рынка России в три-четыре раза превышают темпы роста фармрынков стран Европы или США. В 2007 году в России рост составил 16,5%, а абсолютный объем продаж всей лекарственной продукции достиг 7,8 миллиардов долларов США. Эта тенденция сохранится в будущем благодаря платежеспособному спросу населения, который, по прогнозам специалистов Министерства экономики и развития торговли, будет стабильно расти в течение ближайших восьми лет. Это дает основания предполагать, что если совместными усилиями участников рынка Россия сможет приблизиться к общеевропейским срокам получения разрешений на проведение КИ, то с ее хорошим набором пациентов и дальнейшей стабилизацией политического и регуляторного климата, она вскоре станет одним из ведущих мировых рынков клинических исследований.

В 2007 году Росздравнадзором РФ было выдано 563 разрешения на все виды клинических исследований, что на 11% больше, чем в 2006 году. Рост показателей, в основном, следует отнести на счет увеличения количества международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) (на 14%) и проводимых локально клинических исследований (рост на 18% за год). По прогнозам компании Synergy Research Group , ведущей ежеквартальный мониторинг рынка клинических исследований в России (Оранжевая книга), в 2008 году количество новых исследований будет колебаться на уровне 650, а к 2012 году оно достигнет тысячи новых КИ в год.

Практика контроля в других странах

В других странах существуют подобные учреждения.

Международные требования

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP »; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям .

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации , стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо -контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование - это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Когортные исследования (cohort trials) не используются для тестирования лекарств, скорее для определения риска факторов воздеиствия, которые не возможно или не этично контролировать (курение, лишний вес и т.д).

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

Двойно́е слепо́е рандомизи́рованное плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние - способ испытания медицинского препарата (или лечебной методики), при котором учитывается и исключается из результатов влияние на пациента как неизвестных факторов, так и факторов психологического влияния . Целью испытания является проверка действия только препарата (или методики) и больше ничего.

При испытании медицинского препарата или методики, экспериментаторы обычно не располагают достаточным временем и возможностями, чтобы достоверно установить, производит ли испытываемая методика достаточный эффект, поэтому используются статистические методы в ограниченном клиническом испытании . Многие болезни очень трудны в излечении и врачам приходится бороться за каждый шаг к выздоровлению. Поэтому, при испытании производится наблюдение за множеством симптомов болезни и за тем, как они изменяются при воздействии.

Злую шутку может сыграть тот факт, что многие симптомы не жёстко связаны с болезнью. Они не однозначны для разных людей и подвержены влиянию со стороны психики даже отдельного человека: под воздействием добрых слов врача и/или уверенности врача, степени оптимизма пациента, симптомы и самочувствие могут улучшиться, нередко повышаются объективные показатели иммунитета. Возможен также вариант, когда реального улучшения не будет, но субъективное качество жизни повысится. На симптомы могут оказать влияние неучтённые факторы, такие, как раса пациента, его возраст , пол и др., что также будет говорить не о действии исследуемого препарата, а о чём-то другом.

Для отсечения этих и других смазывающих влияние лечебной методики эффектов, используются следующие приёмы:

исследование делается плацебо-контролируемым . То есть пациенты делятся на две группы, одна - основная - получает исследуемое лекарство, а другой, контрольной группе даётся плацебо - пустышка.

исследование делается слепым (англ. single blind ). То есть пациенты не догадываются, что некоторые из них получают не исследуемое новое лекарство, а плацебо . В результате больные из группы плацебо также думают, что проходят лечение, хотя на самом деле получают пустышку. Поэтому положительная динамика от эффекта плацебо имеет место в обеих группах и выпадает при сравнении.

В двойном слепом (double blind ) исследовании не только пациенты, но и врачи и медсёстры, дающие пациентам лекарство, и даже руководство клиники, сами не знают, что они им дают - действительно ли исследуемое лекарство или плацебо. Этим исключается положительное воздействие от уверенности со стороны врачей, руководства клиники и медперсонала.

Появлению каждого лекарственного средства на рынке предшествует сложный и длительный процесс. Вновь

синтезированная молекула станет медицинским препаратом не ранее чем официальные инстанции разрешат его

использование для лечения конкретного заболевания у определенной группы пациентов. Такое решение может быть принято

только на основании анализа достаточного объема информации об эффективности и безопасности нового лекарственного

средства. Правила Food and Drug Administration (США) требуют, чтобы для каждого нового препарата были проведены и

успешно завершены как минимум два базовых клинических исследования (pivotal studies) его эффективности и

безопасности. Помимо результатов этих исследований должна быть представлена и другая информация - например,

химические свойства, особенности производства, токсикологические данные и т.д. Но основной упор делается именно на

анализ эффективности и безопасности. Почему же тогда каждая новая заявка на регистрацию препарата в США (New Drug

Application) включает не 2, а в среднем от 8 до 12 базовых исследований эффективности и безопасности? И почему, несмотря

на огромную проделанную работу, значительное число заявок на регистрацию все-таки отклоняется? Ответ прост:

неадекватно спланированные клинические исследования на самых ранних стадиях привели к неправильной постановке задач

для последующих базовых испытаний, неадекватному выбору групп пациентов, режимов дозирования и т.д. Возможно,

фармацевтической компании пришлось повторять некоторые исследования. Поэтому крайне важно грамотно спланировать

всю программу клинических исследований новой молекулы. Ошибки при разработке схем исследований на ранних фазах

приведут к неправильным выводам и многократно умножатся при проведении клинических испытаний более поздних фаз,

Во-первых, не следует забывать о том, что применению препарата у человека предшествует огромное число

токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных. Качество и полнота этих

исследований в неменьшей степени определяют дальнейшую судьбу молекулы. Поэтому все вышесказанное о

необходимости тщательного планирования программы клинических испытаний в полной мере относится и к доклиническим

исследованиям. Во-вторых, в этой статье мы говорим только о правильном планировании исследований. Не меньшее, а

может быть и большее значение имеет грамотное выполнение самого клинического испытания, следование требованиям

протокола, корректность и честность при сборе и анализе данных.

Фазы клинических испытаний

Обычно лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний; вторая фаза делится на фазы IIa и IIb, а

внутри третьей фазы выделяют фазу IIIb.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего, исследования начинаются у

добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым

препаратом и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использованы во время II фазы испытаний. В ходе

I фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности препарата и делают первое описание его

фармакокинетики и фармакодинамики у человека. Исследования первой фазы - это широкий спектр медицинских

экспериментов. Они обычно продолжаются и тогда, когда уже начата II, а иногда и III фаза испытаний (обычно все

фармакокинетические исследования относят к I фазе).

В ходе испытаний I фазы исследуют:

1. Безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) одной дозы (в том числе определение

максимально переносимой дозы).

2. Безопасность, переносимость, ФК и ФД множественных доз.

3. Биодоступность.

4. Пропорциональную ФК и ФД одной дозы и множественных доз при различных путях введения.

5. Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела.

6. Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на ФК и ФД одной дозы и множественных доз.

7. Лекарственные взаимодействия.

Исследования I фазы имеют общие особенности:

1. Они проходят с участием небольшого числа добровольцев; в среднем от 4 до 24 человек (до 80 человек в течение всей I

фазы).

2. Каждое из исследований проводится в одном центре.

3. Каждое исследование длится несколько дней, максимум несколько недель.

4. Тщательно контролируются медицинским персоналом; обычно добровольцы находятся под наблюдением 24 ч в сутки.

Иногда повышенная токсичность препарата (например, для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких

исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих

соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические исследования проходят в специализированных учреждениях.

Фаза IIa. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается

использовать препарат. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты

обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы. В ходе IIa

фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить

популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки

эффективности и т.д. Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов (100-300), за которыми осуществляется

тщательное наблюдение, иногда в стационаре.

Фаза IIb. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым

показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель - доказать

эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования

исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования

II фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в

среднем, 1000-3000 человек). В последнее время появился термин "мегаисследования" (megatrials), в которых могут

принимать участие свыше 10000 пациентов. Исследования III фазы проводят с целью получения дополнительных данных о

безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы изучают характер наиболее частых нежелательных

реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д. Обычно

клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями.

Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Данные, полученные в

клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором

для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его

медицинского использования. Выделяют IIIb фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в

период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения

разрешения на медицинское применение. Они проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о

препарате, оценить качество жизни, положение будущего препарата на рынке и т.д.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о

безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах

пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения

лекарственного средства. В исследованиях принимает участие большое число пациентов, что позволяет выявить ранее

неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Существует понятие постмаркетингового наблюдения

(postmarketing surveillance); эти неэкспериментальные исследования-наблюдения иногда относят к V фазе клинических

испытаний. После регистрации препарата клинические испытания, целью которых является изучение новых,

незарегистрированных показаний, методов применения или комбинаций, рассматриваются как испытания нового

лекарственного средства, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

Дизайн исследования

Дизайн - это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Если мы представим исследование

как реку, текущую в долине, то дизайн будет описывать, куда предстоит течь потоку, определяет, будет его путь прямым или

извилистым, где единое русло разобьется на рукава и соединится вновь, где вода уйдет под землю, а затем появится на

поверхности, и точку, которую можно достичь. Ни один из видов дизайна a priori не имеет преимуществ перед другими. Все

зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех испытания.

Наблюдение и эксперимент. В исследовании-наблюдении исследователь не вмешивается в события, как бы со стороны

анализирует их естественное течение. Например, выбирают две группы людей, одна из которых имеет факторы риска, а

другая нет. В течение определенного времени, без всякого вмешательства, оценивают частоту возникновения сердечно-

сосудистых заболеваний в той и другой группе. В эксперименте исследователь активно вмешивается в события, например,

назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. Большинство клинических испытаний

являются экспериментальными.

Ретроспективные и проспективные исследования. В ретроспективных исследованиях оценивают уже происшедшие

события. Например, выбирают истории болезни пациентов, перенесших инфаркт, выделяют группы получавших и не

получавших какой-либо препарат, и анализируют смертность в двух группах. В проспективных исследованиях вначале

составляется план исследования и порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование и анализируются

наступающие события. Например, принимается решение отбирать подходящих больных с инфарктом миокарда и части из

них назначать новый препарат, а затем сравнить смертность между группами пациентов, получавших и не получавших

лечение. Сегодня почти все клинические испытания являются проспективными. Ретроспективное исследование следует

проводить только в том случае, если невозможно проспективное. Это связано с тем, что слишком много факторов может

негативно влиять на достоверность результатов ретроспективного исследования: отсутствие систематизированного, заранее

спланированного подхода к распределению пациентов между группами; возможная зависимость исхода в конкретном случае

от дополнительных факторов, о которых уже невозможно узнать; очень трудно проверить, корректно ли выполнялись в свое

время обследования у пациента, и т.д. Поэтому, несмотря на большую стоимость, продолжительность и сложность,

исследования должны быть проспективными - это плата за достоверность и качество получаемых данных.

Исследования методом "поперечного среза" (cross-sectional studies) и продленные исследования (longitudinal studies). В

исследованиях "поперечного среза" каждого участника обследуют один раз. Например, выбирают пациентов с фактором

риска и анализируют, у какого числа из них имеется интересующее заболевание. Типичные примеры "поперечного среза" -

различные опросники. Исследование здоровья и питания (Health and Nutrition Examination Survey), проведенное в США в 1973

г., долгие годы являлось основой для различных анализов - от распространенности гипертонической болезни до дневного

потребления жиров. В продленных исследованиях участников обследуют более одного раза, т.е. наблюдают на протяжении

определенного периода времени. Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиям и иногда

длятся много лет. Классический пример - знаменитое Фрамингемское исследование.

Несравнительные и сравнительные исследования. В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с

чем не сравнивается. При этом используют либо методы описательной статистики, констатирующие наблюдения (например,

"в конце лечения исследуемым препаратом нормализация АД произошла у X пациентов из общего числа Y включенных в

исследование, что составляет Z% от Y), либо анализируют динамику какого-либо критерия в одной группе пациентов

(например, "в начале лечения исследуемым препаратом среднее значение диастолического АД составляло X мм рт. ст., в

конце лечения - Y мм рт. ст.; снижение АД было достоверным с вероятностью p

Контролируемые исследования. В широком смысле, это исследования, проводимые в точном соответствии с тщательно

спланированным протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций. В контексте

данной статьи большее значение имеет другое, "узкое", значение, в соответствии с которым исследование называют

контролируемым, когда исследуемый препарат сравнивают с контролем (лечением с уже известной эффективностью и

переносимостью). Например, сравнение двух ранее не исследованных доз нового препарата в двух параллельных группах

нельзя в этом смысле отнести к контролируемым исследованиям, так как неизвестны эффективность и переносимость обоих

методов лечения, а сравнение более высокой дозы препарата с дозой, уже хорошо исследованной у этой группы пациентов,

можно. Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования (см. далее).

Одна, две и более групп пациентов. В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же

терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна

группа может оказаться разбитой на две и более. Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее

распространены параллельный и перекрестный дизайны. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и

до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа - другую. При перекрестном исследовании каждая группа

получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат

В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.

Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным: 1. Параллельное исследование можно закончить быстрее, так

как в каждой группе будет всего один период лечения. 2. Качество данных параллельного исследования более "устойчиво" к

нарушениям протокола, например, к пропускам пациентами визитов, их выбыванию из испытания и т.д. 3. Перекрестный

дизайн может быть использован только у пациентов со стабильным длительным течением заболевания, так как их состояние

должно быть примерно одинаковым перед началом обоих периодов лечения. 4. При параллельном исследовании отсутствует

влияние предшествующей терапии (carryover effect), когда лечение первым препаратом влияет на результаты лечения

вторым.

Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным: 1. Для проведения параллельного исследования требуется

большее число пациентов. 2. Параллельный дизайн предполагает большую вариабельность данных, так как разные пациенты

получают разную терапию.

Для уменьшения влияния предшествующей терапии в перекрестных исследованиях между периодами лечения

различными препаратами обычно существует отмывочный период (wash-out period). В течение этого периода пациенты не

получают никакой терапии и их состояние приближается к исходному; кроме того, удается избежать возможных

лекарственных взаимодействий между исследуемыми препаратами. Иногда отмывочный период бывает в начале

исследования, чтобы максимально уменьшить эффекты предыдущего лечения, и, реже, в конце исследования. Отмывочный

период в конце исследования вводится для того, чтобы оценить состояние пациента через некоторое время после окончания

приема препарата или избежать взаимодействия между ним и последующим обычным лечением.

Кроме того, существует понятие "вводный период" (run-in period). В течение вводного периода в начале клинического

испытания пациенты могут: 1. Не получать никакого лечения (в этом случае понятие "вводный период" соответствует

понятию "отмывочный период"). 2. Находиться на диете. 3. Принимать плацебо; в конце вводного периода исследователь

проверяет правильность и аккуратность приема препарата пациентом и на основании этого делает вывод, подходит ли он для

продолжения участия в исследовании. 4. Получать активную терапию; при завершении вводного периода в зависимости от

результатов терапии, например, принимается решение о рандомизации пациента в одну из трех групп, одна из которых

должна принимать ту же дозу исследуемого препарата, другая - более высокую либо комбинацию с другим препаратом, а

третья - более низкую.

Отмывочные и вводные периоды, особенно при перекрестном дизайне, значительно удлиняют сроки проведения

исследования, но они необходимы.

Возможность применения не только при стабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии,

и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения, являются большими преимуществами

параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет

параллельный дизайн. Иногда в одном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и

перекрестного дизайнов. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, "игра на

лидера" и т.д.), но они встречаются относительно редко и мы не будем на них останавливаться.

При проведении исследования в трех и более группах наряду с описанными выше схемами иногда используют метод

латинских квадратов, который можно считать разновидностью перекрестного дизайна ("полный перекрестный дизайн"). Он

состоит в том, что число групп равно числу исследуемых препаратов, и каждая группа последовательно получает все

исследуемые препараты.

Контрольные группы. Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой.

Контролем может быть:

1. Плацебо.

2. Другое активное лечение.

3. Группа, не получающая никакого лечения.

4. Другая доза того же препарата.

5. Группа, получающая "обычное лечение" (usual care); это лечение строго не оговаривается протоколом; в этом состоит

отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.

6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.

7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.

Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. B.Spilker в своей книге

"Guide to Clinical Trials" приводит пример, когда в 44 из 56 исследований с историческим контролем исследуемый препарат

имел преимущество перед сравнительной терапией; в то же время, лишь 10 из 50 рандомизированных проспективных

исследований это подтвердили. Еще один пример. Шесть различных видов лечения оценивали с использованием обоих

методов. Исследования с историческим контролем показали, что терапия была эффективна в 84% случаев, а проспективные

рандомизированные исследования тех же методов лечения продемонстрировали их эффективность лишь у 11% пациентов.

Основная причина - невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что

приводит к ложным выводам.

Плацебо. Фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по

форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в

группе плацебо, являются как бы фоном, который обусловлен естественным течением болезни в ходе клинического

испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.

Причины, по которым в исследования включают группу плацебо:

1. Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. Дело в том, что "внутренняя среда"

исследования, в которой находится пациент, отличается от условий применения препарата в обычной практике. Эти отличия,

например, подписание информированного согласия и осознание своего участия в научном исследовании "самого

современного препарата", повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных

обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение и т.д., влияют на ответ организма пациента на

проводимое лечение.

Сейчас невозможно представить, как в прошлом медицина справлялась с лечением больных без клинических испытаний лекарств. Тем не менее рандомизированные плацебо-контролируемые исследования - лишь недавнее изобретение человечества, которому нет и века. Более тысячи лет потребовалось для формирования их методологической и этической составляющих. Эта статья открывает цикл публикаций о клинических исследованиях - и в ней вы узнаете о том, как рандомизированные контролируемые клинические исследования стали такими, какими мы их знаем сегодня.

В статьях спецпроекта мы подробно расскажем о том, что такое клинические исследования, кто и как их проводит и с какими трудностями можно столкнуться при выводе нового лекарства на фармацевтический рынок.

Независимый рецензент спецпроекта - Алексей Водовозов , врач-терапевт высшей категории, медицинский журналист. Регулярно выступает с научно-популярными лекциями и ведёт блог «Смотровая военврача ».

Партнер спецпроекта - компания «Атлант Клиникал »: международная контрактно-исследовательская организация, занимающаяся проведением клинических исследований.

У одного участника диагностирована смерть мозга и еще пятеро госпитализированы - так прошли клинические исследования обезболивающего средства на основе марихуаны от португальской компании Bial во французской лаборатории Biotrial. Работу тут же прервали, и Агентство по лекарственным средствам Франции (ANSM) начало расследование. Этот трагической инцидент 2016 года отнюдь не первый - и наверняка не последний - в истории создания новых препаратов. Но, к счастью, сейчас такие случаи, как в лаборатории Biotrial, - большая редкость.

Так что же такое клиническое исследование?

Согласно определению Международного комитета редакторов медицинских журналов (International committee of medical journal editors ), клиническое исследование/испытание (КИ ) - это любой исследовательский проект, в котором проспективно разделяют участников на опытную и контрольную группы для изучения причинно-следственной связи между медицинским вмешательством и реакцией на него организма человека . Проведение КИ строго регулируется и контролируется, протоколы исследований многократно выверяются. Каждая фаза протокола требует много времени и ресурсов, а также динамического сотрудничества не только ученых, врачей и участников исследования, но и зачастую фармкомпаний и государств.

Термин «клиническое исследование» объединяет множество дизайнов эксперимента. Две самые широкие категории - это обсервационные (наблюдательные ) и клинические интервенционные исследования . Первые часто ретроспективны и используются для установления причинно-следственной связи между уже оказанным воздействием и результатом. Исследования же из второй группы, напротив, разрабатываются для оценки эффекта будущего лечения или профилактических мер на проявления заболевания . Именно в нее попадают рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (randomized controlled trials, RCTs ), и о ней в основном пойдет речь в этой статье.

Интервенционному клиническому исследованию предшествует доклиническое изучение препарата в лаборатории , в том числе и на животных. После доклинических исследований проводят три основные фазы изучения препарата на людях, которые и являются интервенционными клиническими исследованиями. Наконец, после выхода лекарства на рынок, проводят мониторинг воздействия препарата, неограниченный по времени, - четвертая фаза клинического исследования . Краткое описание этапов дано на рисунке 1, подробнее же о них будем рассказывать в следующей статье цикла.

Сразу разрешим законный вопрос: неужели нельзя обойтись опытами на животных и не прибегать к проверке препарата на людях? Нет, нельзя, поскольку, как наглядно показала талидомидовая трагедия, о которой пойдет речь ниже, воздействие одного и того же препарата на представителей разных видов различается. Без тестирования медикаментов на людях нельзя сказать о безопасности и эффективности их применения.

Лекарство не должно содержать случайных примесей.
Его следует использовать при простой, а не многокомпонентной болезни.
Лекарство необходимо проверить на двух противоположных типах болезни, поскольку иногда лекарство исцеляет одну болезнь своими основными свойствами, а вторую - случайными эффектами.
Характеристики лекарства должны соответствовать силе болезни.
Необходимо отследить время действия лекарства, чтобы не спутать его действительный эффект и случайность.
Эффект лекарства должен прослеживаться всегда или хотя бы в большинстве случаев, иначе это - случайность.
Проверку следует проводить в человеческом теле, поскольку проверка на львах и конях ничего не скажет о действии лекарства на человека.

***

Во времена Ренессанса методика клинических исследований пришла из неожиданного источника. Небезызвестный итальянский поэт Петрарка (1304–1374) очень не любил докторов. Он писал своему не менее знаменитому другу Боккаччо (1313–1375), как один прославленный врач утверждал, что «если сто или тысяча людей одного возраста, темперамента и привычек, совместно с одинаковой окружающей средой, подверглись бы одновременно нападению одной и той же болезни и если бы одна половина следовала предписаниям врачей, практикующих в наши дни, а другая половина бы не принимала никаких лекарств, но полагалась на естественные инстинкты и свое собственное усмотрение, то я не сомневаюсь, что многие из первой половины бы умерли и что многие из второй половины избежали бы смерти ». Чем не модель эксперимента ?

С переводом этого высказывания с латыни на французский и в итоге на английский случилось много путаницы , . Всегда находились индивидуумы, которые, намеренно или нет, чуть меняли смысл письма. Догадаться, какая же половина понесет бóльшие потери, было невозможно. Любопытных отсылаю к чтению литературы.

***

Первым задокументированным клиническим исследованием в истории считают эксперимент Амбруаза Паре (рис. 2), провести который его заставили обстоятельства. Будучи французским военным хирургом, он применял стандартную для своего времени практику - прижигал огнестрельные раны от аркебуз кипящим маслом . Считалось, что порох ядовит, и масло нивелирует отравляющее действие. В реальности же, конечно, его применение больше приносило вред, чем пользу.

Как писал Паре, у него закончилось масло, и ему пришлось применить вместо него смесь из яичных желтков, масла розы и скипидара: «В ту ночь я не мог спать спокойно, опасаясь, что из-за отсутствия прижигания я найду раненых, для которых я не использовал масло, умершими из-за отравления. Я рано поднялся, чтобы навестить их, - и, превзойдя все мои надежды, /.../ их раны не были опухшими и воспаленными ». Те же, кому хватило масла, чувствовали себя гораздо хуже и мучились от боли . По результатам такого невольного эксперимента французский врач больше никогда не применял прижигание маслом при огнестрельных ранениях.

Паре, однако, знаменит не только этой историей. Он был придворным врачом и многое сделал для развития медицины - о нем даже можно прочесть в нескольких романах Дюма-отца !

***

История сохранила и упоминание первого исследования на платной основе . Автор известного дневника о жизни Лондона в период Реставрации Стюартов Самуэль Пипс задокументировал, что 21 ноября 1667 года «бедный и развратный человек » получил деньги от одного колледжа за то, чтобы ему перелили овечью кровь. В итоге вроде бы здоровье реципиента не пострадало . (Об истории переливания крови и противостоянии Англии и Франции можно почитать в «Газете.ру» .)

***

Следующая веха в истории клинических исследований - пожалуй, самый известный эпизод в ней. Это первое продуманное преднамеренное испытание лечения 1747 года, в котором было несколько опытных групп. Как часто происходит и сейчас, немедленному внедрению лечения в практику помешал денежный вопрос. Главными участниками этой истории стали цинга, цитрусы и Джеймс Линд - шотландский военно-морской хирург.

Рисунок 3. Титульная страница сочинения Джеймса Линда: «Трактат о цинге. В трех частях. Содержит исследование природы, причины и излечения этого заболевания. Вместе с критическим и хронологическим взглядом на то, что было ранее опубликовано по этой теме. Написана Джеймсом Линдом. Эдинбург: Отпечатано Сэндсом, Мюрреем и Кокраном для А. Кинкейда и А. Дональдсона».

Тысячи британских (и не только) моряков ежегодно погибали от страшной болезни - цинги . То, что ее вызывает недостаток витамина С, известно, конечно, еще не было - это открыли только в 1932 году .

Линд подошел к вопросу как любой современный ученый перед новым экспериментом: начал с изучения литературы. Так он выявил шесть предложенных методов борьбы с цингой: разведенная серная кислота, уксус, сидр, морская вода, цитрусовые и мускатный орех. Кроме того, он изучил и опыт членов Общества военно-морской службы (Society of naval services ), сталкивавшихся с цингой лично.

Двенадцать больных цингой матросов отделили от остальной команды и перевели в обособленное помещение. Из них составили 6 групп по два человека. Дополнительно к обычному рациону им выдавали продукты, о которых Линд нашел информацию в книгах. Оказалось, что два апельсина и один лимон в день творят чудеса: всего за шесть суток они позволили больным встать на ноги и даже отчасти вернуться к работе. За две недели лечения остальными средствами такого добиться не удалось. Сидр чуть уменьшил слабость и подлечил десны. Серная кислота позволила немного улучшить состояние ротовой полости, но не повлияла на остальные симптомы цинги. Оставшиеся методы очевидно не сработали . Результаты опыта и обработку литературных данных Джеймс Линд описал в книге «Трактат о цинге» 1753 года (рис. 3).

К сожалению, экономические реалии никто не отменял: цитрусы были дороги и малодоступны. Из-за этого их не удалось широко внедрить в рацион моряков еще 40 лет .

Работа Джеймса Линда оценена по заслугам и широко известна. Например, его портрет поместили на почтовую марку (рис. 4), а Королевский колледж врачей учредил библиотеку его имени в честь 250-летия публикации «Трактата о цинге» .

***

Постепенно все больше современных характеристик КИ входило в обиход врачей. Например, слово «плацебо» появилось в медицинской литературе в начале 19 века. Согласно медицинскому словарю Хупера 1811 года, это определение для любого лекарства, нужного для того, чтобы угодить пациенту, а не принести ему реальную пользу . Первое же исследование с использованием опытной группы и группы, получающей плацебо, провел Остин Флинт в 1863 году. При сравнении двух групп оказалось, что хоть лечи ревматическую лихорадку тогдашними методами, хоть не лечи, симптомы постепенно проходят не из-за медицинского вмешательства, а естественным путем .

Примерно в то же время французский физиолог Клод Бернар агитировал коллег применять экспериментальные методы и научный подход в медицине, а не бездумно использовать традиционное лечение .

Время менялось. Стало очевидным, что старые методы не всегда (мягко говоря) эффективны, и требуется предъявлять более строгие критерии к медицинским исследованиям. Больницы расширились, выяснилась роль микробов в патогенезе болезней, появились новые области биологии - и разрослась индустрия, занимающаяся лекарственными агентами. Назрела острая необходимость в борьбе с мошенниками и в новых методах проверки эффективности лекарств .

Страннодоказательная медицина: лекарство «Банбар» против FDA

Сейчас аббревиатуру FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами CША) знает каждый причастный к фармакологической области.

Первые организации, частично несущие функции FDA, появились в США еще в середине 19 века. В 1906 году вышел важнейший закон , защищающий права потребителей, который, среди прочего, включал запрет на продажу фальсифицированных лекарств. В 1927-м появился новый орган надзора за продовольствием, лекарствами и инсектицидами, чье название спустя три года сократили до привычного нам FDA.

Один изготовитель лекарств, давно присутствовавший на рынке, запатентовал и выпустил в продажу «эффективное средство от диабета» с молочным сахаром и хвощом. Название препарата было «Банбар» (рис. 5). Естественно, современных проверок эффективности и безопасности препарата не проводили - идея необходимости этого только начала зарождаться.

В 1922 году выделили инсулин, и поэтому пациенты ставили под угрозу свою жизнь, предпочитая инъекциям это «лекарство». FDA в середине 1930-х годов обвинил производителя в мошенничестве. В свою защиту же владелец предоставил письма, где пациенты благодарили его за такое чудесное средство. Юрист производителя лекарств настаивал, что его подзащитный понятия не имел, что его продукт мог не работать: ведь люди решили потратить свое время и написать ему искренние благодарности! Сторона обвинения на это предоставила свидетельства о смерти от диабета всех этих благодарных людей. Однако суд в соответствии с законами того времени оправдал производителя «Банбара», поскольку у него, согласно показаниям, не было злого умысла. Лекарство же оставалось доступным до 1938 года, когда законодательство изменили и подобную лазейку для мошенников из него вычеркнули.

***

Следующий важнейший этап истории КИ - это 1943–1944 годы, первое двойное слепое исследование : когда ни исследователи, ни пациенты не знали, в какую группу определены участники и получали ли они настоящее лечение . Однако с этим экспериментом связана современная история.

Совет медицинских исследований (Medical research council, MRC ) Великобритании в 1940-х годах изучал, хорош ли микотоксин патулин , выделенный из Penicillium patulinum , для лечения простуды.

31 октября 1943 года газета Sunday Express опубликовала громкую новость: найдено новое средство для лечения простуды (рис. 6)! Полученное из плесени, оно убивает микроорганизмы в носу, на языке и в гортани. Как утверждала газетная статья, пресс-секретарь MRC сообщил газете, что положительные результаты исследования будут вскорости обнародованы.

Однако на самом деле результаты большого исследования, опубликованные позже, оказались отрицательными. Патулин не оправдал возложенных на него надежд, а статья Sunday Times оказалась fake news.

Как написал Артур Мортимер из Управления медицинских поставок в министерстве снабжения (Directorate of medical supplies in the Ministry of supply ) в письме коллеге, «заявление в Sunday Express было столь же точным, как и большинство новостей в этой газете. /.../ название газеты, ее стоимость и дата выхода - единственные верные данные, которые в ней приведены» .

***

Первое рандомизированное контролируемое исследование не заставило себя долго ждать. Случайное распределение участников в опытную и контрольную группы помогает не только добиться однородности самих групп, но и избежать случайной или предумышленной фальсификации результатов. Ведь кто-то может определить более больных пациентов в группу контроля, а более здоровых - в группу получающих лекарство...

Сама идея рандомизации (случайного распределения) появилась на пару десятков лет раньше, но полноценно воплотилась в жизнь только в 1946 году. Опять Великобритания, опять MRC. Организация поручила Остину Брэдфорду Хиллу (Austin Bradford Hill ) и Филиппу Харту (Philip Hart ) исследовать действие антибиотика стрептомицина на лечение туберкулеза. На основании случайной последовательности чисел они разделили участников на две группы: опытную S (стрептомицин + постельный режим) и контрольную C (только постельный режим). Информация о распределении была неизвестна ни исследователям, ни координаторам исследования в разных госпиталях. Пациенты же из контрольной группы до определенного момента вообще не знали, что принимали участие в эксперименте, - их просто лечили по всем стандартам того времени . Этот эксперимент и подробное описание рандомизации, опубликованные в 1948 году, были восприняты некоторыми как начало «новой эры медицины» .

***

Наконец, важным пунктом в формировании исследования лекарств в сегодняшнем виде стала громкая трагедия, связанная с талидомидом (рис. 7). Его рекламировали как успокаивающее и снотворное. Производитель в США Chemie Grünenthal сфокусировал рекламу на том, что средство помогает женщинам справиться с неприятными симптомами беременности, и добился крайней популярности. Проверки безопасности были, как выяснилось, недостаточны: полноценно провели только исследования на крысах. Талидомид оказался сильнейшим тератогеном - веществом, вызывающим дефекты развития плода. В Европе, Австралии и Японии около 10 000 детей родились с мальформациями (пороками развития, проявляющимися в виде деформации органов) конечностей. Препарат запретили для широкого использования в большинстве стран в 1961 году.

После этого печального опыта стало ясно, что лекарства до выпуска на рынок надо очень тщательно изучать. Результаты исследования на животных нельзя напрямую перенести на людей, поскольку виды различаются по чувствительности к активным молекулам. Сейчас обычно до начала исследования на добровольцах эксперимент проводят на двух видах животных .

Так методом проб и трагических ошибок сформировалась методологическая часть клинических исследований. Осталось лишь разобраться с этической стороной вопроса...

Расстояние до идеала: несовершенство клинических исследований

Хотя рандомизированные контролируемые исследования и считаются «золотым стандартом» работы исследователя, остались и другие источники знания о лечении. Ценны описания отдельных случаев, важны метаанализы и обработка большого массива данных о результатах некоего медицинского вмешательства. Более того, в некоторых областях, как считают критики, проводить контролируемые исследования или бессмысленно (для психотерапии), или некорректно (для хирургических операций: каждый пациент и хирург уникальны, что мешает стандартизации процесса).

Несмотря на то, что исследователи разработали эффективные инструменты проверки медицинских вмешательств, на результат работы всё еще могут влиять внешние факторы. КИ сейчас вовлечены в игру больших денег. На выбор разрабатываемого препарата могут оказывать давление политика, экономические и социальные реалии жизни. Не секрет, что некоторые области привлекают больше денег, а спонсорство иногда оказывает влияние на исход исследования. Кроме того, деньги на исследования обычно поступают из богатых стран, и из-за этого КИ отражают их интересы , . Например, вакцины против вируса Зика , который несколько десятилетий циркулировал по Африке и убивал немалое количество людей, начали активно разрабатывать только после угрозы развитым странам - распространения по обеим Америкам: эпидемии в Бразилии в 2015 году и некоторых случаев заражения в США в 2016 году .

Подробнее речь о несовершенствах КИ пойдет во второй статье этого цикла.

Принципы гуманности в медицинском исследовании

Кажется, большинство методологических «дыр» клинических исследований были закрыты к середине 20 века. Но для этической стороны все только начиналось...

Конечно, в целом исследования с участием людей проводили с оглядкой на моральные устои, и общие этические принципы были сформулированы (но не прописаны!) давно. Однако 20 век преподнес несколько кровавых и трагических случаев, которые заставили общественность задуматься о создании документов, способных обеспечить безопасность участников клинических исследований с правовой точки зрения.

Самым громким событием стало, конечно, принятие в 1947 году первого международного документа по этике - Нюрнбергского кодекса . Он содержит 10 основных постулатов проведения медицинских испытаний с участием людей. Среди прочего в нем четко указана необходимость добровольного согласия участников и то, что польза от исследования должна перевешивать риски. Нюрнбергский кодекс стал результатом Нюрнбергского процесса, на котором нацистских врачей судили за преступления при проведении экспериментов над людьми .

Темные страницы клинических исследований, 20 век

Помимо опытов нацистов в концентрационных лагерях, есть и другой широко известный пример неэтичных массовых исследований. Это длительный американский эксперимент в Таскиги . В нем изучали сифилис, его течение и связанные с ним осложнения. Работа в городе Таскиги, штат Алабама, началась в 1932 году с участием более чем 300 мужчин из бедного черного населения. Она продолжалась 40 лет. Сотрудники совершали множество неэтичных шагов, соблазняли участников «бесплатной медициной» и даже шли на прямой обман. Когда же, в 1947 году, пенициллин стал стандартным методом лечения сифилиса, исследователи не сообщили об этом участникам, то есть фактически лишили их возможности вылечиться . Принятие Нюрнбергского кодекса просто проигнорировали. В результате жертвами оказались не только люди, которые участвовали в исследовании: пострадали их семьи, заразились жены, дети появились на свет с врожденной болезнью. Эксперимент прекратили только после громкого освещения в прессе .

К сожалению, помимо опытов в нацистской Германии и Таскиги были и другие трагические случаи. Это, например, американские исследования венерических заболеваний в Гватемале 1946–1948 гг., где ученые намеренно заражали ничего не подозревающих пациентов: 83 человека в результате опытов умерли. Спустя много лет Белый дом в лице тогдашнего президента Барака Обамы принес официальные извинения народу Гватемалы за эти исследования .

Другой печальный случай связан с новозеландским гинекологом Гербертом Грином , который проводил неэтичный эксперимент на женщинах с диагностированной карциномой шейки матки in situ с 1955 по 1976 год (информацию о нем можно легко найти по запросу Cartwright inquiry ) .

Однако Нюрнбергского кодекса оказалось недостаточно для установления этических принципов проведения КИ. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация (WMA) создала более подробный документ - Хельсинкскую декларацию . Декларация не имеет юридической силы, однако на нее опираются законы, регулирующие медицинские исследования по всему миру. Хельсинкскую декларацию регулярно обновляют - последняя версия опубликована в 2013 году .

«Никто не должен подвергаться пыткам или жестокому, бесчеловечному или унижающему достоинство обращению или наказаниям. В частности, никто не может быть подвергнут без его согласия медицинскому или научному лечению », - так сказано в Международном пакте о гражданских и политических правах (International covenant on civil and political rights ) 1966 года, который сейчас принят большинством стран .

В США, после печальных экспериментов в Таскиги и Гватемале, позиции Хельсинкской декларации подкрепили еще одним документом - Бельмонтским докладом 1979 года. Его подготовила Национальная комиссия по защите прав человека в биомедицинских и поведенческих исследованиях. Три столпа проведения исследований с участием людей, согласно этому документу, это - уважение к людям, благонамеренность и справедливость .

Наконец, в 1996 году опубликовали рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice ), или Стандарт GCP . В нем идет речь не только о правах участников и мерах по соблюдению их безопасности. GCP регламентирует и претворение стандарта исследований в жизнь для улучшения качества самих исследований: например, в нем даны нормы оформления КИ и расписаны роли участников . Одним из основных положений GCP является то, что «права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества » .

В 1997 году приняли Конвенцию о правах человека и биомедицине, которая имеет юридическую силу и обязательна к исполнению .

Отечественные клинические испытания сегодня

В СССР клинические исследования новых лекарств также проводили и даже изредка публиковали книги об отдельных препаратах, однако информации в общедоступных источниках крайне мало. На сайте «Медузы» создатель мельдония - допинга, из-за которого случился скандал с российскими спортсменами, - рассказывает об изобретенных им лекарствах, хотя и не говорит подробно о КИ. Согласно данным РБК , советские проверки лекарств не соответствовали современным (число участников составляло 12–18 человек, что по сегодняшним меркам крайне мало), и поэтому эффективность как минимум части советских препаратов считается недоказанной.

Согласно официальным заявлениям, количество проводимых КИ в России сейчас активно растет: с 2011 по 2015 год выросло больше чем на 40% . В соответствии с российским законодательством их проводит либо сам производитель, либо уполномоченная им организация.

Клинические исследования, проводимые в нашей стране, обязаны соответствовать международным медицинским, этическим и юридическим нормам. Соблюдение же прав человека при участии в КИ в Российской Федерации на регуляторном уровне гарантируется Федеральным законом об обращении лекарственных средств и Конституцией РФ: «Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам » (Конституция РФ, ст. 21, ч. 2) По мнению некоторых экспертов, юридическая сторона проведения медицинских исследований в России требует уточнений в дополнительных документах .

Безопасность участников, согласно данным сайта о клинических исследованиях в Российской Федерации , обеспечивается несколькими путями. Во-первых, для проведения КИ необходимо получить одобрение от нескольких инстанций: Федерального этического комитета, Фармакологического комитета и местного независимого Этического комитета при каждом учреждении, участвующем в работе. Росздравнадзор ранее участвовал в процессе одобрения проведения КИ, но сейчас он осуществляет общий надзор за процессом. Протокол исследования тщательно проверяется, и проведение работы четко по протоколу контролируется. Исследователи и испытуемые оперативно получают обновленные данные по исследуемому лекарству: это поможет быстро остановить работу, если потребуется (например, могут появиться данные о ранее неизвестных рисках или о более эффективном лечении, которые сделают текущее исследование опасным или ненужным) .

На сайте Минздрава России можно найти реестр выданных разрешений на проведение КИ и реестр главных исследователей , задействованных в проведении КИ сейчас или в прошлом.

Помимо информации от Минздрава Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ, некоммерческая организация, созданная в 2007 году, которая объединяет юридических лиц - участников отечественного рынка КИ) советует пользоваться и реестром КИ Национального института здоровья США (NIH) с информацией о клинических исследованиях в 203 странах. Кроме того, на сайте АОКИ дан пошаговый алгоритм поиска нужного исследования на обеих платформах.

Информацию можно искать и на более специализированных сайтах. Например, интернет-портал Российского общества клинической онкологии предоставляет список КИ, направленных на борьбу с раком , а сайты крупнейших фармкомпаний Novartis или Roche - данные по их клиническим исследованиям, проводимым в России.

Клинические исследования, которые пошли не по плану

К сожалению, ни методы исследования, ни принятие этических норм не могут всегда защитить участников КИ. Такие явления очень редки и получают громкую огласку в прессе, как испытание в лаборатории Biotrial, описанное в самом начале этой статьи. Хотя научный мир иногда видит в СМИ своего врага, в некоторых случаях журналисты помогают добиться справедливости.

Несколько громких случаев произошло в США. Например, один из участников исследования антипсихотического препарата совершил самоубийство в 2004 году. Считается, что исследователи допустили ряд ошибок при наборе участников и проведении эксперимента. В частности, они не учли серьезность ментального расстройства больного до начала исследования и не прервали его участие, несмотря на ухудшение психического состояния. Громкие разбирательства способствовали расследованию этого случая .

Еще одна печальная история произошла в 1999 году, тоже в США - когда молодой человек погиб при исследовании генной терапии. Журналисты, подняв материалы, смогли показать, что при проведении исследования на людях было допущено множество ошибок .

Кроме того, к сожалению, проведение всех фаз исследований на людях не всегда может гарантировать безопасность препарата, попавшего на рынок. К примеру, из-за случаев гепатотоксичности в США отозвали из продаж антидиабетический препарат троглитазон . Возможность этого побочного эффекта выявил производитель, что, однако, не помешало ему продвигать лекарство, а FDA - одобрить его в 1997 году . Так небезопасный препарат какое-то время был в продаже. До сих пор точный механизм повреждения им клеток печени не установлен, но все еще появляются новые модели, учитывающие, например, воздействие на дыхательную цепь митохондрий . А родственные троглитазону безопасные препараты сейчас используют в клинической практике.

Заключение

Сегодня невозможно представить себе лекарство, для которого не проводилось клиническое исследование перед попаданием к пациенту. Кажется странным, что когда-то результативность лечения можно было пытаться проверить, не вводя понятий рандомизации или слепого метода. Сейчас КИ стало стандартизованной процедурой, в которой важны обе стороны: безопасность и права участника и эффективность препарата, проверенная научными методами.

Впрочем, структура проведения КИ всё еще продолжает меняться. Очень часто непосредственным исследованием на людях занимается не производитель или разработчик препарата, а специальные контрактные исследовательские организации - CROs . Они появились вместе с сильной коммерциализацией фармацевтического рынка в ‘70-х годах. Сейчас же это уже огромная индустрия. Через них, например, прошли 85 из 88 новых лекарств, одобренных в Европе и США в 2013 году . Подробнее о таких организациях пойдет речь в третьей статье.

Медицина непрерывно эволюционирует. Этические, социальные и методологические проблемы продолжают возникать, но на них оперативно реагируют. Стратегия лечения тоже продолжает меняться. Раньше врачи часто вели одних и тех же пациентов долгое время и хорошо знали тех, кого лечат: вспомните, например, семейных врачей или докторов, которые всю жизнь проводили в одной деревне. Затем здравоохранительная система усложнилась, и справляться с большим потоком пациентов старыми методами стало затруднительно. Клинические исследования позволили выработать тактику назначения такого лекарства, которое бы помогло среднестатистическому больному в подобных обстоятельствах. Это удобно, если время на прием каждого человека строго ограничено. Однако оказалось, что в клинической практике такой метод хорошо работает отнюдь не всегда - ведь все люди разные. Теперь же снова возвращаются к персонализации терапии , где на первое место выходит индивидуальный подход к каждому пациенту - но уже с опорой на весь багаж знаний, полученный в ходе клинических исследований с участием многочисленных групп людей.

Сегодня в России проходит большое число международных клинических исследований лекарств. Что это дает российским пациентам, какие требования предъявляются к аккредитованным центрам, как стать участником исследования, и можно ли сфальсифицировать его результаты, рассказала МедНовостям директор по клиническим исследованиям в России и странах СНГ международной фармацевтической компании MSD (Merck Sharp & Dohme) Татьяна Серебрякова.

Татьяна Серебрякова. Фото: из личного архива

Какой путь проходит лекарство с момента его изобретения до поступления в аптечную сеть?

— Начинается все с лаборатории, где проходят доклинические исследования. Чтобы убедиться в безопасности нового лекарства, его испытывают на лабораторных животных. Если в ходе доклинического исследования выявляются какие-то риски, например, тератогенность (способность вызывать врожденные уродства), то такой препарат использоваться не будет.

Именно недостаток исследований привел к страшным последствиям применения препарата «Талидомид» в 50-е годы прошлого века. У принимавших его беременных женщин рождались дети с уродствами. Это яркий пример, который приводится во всех учебниках по клинической фармакологии и который подтолкнул весь мир к усилению контроля за выводом новых препаратов на рынок, сделал обязательным проведение полноценной программы исследований.

Клинические исследования состоят из нескольких фаз. В первой, как правило, участвуют здоровые добровольцы, здесь подтверждается безопасность применения препарата. Во второй фазе оценивается эффективность препарата для лечения заболевания на небольшом числе пациентов. В третьей их число расширяется. И если результаты исследований показывают, что препарат эффективен и безопасен, его можно регистрировать для применения. Занимается этим Минздрав.

Препараты, разработанные за рубежом на момент подачи документов на регистрацию в России, как правило, уже зарегистрированы в США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) или в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Для регистрации препарата в нашей стране требуются данные клинических исследований, проведенных в России.

Производство препарата начинается еще на стадии исследований — в небольших количествах — и после регистрации масштабируется. В производстве одного препарата могут участвовать несколько заводов, расположенных в разных странах.

Почему так важно, чтобы в исследованиях принимали участие россияне?

— Речь идет именно о российских пациентах, страдающих конкретными заболеваниями, на здоровых добровольцев эти требования не распространяются. Необходимо убедиться, что для российских пациентов препарат так же безопасен и эффективен, как и для участников исследований в других странах. Дело в том, что эффекты лекарства могут варьироваться в разных популяциях и регионах, в зависимости от различных факторов (генотип, резистентность к лечению, стандарты медицинской помощи).

Особенно важно это, когда речь идет о вакцинах. У жителей разных стран иммунитет может различаться, поэтому для регистрации новой вакцины проведение клинических исследований в России является обязательным.

Принципы проведения клинических исследований в России как-то отличаются от принятых в мировой практике?

— Все проходящие в мире клинические исследования проводятся по единому международному стандарту, называемому Надлежащая клиническая практика (GoodClinicalPractice, GCP). В России этот стандарт включен в систему ГОСТ, его требования закреплены в законодательстве. Каждое международное многоцентровое исследование проводится в соответствии с протоколом (детальная инструкция по проведению исследования), единным для всех стран и обязательным для всех участвующих в нем исследовательских центров. В одном исследовании может участвовать и Великобритания, и Южная Африка, и Россия, и Китай, и США. Но, благодаря единому протоколу, его условия будут одинаковы для участников из всех стран.

Успешно проведенные клинические исследования гарантируют, что новый препарат действительно эффективен и безопасен?

— Для того они и проводятся. Протокол исследования определяет, в том числе, статистические методы обработки полученной информации, количество пациентов, требующееся для получения статистически достоверных результатов. Кроме того, заключение об эффективности и безопасности препарата не дается по результатам только одного исследования. Как правило, проводится целая программа взаимодополняющих исследований — на разных категориях пациентов, в разных возрастных группах.

После регистрации и применения в рутинной медицинской практике наблюдение за эффективностью и безопасностью препарата продолжается. Даже самое широкомасштабное исследование включает в себя не больше нескольких тысяч пациентов. А принимать этот препарат после регистрации будет значительно большее число людей. Компания-производитель продолжает собирать информацию о возникновении любых побочных эффектов лекарства вне зависимости от того, были они зарегистрированы и включены в инструкцию по применению или нет.

Кто имеет право проводить клинические исследования?

— Планируя исследование, компания-производитель должна получить разрешение на его проведение в конкретной стране. В России такое разрешение выдает Минздрав. Он же ведет специальный реестр аккредитованных медицинских учреждений для проведения клинических исследований. И в каждом таком учреждений должно быть соблюдено множество требований — к персоналу, оборудованию, опыту врачей-исследователей. Из числа аккредитованных Минздравом центров производитель выбирает подходящие для своего исследования. Список центров, подобранных для проведения конкретного исследования, также требует одобрения Минздравом.

А много в России таких центров? Где они сосредоточены?

— Аккредитованных центров сотни. Эта цифра непостоянная, потому что у кого-то истекает аккредитация, и он уже не может работать, а какие-то новые центры, наоборот, присоединяются к исследованиям. Есть центры, которые работают только по какому-то одному заболеванию, есть многопрофильные. Находятся такие центры в разных регионах страны.

Кто оплачивает проведение исследований?

— Компания-производитель препарата. Она выступает заказчиком исследования и в соответствии с нормами законодательства оплачивает расходы на его проведение исследовательским центрам.

А кто контролирует их качество?

— Надлежащая клиническая практика (GCP) предполагает, что для обеспечения качества все исследования ведутся по стандартным правилам. Контроль за их соблюдением проводится на разных уровнях. Законодательно обеспечивать надлежащее качество при проведении исследования обязан сам исследовательский центр, и это контролируется назначенным главным исследователем. Компания-производитель, со своей стороны мониторит проведение исследования, регулярно направляя в исследовательский центр своего представителя компании. Существует обязательная практика проведения независимых, в том числе международных, аудитов для проверки соблюдения всех требований протокола и стандартов GCP. Кроме того, Минздрав также проводит свои инспекции, контролируя соблюдение требований аккредитованными центрами. Такая многоуровневая система контроля гарантирует, что получаемая в исследовании информация достоверна, и права пациентов соблюдены.

А возможна ли фальсификация результатов исследований? Например, в интересах фирмы-заказчика?

— Компания-производитель в первую очередь заинтересована в получении достоверного результата. Если из-за некачественно проведенного исследования уже после применения препарата у пациентов ухудшится здоровье, это может закончиться судебным разбирательством и многомиллионными штрафами.

В процессе исследования новое лекарство проверяется на людях. Насколько это опасно?

«Беременная Элисон Лаппер» (скульптор Марк Куинн). Художница Элисон Лэппер - одна из самых известных жертв фокомелии, врожденного дефекта, связанного с приемом талидомида матерью во время беременности. Фото: Gaellery/Flickr

— Опасность есть всегда и везде. Но новое лекарство исследуется на людях тогда, когда выгоды от лечения превышают риски. Для многих пациентов, особенно с тяжелой формой онкологического заболевания, клинические исследования — это шанс получить доступ к новейшим препаратам, лучшей в настоящее время терапии. Сами исследования организованы таким образом, чтобы минимизировать риски для участников, сначала препарат проверяется на небольшой группе. Существуют также жесткие критерии отбора для пациентов. Для всех участников исследования оформляется специальная страховка.

Участие в исследовании — осознаный выбор пациента. Врач рассказывает ему о всех рисках и возможных преимуществах лечения исследуемым препаратом. И пациент подписывает документ, подтверждающий, что он проинформирован и согласен участвовать в исследовании. Включаются в исследования и здоровые добровольцы, получая за участие плату. Но нужно сказать, что для добровольцев особое значение имеет морально-этическая сторона, понимание, что своим участием в исследованиях они помогают больным людям.

Как больному человеку принять участие в исследовании новых лекарств?

— Если пациент лечится в клинике, на базе которой проводится исследование, то, скорее всего, ему предложат стать его участником. Можно также обратиться в такую клинику самостоятельно и узнать о возможности включения в исследование. Например, в России сейчас проходят около 30 исследований нашего нового иммуноонкологического препарата. В них принимают участие более 300 аккредитованных исследовательских центров по всей стране. Мы специально открыли «горячую линию» (+7 495 916 71 00, доб. 391), по которой врачи, пациенты и их родственники могут получить информацию о городах и медучреждениях, где проводятся эти исследования, а также о возможности принять в них участие.

Развитие новых медицинских технологий приводит к тому, что сегодня взаимоотношения врача и пациента претерпевают существенные изменения. Если раньше пациент просто вверял врачу решение вопросов о своём лечении и даже жизни, то теперь он всё чаще требует информацию о том, что ему предлагается в этом плане. Пациент даже «следит» за врачом, имея в виду возможность судебного иска за «неправильное лечение» (это получило распространение особенно в США и начинает практиковаться в России). Поэтому роль врача всё чаще заменяется ролью консультанта, советчика или компетентного эксперта-профессионала, формирующего принятие решения пациентом, и информирующего пациента о состоянии его здоровья, пользе и риске возможных вмешательств. Но правильно ли это? Размышляя об этом, хотелось бы привести слова писателя Андре Моруа, который выступил с заключительным докладом на Международном конгрессе по врачебной этике в Париже в 1966 году. Приведу заключительный абзац этого интереснейшего документа. «Завтра, как и сегодня, будут больные, завтра, как и сегодня, понадобятся врачи. Медицинская наука станет ещё точней, её оснащение приумножится, но рядом с ней, как и сегодня будет стоять, сохранит своё место в медицине врач классического типа – тот, чьим призванием останется человеческое общение с пациентом. И, как прежде, он будет утешать страдальцев, и ободрять павших духом. Появятся новые чудеса. И появится новая ответственность. Медики всех стран будут, как и сегодня, связаны единой врачебной моралью. Завтра, как и сегодня, человек в медицинском халате будет спасать жизнь страждущему, кто бы он ни был – друг или недруг, правый или виноватый. И жизнь врача останется такой же, как и сегодня, - трудной, тревожной, героической и возвышенной (цит. по книге Петровского Б.В. Героизм, драматизм и оптимизм медицины. М. Ньюдиамед. 2001.с.57).

Права пациентов при медицинских вмешательствах защищаются не только исполнением правила правдивости и правила конфиденциальности, но и правилом добровольного информированного согласия . По этому правилу любое вмешательство, в том числе при проведении экспериментов на человеке должно включать добровольное согласие пациента. В свою очередь врач должен информировать пациента о целях, методах, побочных эффектах, возможном риске, продолжительности и ожидаемых результатах исследования. Впервые правило «добровольного согласия» формулируется в Нюрнбергском Кодексе (1947 год) – первом «Своде правил о проведении экспериментов на людях». Затем принцип «добровольного согласия» стали учитывать в США при разбирательстве судебных дел о возмещении вреда при небрежном лечении. Термин «информированное согласие» закрепился в Европе спустя 10 лет. В практике действительно между врачом и пациентом складывается ситуация естественного неравенства. Больной, не обладая специальными медицинскими знаниями, доверяет врачу свою жизнь. Но врач сам не застрахован от медицинских ошибок. Правовая защита пациента нивелирует это неравенство, и принцип добровольного информированного согласия закрепляет новые нормы взаимоотношений между врачом и пациентом. В Российском законодательстве это отражено в Конституции РФ статье 21 « …Никто не может без добровольного согласия быть подвергнут медицинским, научным или другим испытаниям», а также в «Основах Законодательства РФ об охране здоровья граждан в ст. 32. Согласие на медицинское вмешательство. «Необходимым предварительным условием медицинского вмешательства является информированное добровольное согласие гражданина», в ст. 31. Право граждан на информацию о состоянии здоровья и в ст.43, где конкретизируется порядок получения письменного согласия гражданина. Понятие добровольного информированного согласия закрепляет обязанность врача информировать пациента, а также уважать неприкосновенность частной жизни пациента, быть правдивым и хранить врачебную тайну с одной стороны, но с другой стороны этот принцип обязывает врача принять субъективное решение пациента к исполнению. Некомпетентность больного может сделать такую модель взаимоотношения между врачом и пациентом бесплодной и даже вредной для самого пациента, а также вызвать отчуждение между больным и врачом. Положительная особенность добровольного информированного согласия в том, что она направлена на защиту пациента от экспериментальных и испытательных намерений врача и исследователя, на снижение риска нанесения морального или материального ущерба. В то же время в ситуации, когда наступил вред, хотя было оформлено добровольное информированное согласие между врачом и пациентом, оно является формой защиты врача, ослабляя правовые позиции пациента.

Сегодня этика биомедицинских экспериментов – отнюдь не один лишь перечень благих пожеланий. Существуют выработанные и проверенные практикой нормы проведения таких экспериментов, а также структуры и механизмы, позволяющие достаточно жестко контролировать соблюдение этих норм.

Своеобразным «механизмом» такого контроля в большинстве стран мира стали сегодня так называемые этические комитеты, создаваемые в научно-исследовательских учреждениях, которые проводят эксперименты на человеке и на животных. … На сегодняшний день существует достаточно большое количество нормативных документов, разработанных и принятых различными международными организациями, которые, собственно говоря, и являются руководством, на которые должны опираться в своей деятельности члены этических комитетов» (Биомедицинская этика. Сб. статей под ред. Акад. В. Покровского М. 1997 с. 9-12).

Какие же документы относятся к категории нормативных документов биомедицинской этики?

В первую очередь это «Нюрнбергский Кодекс» (1947 года), «Хельсинская декларация» (принятая на 18-ой сессии Всемирной медицинской ассамблеи 1964 года), «Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине» Совета Европы (принята в 1996 году).

Нюрнбергский Кодекс – наиболее важный документ в истории этики медицинских экспериментов на человеке был принят в ходе Нюрнбергского процесса над фашистскими врачами, проводившими опыты на военнопленных. На суде предстали 23 врача (из них 20 докторов наук), в том числе лейб-хирург Гитлера фон Брандт. В лагерях смерти военнопленным прививались сыпной тиф, столбняк, люди охлаждались до +3 градусов С 0 , издевались над детьми и женщинами, пересаживая кости от одного человека к другому и ставились опыты, подробности которых не хотелось бы излагать. Смертный приговор, самоубийство нескольких осуждённых в тюрьме – таков финал трагедии. Страшные факты истории. Они не должны повториться (Петровский Б.В. Героизм, драматизм и оптимизм медицины. М. Ньюдиамед. 2001 с.47). Положения Нюрнбергского Кодекса сводятся к главному тезису о том, что абсолютно необходимо добровольное согласие подопытного и полное раскрытие всех деталей эксперимента. Нюрнбергский Кодекс послужил основой для многих последующих международных документов, каждый из которых повторяет его принципы, расширяя и добавляя новые моменты экспериментирования на человеке. Принципиальным положением Хельсинской Декларации стал тезис о том, что «интересы испытуемых должны всегда превалировать над интересами науки и общества».

В настоящее время четко определены новые подходы и требования к биомедицинским исследованиям. Научные цели клинических испытаний при лечении больного и неклинических медико-биологических испытаниях при выполнении чисто научных медицинских исследований на людях должны быть обоснованы, ясно изложены в специальном протоколе, одобрены независимым этическим комитетом.

Конвенция Совета Европы «О правах человека и биомедицине» была принята с целью предотвращения возможности негативных последствий использования новых медицинских технологий, защиты прав и достоинства человека, оказывающегося в роли пациента или испытуемого. Приведем некоторые положения Конвенции. В области генома человека: проведение генетического тестирования допускается только в терапевтических целях; вмешательство в геном человека может быть осуществлено только в профилактических, терапевтических или диагностических целях. В области исследования на эмбрионах: создание эмбрионов человека в исследовательских целях запрещается. В области трансплантологии: забор органов у живых доноров может осуществляться только с их согласия и исключительно для лечения реципиента; тело человека и его части не должны служить источником финансовой выгоды. Дополнительный протокол Конвенции 1997 года провозглашает запрет на клонирование человека.

К вышеперечисленным документам, регулирующим этические основы биомедицинских исследований, следует добавить документы российского национального законодательства. В первую очередь это Федеральный закон «О лекарственных средствах» 1998 года, где определяется статус этических комитетов при экспертизе протокола клинических исследований с участием человека, а также Международное руководство по качественной клинической практике – GCP, признаваемое многими действующими локальными этическими комитетами (например, Этическим комитетом РГМУ) в статусе национального руководства. Таким образом, обеспечение этических гарантий по защите прав, здоровья и конфиденциальности испытуемых в ходе медико-биологических экспериментов достигается путем деятельности независимого органа – этического комитета, контролирующего исполнение этического принципа добровольного информированного согласия участника исследования.

Конвенция «О правах человека и биомедицине» (Страссбург, 1997 г.).