Reglas de autofagia del ayuno bju. Autofagia, protofagia y demás.

Otorgado al profesor del Instituto de Tecnología de Tokio Yoshinori Ohsumi para la investigación del mecanismo de la autofagia, el proceso de degradación y utilización de los componentes celulares.

Este trabajo es de importancia práctica, ya que ayudará a contrarrestar eficazmente muchas enfermedades, en particular las neurodegenerativas, oncológicas y relacionadas con el envejecimiento.

La autofagia se desencadena por deficiencia nutricional y hambre.

Los científicos han estado estudiando los efectos del consumo limitado de alimentos durante más de 30 años y hay muchos datos que demuestran que limitar la ingesta de calorías ayuda a mejorar la salud del cuerpo, reducir las enfermedades y aumentar la esperanza de vida.

Autofagia - AUTOLIMPIEZA DE CÉLULAS

La naturaleza ha dotado a los seres vivos de la capacidad de renovarse y sanar. Uno de los poderosos mecanismos de “actualización” es autofagia (literalmente del griego - comer solo) - limpieza de las células de acumulaciones de "basura" intracelular.

Los desechos celulares son "fragmentos" de estructuras celulares de desecho (proteínas, mitocondrias), que alteran el funcionamiento normal de las células, provocan inflamación, envejecimiento acelerado y mutaciones.

PARA ACTIVARSE NECESITA UN DEFICIENTE DE CALORÍAS

La autofagia se desencadena por la deficiencia nutricional y el hambre: los “desechos dependientes” innecesarios y dañinos se procesan y utilizan para restaurar partes sanas de las células.

La "basura" se elimina en "contenedores de basura" especiales. lisosomas , bolas intracelulares llenas de enzimas especiales que capturan la “basura” y la digieren.

El proceso de autofagia ocurre de la siguiente manera: primero, la "basura" se empaqueta en una "bolsa de basura" - autofagosoma - una membrana que es absorbida por el "contenedor de basura" - lisosoma y luego lo descompone en moléculas a partir de las cuales se forman los tejidos sanos del cuerpo. Así es como la célula se deshace de componentes viejos o obsoletos, renovándose.

PODEROSO RECURSO para la renovación del cuerpo

Con la ayuda de la autofagia, las células de nuestro cuerpo reciben la energía y los recursos de construcción necesarios, movilizando reservas internas.

Lo importante es que esto ayuda a eliminar las partes enfermas y dañadas de la célula, lo que ayuda a que la célula vuelva a la normalidad, reduce la inflamación y ralentiza el envejecimiento.

La autofagia deteriorada puede ser la causa de enfermedades neurodegenerativas, cáncer, Alzheimer y Parkinson.

Además, la autofagia tiene como objetivo combatir las infecciones intracelulares, por ejemplo, el agente causante de la tuberculosis. Al mejorar este proceso, puede reducir la inflamación y ralentizar el envejecimiento.

El fenómeno de la autofagia es conocido por los científicos desde hace casi 50 años, y el término "autofagia" fue propuesto en 1974 por otro ganador del Premio Nobel, un científico belga. Christian de Duve. Recibió el premio por su descubrimiento de los lisosomas.

¿CÓMO se originó la autofagia?

Durante la evolución la gente se vio obligada a morir de hambre periódicamente .

Los alimentos a menudo no estaban disponibles y eran difíciles de conservar. En invierno, el problema de la alimentación se agudizó especialmente.

Además, hubo puestos religiosos en el cristianismo, el islam y el budismo.

Así ha evolucionado el cuerpo humano, adaptándose para prescindir de alimentos periódicamente. Esto ayudó a la persona a sobrevivir.

Existe mucha evidencia científica de que una dieta hipocalórica alarga la vida entre un 30 y un 40% gracias al proceso de autofagia.

La restricción calórica activa un gen sir1 , que también se llama gen de la longevidad. Este gen está presente en todos los organismos vivos y les ayuda a sobrevivir al hambre y la desnutrición y a continuar la carrera.

AUTOFAGIA SUPRESORA DE LA NUTRICIÓN

En el hombre moderno, con su adicción a los alimentos ricos en calorías, el consumo excesivo de dulces, carnes rojas, 5-6 comidas al día, el proceso de autofagia está casi completamente desactivado.

Esto aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas, disminución de la inmunidad, mayor riesgo de mutaciones, envejecimiento acelerado y reducción de la esperanza de vida.

¿CÓMO ACTIVAR la autofagia?

Ayuno una vez por semana durante 24 horas. (desde la cena de un día hasta la cena de otro día) es una forma sencilla y eficaz.

En este caso, sólo se puede beber agua, té y café, sin azúcar ni leche.

Renunciar a uno o dos comidas 1-2 veces por semana Una forma no menos efectiva, pero más conveniente, de activar la autofagia. Esto puede incluir saltarse el almuerzo y/o la cena.

Ayuno intermitente . Científicos del Instituto de Longevidad de la Universidad de Carolina del Sur, dirigidos por Walter Longo Se desarrolló una dieta de cinco días denominada “ayuno intermitente”, que simula los efectos de un ayuno completo.

El principio es reducir drásticamente las calorías consumidas por día: el primer día 100 calorías, los cuatro siguientes, 500.

Esta semana se limitan los dulces y la carne, y se da preferencia a las sopas de verduras, cereales, bebidas energéticas bajas en calorías, repollo y té de manzanilla.

El científico está convencido de que un ayuno de cinco días cada 60 días es suficiente para poner el cuerpo en modo antienvejecimiento.

Valter Longo cree que para la mayoría de la gente común, el ayuno es necesario cada tres a seis meses, dependiendo de la circunferencia de la cintura. Para las personas obesas, es beneficioso ayunar una vez cada dos semanas.

Dieta "5:2" ha ganado especial popularidad en el Reino Unido, durante el cual una persona no consume más de 500 a 600 calorías dos días a la semana y come normalmente el resto de los días.

Indicaciones y contraindicaciones de la restricción calórica.

Vale la pena señalar que la restricción calórica debe utilizarse con precaución. Puede resultar útil para personas que no tienen problemas de salud.

El ayuno está contraindicado si:

• enfermedades crónicas;


• úlceras, gastritis u otras enfermedades del sistema digestivo;


• problemas de fertilidad (capacidad de concebir) y/o deseo de concebir un hijo;


• el embarazo;


• amamantamiento;


• peso insuficiente;


• enfermedad coronaria;


• diabetes mellitus


• deficiencia de inmunidad,


• presión arterial baja;


• tomar medicamentos que sean incompatibles con el ayuno;


• Depresión y trastornos mentales.

ALIMENTOS que estimulan la autofagia

Uvas negras
Pomelo
Arroz integral, avena
Café
pepinos
soja
Té
Cúrcuma
grasa de pescado
Aceite de oliva
Serbal, arándano, membrillo, arándano rojo, lavanda
Repollo: repollo blanco, coles de Bruselas; espinacas, huevos, crema agria, kéfir.

La autofagia es el proceso mediante el cual las células eucariotas utilizan sus componentes internos “digiriéndolos” con enzimas lisosomales. Es un proceso continuo que mantiene un equilibrio entre síntesis y degradación y proporciona las condiciones necesarias para el crecimiento, desarrollo y muerte celular normal. En este artículo, generalizamos el concepto de autofagia al principio general de funcionamiento de los sistemas vivos y proponemos el término protofagia para referirse a procesos procarióticos como la autofagia.

Autofagia (del griego αυτος - "ser" y φαγειν - "Hay": comer solo) es un mecanismo celular de reciclaje de proteínas, complejos proteicos y orgánulos celulares excedentes o dañados, llevado a cabo por los lisosomas de una misma célula. Dicha utilización cumple varias funciones importantes, incluida la obtención de nutrientes durante el ayuno, el apoyo a la homeostasis celular y la inmunidad celular, la realización de la apoptosis, etc. .

Normalmente el término autofagia Se utiliza para describir procesos intracelulares. Sin embargo, en cierto sentido, también puede considerarse como un principio general que funciona no sólo a nivel de las células eucariotas, sino también en biosistemas a otros niveles, como un organismo, una población o incluso la biosfera en su conjunto. . Y en todos los niveles de la organización de los seres vivos, muchos procesos bien conocidos pueden correlacionarse con el principio de la autofagia, en particular, la regulación de la actividad vital de las colonias bacterianas. Aquí consideraremos la autofagia en un sentido más amplio, como el proceso por el cual un sistema biológico absorbe su parte para mantener su propia estructura y actividad vital. De hecho: procesos similares a la autofagia aparecen en diferentes "pisos" de materia viva ( cm. ejemplos en la tabla 1):

• en células eucariotas (como comunidades de orgánulos);
• en organismos (como comunidades de células y tejidos);
• en ecosistemas (como comunidades de organismos vivos), y finalmente;
• en toda la biosfera (como un conjunto de ecosistemas).

Por ejemplo, a nivel corporal, una de las manifestaciones de la autofagia es el metabolismo de la grasa subcutánea, cuando el cuerpo, durante el ayuno, consume su parte (tejido adiposo) con una redistribución de la energía liberada. Otro ejemplo es la apoptosis: el "suicidio" regulado de las células necesarias para el desarrollo adecuado de cualquier organismo vegetal o animal.

La autofagia también está presente a nivel de ecosistema. Así como una célula eucariota recicla constantemente orgánulos viejos o defectuosos, en los ecosistemas algunos organismos son “consumidos” y sirven como fuente de energía para otros. Este ciclo de energía y materia en la biosfera se conoce con el término “cadenas tróficas”, que puede definirse como la redistribución constante de material biológico dentro de los ecosistemas.

Los ejemplos anteriores son similares a la autofagia en que sacrifican parte del sistema para mantener la estabilidad del conjunto. Así como la célula eucariota requiere la autofagia para mantener la vida durante momentos de privación de nutrientes, la quema de grasas del cuerpo y las cadenas alimentarias del ecosistema deben adaptarse a la escasez periódica de energía y estabilizar el metabolismo energético.

Otra función fundamental de procesos como la autofagia es la renovación de partes del sistema para mantener su estabilidad en su conjunto (homeostasis). La vida útil de cualquier comunidad diferenciada es mucho más larga que la vida útil de sus partes individuales; aquí es donde se requiere un mecanismo para mantener la estabilidad. La estabilidad de los biosistemas se logra mediante la renovación constante de componentes mediante la autofagia. El reciclaje continuo de componentes viejos renueva el biosistema y también permite reponer las reservas de energía. El mismo principio se utiliza en otros niveles: en una célula eucariota, los orgánulos que han agotado sus recursos son digeridos por lisosomas, dando paso a otros nuevos. A nivel corporal, las células dañadas son eliminadas por apoptosis o por el sistema inmunológico. En los ecosistemas, las relaciones depredador-presa no sólo mantienen el número de especies depredadoras, sino que también regulan la homeostasis de todo el ecosistema, limpiándolo de animales débiles y enfermos y protegiendo a las especies de la degeneración.

La autofagia es un mecanismo común utilizado en varios niveles de la biosfera. Casi Todo sistema vivo utiliza procesos similares a la autofagia para la supervivencia y la autorregulación. Aquí usamos la palabra "casi", ya que la autofagia aún no se ha descrito en procariotas. Teniendo en cuenta el papel de la autofagia en todos los demás biosistemas, su ausencia en los procariotas parece, cuanto menos, extraña. En este artículo intentaremos demostrar que los procariotas no son una excepción y que también tienen un análogo de la autofagia, pero esto sólo puede detectarse si consideramos a las comunidades procariotas no como células individuales, sino como "organismos" multicelulares.

Los procariotas como organismos multicelulares.

Hoy en día se han recopilado suficientes datos de que en la naturaleza los procariotas no existen en forma de células aisladas, sino en forma de comunidades microbianas complejas. Esta audaz idea se propuso por primera vez en los años 80 del siglo XX y hoy cuenta con el apoyo de una sólida base experimental. Las colonias naturales de procariotas tienen un análogo de la señalización endocrina dentro de la comunidad (p. ej. sentido del quórum), diferenciación de células en subespecies especializadas, así como patrones complejos de comportamiento colectivo (caza conjunta, digestión colectiva de presas, resistencia colectiva a los antibióticos, etc.). La autofagia, como característica de comunidades diferenciadas, bien puede ser otro elemento de esta lista.

Si una colonia bacteriana es un biosistema único, entonces su elemento será una sola bacteria. Al igual que el orgánulo eucariota, la célula procariótica puede considerarse el elemento más simple de la comunidad bacteriana, rodeada por una membrana (y pared celular). Esta suposición lleva a una conclusión interesante: la autofagia no debe buscarse dentro de la célula bacteriana, sino dentro de la colonia bacteriana. De hecho, los procesos "autofágicos" son bien conocidos en las colonias procarióticas, aunque con otros nombres: canibalismo bacteriano, altruismo bacteriano, autólisis o muerte celular programada. El canibalismo bacteriano se describió por primera vez como la respuesta de una colonia bacteriana a la privación de nutrientes (ver recuadro). El mecanismo biológico que desencadena la autofagia en este caso se encuentra en muchas especies de bacterias; este es el llamado sistema toxina-antitoxina. Su esencia es que durante la inanición, la colonia lisa (“digiere”) parte de sus células para que las bacterias restantes reciban suficiente alimento para sobrevivir. Así, la colonia experimenta falta de recursos o condiciones externas desfavorables.

"Autofagia" en bacterias

Se han descrito patrones autofágicos típicos a nivel molecular en muchas bacterias. Por ejemplo, cuando hay escasez de alimentos, algunas de las bacterias de la colonia liberan una toxina al medio ambiente. Sin embargo, sólo algunos de ellos son capaces de producir la molécula. antitoxina- una proteína que neutraliza la toxina cuando ingresa a la célula. Estas células sobreviven y absorben el resto, muertas y lisadas por la toxina. Esto les da a los supervivientes la energía necesaria para la esporulación. Se han encontrado procesos similares en muchas especies de bacterias.

Para facilitar la descripción Introduciremos el término. protofagia como sinónimo colectivo de los procesos de canibalismo bacteriano, altruismo, autólisis y muerte celular programada. La comunidad procariótica es un biosistema integral que, si es necesario, procesa parte de sí mismo para mantener la estabilidad. En la protofagia, el autofagosoma (vesícula de membrana con productos de degradación) es la propia célula procariótica. La protofagia es en muchos aspectos similar a la autofagia en eucariotas (Fig. 1):

• ambos procesos operan en “vesículas” de tamaño similar (el tamaño de una bacteria es aproximadamente igual al tamaño de una mitocondria o peroxisoma);
• tanto la pro como la autofagia se activan mediante señales similares (ayuno o estrés);
• ambos procesos se llevan a cabo según el mismo principio (consumo regulado de su parte por parte del biosistema);
• Ambos procesos tienen un objetivo común (la supervivencia del biosistema bajo estrés y el mantenimiento de su homeostasis).

Figura 1. Similitud fundamental entre protofagia y autofagia.

Al igual que la autofagia eucariota, la protofagia se utiliza para algo más que la producción de alimentos. Por ejemplo, la protofagia sirve a las bacterias patógenas para invadir el organismo huésped (Fig. 2). Se sabe que la microflora del huésped (simbiontes) puede inhibir eficazmente el crecimiento de microorganismos patógenos. Para suprimir la competencia, algunas bacterias patógenas activan la respuesta inmune antibacteriana del organismo huésped a través de la protofagia. Para ello, parte de la población patógena se autoliza inductivamente, liberando toxinas, lo que provoca una inflamación local. Como resultado, el sistema inmunológico del cuerpo destruye la mayor parte enÉsta forma parte de las bacterias simbiontes, mientras que las bacterias patógenas evitan ser detectadas y, una vez finalizada la reacción inflamatoria, se multiplican libremente en los tejidos del huésped. Curiosamente, en ausencia de microflora simbionte (por ejemplo, durante la infección experimental de líneas especiales de ratones estériles), estas bacterias patógenas colonizan el intestino sin inducir inflamación. Esto sugiere que la protofagia es aquí un mecanismo de supervivencia específico de los organismos patógenos, que se activa sólo en condiciones desfavorables.

Figura 2. Funciones similares de la protofagia y la autofagia en la activación de la respuesta inmune.

¿Qué nos aporta el concepto de protofagia?

El concepto introducido de protofagia es interesante no sólo como teoría, sino que también puede resultar útil en la práctica. Por ejemplo, las bacterias se utilizan ampliamente en la biotecnología hoy en día, y la manipulación de los procesos de protofagia puede proporcionar una forma de mantener la estabilidad del cultivo bacteriano a escala industrial. Así, los activadores de la protofagia deberían mejorar la calidad de los cultivos activando mecanismos naturales de eliminación de microorganismos debilitados y dañados.

Otro campo importante de aplicación de la protofagia puede ser la medicina. Hoy en día, la resistencia bacteriana a los antibióticos es uno de los problemas farmacológicos clave. En lugar de matar células bacterianas individuales (como se hace hoy con los antibióticos), podemos concentrarnos en alterar las comunidades bacterianas en su conjunto. Ya se están desarrollando métodos de este tipo: se trata, por ejemplo, de bloqueadores de la "detección de quórum" bacteriana, cuyo objetivo específico es alterar la señalización intercelular en las colonias de bacterias para hacerlas vulnerables al sistema inmunológico humano. Y aunque este tema recién se está desarrollando y todavía hay más preguntas que respuestas, el vector general de trabajo muestra que la interrupción de la comunicación entre bacterias individuales tiene todas las posibilidades de convertirse en la terapia del mañana. En este contexto, los activadores de la protofagia ayudarán a destruir las barreras protectoras de la colonia bacteriana y hacerla vulnerable al sistema inmunológico del huésped.

Epílogo

La principal pregunta que puede surgir después de leer este artículo es si es necesario introducir un nuevo término: protofagia- ¿Para describir hechos bien conocidos? En nuestra opinión, ampliar el concepto de autofagia e introducir el término “protofagia” es necesario y útil.

La biosfera, en cierto sentido, se parece a un fractal, donde cada nivel posterior repite el anterior. Procesos similares son similares entre sí no solo externamente: todos tienen causas y principios de regulación similares. El concepto de protofagia, que une procesos procarióticos dispares, nos permite generalizar y comprender mejor los mecanismos profundos que regulan la vida de las colonias procarióticas. Esto proporciona beneficios innegables para la biotecnología y la medicina del mañana.

El tiempo lo dirá si el término "protofagia" tendrá éxito y si otros científicos lo encontrarán útil. Describimos lo que pensábamos que era importante en un artículo publicado en la revista. Autofagia. Si los microbiólogos aceptan estas generalizaciones y las encuentran útiles, estaremos muy contentos. Si la tasa de citas de nuestro artículo no bate récords, significa que hemos caído en el escolasticismo medieval y sobreestimamos la importancia de nuestros propios inventos. En cualquier caso, valió la pena presentar este trabajo al estimado público; después de todo, la protofagia es un caso especial de autofagia en el mundo bacteriano y sigue las mismas leyes que sus otras manifestaciones, ya sea autofagia en una célula eucariota, cadenas tróficas en la biosfera, o ayunar según el método de moda antes de la temporada de playa, que, por cierto, ya está a la vuelta de la esquina.

Basado en un ensayo original en Autofagia .

Literatura

1. Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena, et. otros (2012). Directrices para el uso e interpretación de ensayos para el seguimiento de la autofagia. ";
2. K. Lewis. (2000). Muerte programada en bacterias. Reseñas de Microbiología y Biología Molecular. 64 , 503-514;
3. Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W Walker, Astrid M Westendorf, Manja Barthel, et. otros (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium aprovecha la inflamación para competir con la microbiota intestinal. PLoS Biol. 5 , e244;
4. Morten Hentzer, Michael Givskov. (2003). Inhibición farmacológica de la detección de quórum para el tratamiento de infecciones bacterianas crónicas. J.Clin. Invertir.. 112 , 1300-1307;
5. Markina N. (2010). "Los biólogos han aprendido a controlar las bacterias". INFOX.ru;
6. Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). Una vista panorámica de la autofagia. Autofagia. 9 , 1121-1126.

© POTAPNEV M.P., 2014 UDC 612.014.3.017.1

Potapnev M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOSIS, NECROSIS CELULAR Y RECONOCIMIENTO INMUNITARIO

propio y ajeno

Universidad Médica Estatal de Bielorrusia del Ministerio de Salud de la República de Bielorrusia, 220116, Minsk

La revisión de la literatura presenta datos sobre el papel de los principales tipos de muerte celular en la formación de una respuesta inmune a patógenos y autoantígenos. Se consideran los mecanismos básicos de autofagia, apoptosis y necrosis de las células, así como la importancia de los productos celulares resultantes para la inducción de una respuesta inmune. Se ha observado el papel de la autofagia como sistema de defensa autónomo celular contra patógenos y estrés celular. Se ha determinado el papel principal de la apoptosis y de las imágenes (patrones) moleculares asociadas a la apoptosis en la inducción de la tolerancia inmunológica. Se destaca la importancia crucial de la necrosis y los productos del daño a las propias células en la inducción de la respuesta inflamatoria del macroorganismo y una respuesta inmune eficaz a los propios antígenos, patógenos y patrones moleculares de los patógenos. Se discute la interacción de diferentes tipos de muerte celular en condiciones patológicas.

Palabras clave: autofagia; apoptosis; necrosis; muerte celular; patógenos; inflamación; respuesta inmune. Potapnev M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOSIS, NECROSIS Y RECONOCIMIENTO INMUNE DEL YO Y DEL NO YO

Universidad Médica Estatal de Bielorrusia, Ministerio de Salud Pública, 220116, Minsk, Bielorrusia

La revisión de la literatura analiza el papel de los tipos más esenciales de muerte celular (autofagia, apoptosis, necrosis) para la inducción de la respuesta inmune a patógenos y autoantígenos. Se informaron los principales mecanismos de muerte celular y las características biológicas de los productos celulares liberados durante la autofagia, la apoptosis y la necrosis. Se subrayó el papel de la autofagia como sistema de autodefensa celular contra patógenos y estrés celular. Se describió la interacción receptor-ligando para la inducción de tolerancia inmune por células apoptóticas y el papel de los patrones moleculares asociados a células apoptóticas (ACAMP) y las células dendríticas. Se realizó una breve descripción de los mecanismos de inflamación inducida por células necróticas y la respuesta inmune, así como el papel principal de los patrones moleculares/DAMP asociados al daño. Se describió la interacción de DAMP y patrones moleculares/PAMP asociados a patógenos en la inducción de la defensa del huésped contra patógenos. Se concluyó que pueden producirse distintos tipos de muerte celular dependiendo de la intensidad de la señal de peligro que afecta a las células y su función.

Palabras clave: autofagia; apoptosis; necrosis; muerte celular; patógenos; inflamación; respuesta inmune

Se cree que el principio fundamental de acción del sistema inmunológico es reconocer el de otra persona o uno modificado y su posterior eliminación. Un ejemplo clásico de reconocimiento inmunológico de un extraño son las reacciones de inmunidad innata y adquirida contra microorganismos (bacterias, virus). El reconocimiento inmunológico del yo alterado está asociado con enfermedades autoinmunes. Con el desarrollo de ideas sobre la muerte celular (pro)programada (PCD), se ha vuelto importante evaluar la conexión entre la inmunidad y el mantenimiento de la homeostasis celular en el macroorganismo. El sistema inmunológico debe considerar cualquier cambio en las células durante el crecimiento y diferenciación, envejecimiento, muerte natural, disfunción metabólica, estrés, exposición a un proceso patológico (infección, inflamación estéril) como una violación de la homeostasis celular. Esta revisión está dedicada a evaluar el papel de la PKC en el desencadenamiento de reacciones inmunes.

Según criterios morfológicos y bioquímicos, se distinguen tres tipos principales de PKC: apoptosis (PKC tipo I), autofagia (PKC tipo II) y necrosis (PKC tipo III). Los tipos I y II del LCA tienen ciertos mecanismos genéticos.

Potapnev Michael Petrovich, correo electrónico: [correo electrónico protegido]

Somos implementaciones, por eso nos llaman activos. El LCA tipo III (necrosis primaria debida a daño externo) es incontrolable y por eso se denomina pasivo. Además, la necrosis secundaria se distingue como el resultado final de la apoptosis, la necrosis controlada (necroptosis) y otras formas de muerte celular. La lista de (13) tipos conocidos de muerte celular está regulada por el Comité de Nomenclatura. En la tabla se presentan las características de los tres tipos principales de ACL.

La atención de los inmunólogos a la muerte celular está determinada por el hecho de que no solo los antígenos infecciosos y los patrones moleculares (patrones) de patógenos (patrones moleculares asociados a patógenos - PAMP), que lo distinguen de un macroorganismo, sino también los productos del daño a su propio Las células (patrones moleculares asociados a daños - DAMP) causan inflamación y respuesta inmune. P. Matzinger enfatizó que es importante que el sistema inmunológico reconozca y responda a las señales de peligro resultantes del daño tisular (celular) y no distinga entre lo propio y lo ajeno.

Autofagia

La autofagia es el proceso de utilización intravital (degradación con la ayuda de lisosomas) del contenido citoplasmático modificado por metabolitos para mantener la homeostasis celular y energética. Se considera la autofagia.

INMUNOLOGÍA N° 2, 2014

Principales tipos de muerte celular

Personajes - Tipo de muerte celular

palo autofagia apoptosis necrosis

Propósito Degradación y reciclaje intracelular de orgánulos y proteínas dañados sin dañar la célula. En caso de degradación excesiva: muerte celular Degradación de las células moribundas sin una respuesta inflamatoria e inmune del cuerpo Limitación del foco de tejido no viable a través de la inflamación y una respuesta inmune a influencias tóxicas y que amenazan el cuerpo.

Morfología celular Vacuolización del citoplasma celular Condensación y compactación de la célula, condensación de cromatina, fragmentación nuclear, formación de cuerpos apoptóticos Hinchazón de orgánulos seguida de rotura de membranas internas y externas. Hinchazón y posterior lisis celular.

Mecanismo de acción Formación secuencial en el citoplasma de fagóforo, autofagosoma, autolisosoma o fusión mediada por chaperona con lisosomas Vías de degradación del ADN dependientes de caspasas (receptores) o dependientes de mitocondrias Daño celular incontrolado o dependientes de receptores (RAGE, TLRs, CD91, etc.) .) vía de destrucción celular

Biblioteca LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragmentos de ADN GABARAP de 50 kpb, membrana externa PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, proteínas S100, ATP, HSP90

Implicación de la fagocitosis Ausente Presente Presente

como predominantemente "supervivencia celular programada". El estrés induce la autofagia y el exceso de actividad de la autofagia conduce a la muerte celular. La insuficiencia de la autofagia provoca la acumulación de metabolitos asociados al envejecimiento, procesos degenerativos en el tejido nervioso y el hígado, enfermedades autoinmunes y pulmonares (especialmente por tabaquismo). Se ha demostrado la conexión entre la autofagia y la enfermedad de Crohn, la fibrosis quística, la obesidad y la sepsis.

El principal tipo de autofagia es la macroautofagia, que incluye las etapas de iniciación, nucleación, elongación y fusión (con el lisosoma). Las proteínas citoplasmáticas alteradas (como resultado del estrés, la falta de suministro de energía), las mitocondrias dañadas, el exceso de retículo endoplásmico (ER), los peroxisomas se translocan a las membranas de los orgánulos debido a la complejación con las proteínas ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. En las membranas de los orgánulos (RE, mitocondrias, aparato de Golgi), estas proteínas forman el complejo I, que además incluye las proteínas Vps34, Beclin.

Yo, Vps15, Atg14L. La membrana interna del fagoforo se forma alrededor del complejo I. La formación de un autofagosoma (0,3-1 µm de diámetro) con doble membrana requiere la participación de LC3

II, formado como resultado de la lipolización de la proteína citosólica LC3 y el complejo proteico Atg5-Atg12/Atg16L1 con fosfatidiletanolamina. La maduración posterior del autofagosoma en un autofagolisosoma se lleva a cabo mediante fusión con lisosomas utilizando el complejo proteico II, que incluye Vps34, Beclin 1, UVRAG. En el autofagolisosoma, la degradación de proteínas alteradas se produce bajo la acción de las hidrolasas y la liberación de sustancias nutritivas y que consumen mucha energía en el citoplasma. Además de la macroautofagia, se distingue la microautofagia (cuando la captura del contenido citoplasmático se lleva a cabo mediante la invaginación de la membrana lisosómica) y la autofagia mediada por chaperonas (cuando la entrega de material citoplasmático a los lisosomas se realiza mediante proteínas chaperonas).

Debido a la presencia de macromoléculas propias y extrañas alteradas en el citoplasma de la célula, el proceso de autofagia, al ser metabólico, también actúa como un mecanismo para el reconocimiento y utilización de microorganismos intracelulares (virus, bacterias, protozoos) que transportan PAMP. La penetración de microorganismos y sus productos en el citoplasma desencadena mecanismos de autofagia como sistema de defensa autónomo de las células. La división del citoplasma celular en áreas separadas y orgánulos delimitados por (endo)membranas (es decir, compartimentación) supone la presencia en cada uno de ellos de su propio conjunto de receptores que reconocen PAMP extraños y DAMP propios alterados. Esto crea un sistema de protección de múltiples etapas contra patógenos que penetran

movido dentro de la celda. En cada etapa del avance del patógeno en la célula, se produce el reconocimiento del ADN, las autoproteínas agregadas, un complejo de microbios y proteínas séricas. El patógeno encuentra varias enzimas; NO y H2O2; Presencia o falta de nutrientes. Los microbios activan receptores en las endomembranas del citoplasma, lo que conduce a la formación de un inflamasoma y a la producción de interleucina (IL)-1β e IL-18. La entrada de un patógeno en los autofagolisosomas cambia drásticamente las condiciones de su existencia debido a la acción del pH, las hidrolasas y los aniones superóxido. En este caso, es posible la persistencia del patógeno (largo para M. tuberculosis, abreviatura para otras bacterias) en los autofagosomas o la destrucción del patógeno en los autofagolisosomas. Los receptores tipo Toll (TLR) reconocen lipopolisacáridos bacterianos (LPS), ácido ribonucleico monocatenario viral (ssRNA) y otros ácidos nucleicos poliméricos que han ingresado al citoplasma de los macrófagos. Durante la autofagia, los TLR, RLR (receptores tipo gen I inducibles por ácido retinoide), NLR (receptores tipo dominio de oligomerización de nucleótidos) participan en el reconocimiento de patógenos intracelulares (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virus). TLR3, que reconoce virus de ARN, está localizado en los endosomas celulares; En los endolisosomas se encuentran TLR7, TLR8, TLR9, que reconocen el ARN y el ADN de virus y bacterias, motivos CpG de ácidos nucleicos de origen microbiano. En el citoplasma se encuentran los RLR que reconocen el ARN viral y los NLR que reconocen los PAMP (dipéptido muramil, toxinas, cristales de sal y otros componentes) de bacterias, virus, productos celulares de exposición química e irradiación UV. Una función importante de los TLR es proporcionar un control estricto sobre la microflora intestinal normal (comensal).

Los PAMP, reconocidos por TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, inducen la formación de citocinas inflamatorias IL-f e IL-18 en el inflamasoma. Los PAMP, reconocidos por TLR7, TLR9, estimulan la producción de interferón-a (IFNa) e IFNr, lo que contribuye a la formación de una respuesta inmune Th1. La producción de IL-1R e IL-18 protege a las células del virus de la influenza y de la bacteria Shigella, respectivamente. Y la piroptosis provocada como resultado de la activación de los inflamasomas (muerte celular con signos de apoptosis y necrosis) es destructiva para la salmonella, la legionella y otras bacterias. La activación de TLR4 interrumpe la unión de Bcl-2 a la proteína Beclin 1, lo que conduce a la formación de un fagosoma a partir del fagóforo. La activación de los TLR induce una rápida transición de Lc3 del citoplasma al fagosoma, la activación celular, promueve la maduración del fagosoma y su fusión con el lisosoma. L. monocitogénesis en el citoplasma celular reconoce NLR y TLR2, y S. flexneri reconoce NLR, lo que conduce a la degradación de microbios mediante mecanismos de autofagia que involucran inflamasomas. Cuando es capturado

En el caso de bacterias vivas (a diferencia de las muertas), el ARNm microbiano ingresa a la célula infectada, lo que crea una señal de peligro adicional (vita-PAMP), que activa los inflamasomas de tipo NLRP3 y la producción de IFNr dependiente de TRIF. Así, la autofagia actúa como un mecanismo de degradación de los microorganismos cuando ingresan al citoplasma celular y son reconocidos por receptores asociados a patógenos.

La autofagia participa en la presentación de antígenos a las células T. La formación de proteosomas o autofagosomas asociados a ER crea condiciones favorables para el contacto de moléculas MHC de clase I o II unidas a membrana con péptidos y la posterior transferencia de sus complejos a la membrana externa de las células presentadoras de antígenos para la inducción de CD8 o "Respuestas de células T dependientes de CD4, respectivamente". Las proteínas de autofagia LC3 y GABARAP en los autofagosomas aumentan 20 veces la afinidad de los péptidos propios y extraños por las moléculas del MHC de clase II. El bloqueo del gen de autofagia Atg5 suprime la generación de respuestas de células T CD4+ (Th1) al virus del herpes simple o VIH-1, y también previene el reconocimiento de las células B infectadas por el virus de Epstein-Barr.

La autofagia en el epitelio tímico es la base de la selección negativa de células T autorreactivas. El bloqueo del gen de autofagia Atg5 conduce a una enfermedad proliferativa de células T CD4+ autoinmunes en ratones y a la acumulación de células T CD4+ y CD8+ apoptóticas. La deficiencia de autofagia en las células T periféricas provoca la muerte celular acelerada de las células T vírgenes, pero no de memoria, que se asocia con la producción de aniones superóxido tras la activación de las células T vírgenes. Una función importante de la autofagia es el aislamiento de las mitocondrias dañadas que generan aniones superóxido como fuente de estrés y daño (incluso la muerte) a la propia célula.

La respuesta autoinmune en la diabetes mellitus y la hepatitis autoinmune es causada por los autoantígenos GAD65 (glutamato descarboxilasa 65) y SMA (cadena ligera K de inmunoglobulina mutante), que se someten a autofagia mediada por chaperonas en el citoplasma con la participación de HSC70 y los lisosomas asociados. proteína de membrana LAMP-2A, respectivamente. Después de la degradación en los lisosomas, junto con las moléculas del MHC de clase II, se presentan a las células T autorreactivas cD4+. La formación de péptidos citrulados en autofagolisosomas bajo la acción de peptidilarginina desaminasas y la formación de sus complejos con moléculas de MHc de clase II es la base de la respuesta autoinmune de las células T cD4+ en la artritis reumatoide - AR. En las células T de ratones MRL con síndrome linfoproliferativo, un análogo del lupus eritematoso sistémico (LES) humano, se detecta un número significativo de autofagosomas en las células T, lo que se explica por su larga supervivencia.

La producción de aniones superóxido por las mitocondrias de los macrófagos promueve la digestión bacteriana mediante el proceso de autofagia. Las bacterias reconocidas por los NLR estimulan la autofagia en los fibroblastos. En las células dendríticas (CD), esto da como resultado la presentación de péptidos bacterianos junto con moléculas de MHC de clase II a las células T CD4+. Una función protectora importante de la autofagia es la capacidad de reducir el nivel de sus propios DAMP en el citoplasma y restringir la secreción de IL-α e IL-18 en respuesta a fuentes exógenas de DAMP. Los mecanismos de autofagia aseguran la degradación de los inflamasomas, un complejo de proteínas que convierte la procaspasa-1 en caspasa-1, que convierte la pro-IL-f y la pro-IL-18 en citoquinas activas secretadas. El bloqueo del gen de autofagia Atg16L1 en ratones conduce a una mayor producción de IL-f e IL-18, inflamación y mayor mortalidad durante la estimulación antigénica con sulfato de dextrano.

Las citocinas extracelulares afectan los procesos de autofagia bacteriana y su digestión en los fagolisosomas. Las citoquinas respuesta dependiente de TH IFNa y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) estimulan la autofagia. Citocinas dependientes del número 2

Las respuestas de IL-4 e IL-13, por el contrario, reducen la formación de fagolisosomas y aumentan la supervivencia intracelular de M. tuberculosis. La diferenciación de células T en Th1 y Th2 in vitro se caracteriza por una mayor y menor formación de autofagosomas, respectivamente. Los agentes infecciosos intracelulares (citomegalovirus, VIH, virus del herpes simple I, virus de la influenza A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli, etc.) evaden la respuesta inmune debilitando el proceso de autofagia.

La autofagia es un proceso fisiológico de autorrenovación celular que, bajo estrés, puede provocar la muerte celular. Al mismo tiempo, la muerte celular natural (en humanos, de 50 a 500 mil millones de células por día) se produce principalmente por apoptosis.

Apoptosis. La apoptosis asegura la eliminación de las células moribundas mediante fagocitosis sin inflamación, lo que es perjudicial para el macroorganismo, o acompaña al foco de inflamación para limitarlo y finalmente curarlo. La formación del sistema inmunológico y la maduración de los linfocitos T y B específicos de antígenos también van acompañadas de una apoptosis celular masiva. La apoptosis asegura el mantenimiento de la homeostasis celular, la estimulación de la regeneración celular y la cicatrización de heridas. Las células apoptóticas (AC) son utilizadas por células epiteliales y endoteliales vecinas, fibroblastos, macrófagos y DC. En caso de enfermedades y transfusiones de sangre almacenada de donantes, se detectan cuerpos apoptóticos con un diámetro de 0,2 μm, formados a partir de AK, en la sangre periférica, los ganglios linfáticos y la médula ósea. Mediadores lipídicos liberados por AA (lisofosfatidilcolina, esfingosina-1-fosfato), dRP ribosomal S19, EMAP II de células endoteliales, TyrRS sintetasa, trombospondina 1, receptor soluble para IL-6, fractalquina (CX3-CR1L), nucleótidos ATP y UTP atraen fagocitos. En este caso, la lactoferrina, liberada por las células de la mucosa y los neutrófilos durante la apoptosis, suprime selectivamente la quimiotaxis de los neutrófilos, pero no de los macrófagos. La expresión superficial de fosfatidilserina (PS), otros lípidos oxidados y calreticulina es un signo de AK tempranas reconocidas por los receptores de macrófagos (estabilina-2, CR3, receptores eliminadores, CD91, CD31, TIM4, CD36, activador del receptor de esteroides 1; receptores TAM- ( Ty-ro2, Ax1, Mer); Los marcadores moleculares de AK se denominan colectivamente patrones moleculares asociados a células apoptóticas (ACAMP). Los macrófagos reconocen las células apoptóticas a través de múltiples receptores asociados a la apoptosis simultáneamente para eliminar rápidamente las células durante las primeras etapas de la apoptosis. La expresión de CD31 (y/o CD47) de superficie en las AK impide su absorción por los macrófagos. Es importante que los receptores de macrófagos que reconocen AK y cuerpos apoptóticos difieran de los receptores que reconocen PAMP y DAMP. Además, la activación de receptores que distinguen entre AK y cuerpos apoptóticos ayuda a suprimir el reconocimiento de agentes infecciosos por parte de los macrófagos PAM-Ps a través de TLR.

El reconocimiento de AK y cuerpos apoptóticos se ve facilitado por la participación de las opsoninas séricas Gas6, MFG-E8, P2GP1, anexina I, proteína C reactiva (PCR), pentraxina PTX-3, colectinas, componente dq del complemento, tensioactivos SP-A. y SP-D (en tejido pulmonar), etc. Al mismo tiempo, la opsonina MFG-E8, que participa en la captación de AK por los macrófagos, suprime simultáneamente la fagocitosis de las células necróticas (NC) y su inmunogenicidad para las DC. C1q interactúa con el PS de las AK tempranas, y la lectina de unión a manosa (MBL) de la colectina interactúa con las AK tardías. Calreticulina (en combinación con CD91), pentraxinas CRP, SAP (componente del amiloide P sérico); Las fi-colinas interactúan con las AK tardías. Evaluación del papel del sistema del complemento y de los anticuerpos naturales en la eliminación de AK. Varios autores han determinado que la lisofosfatidilcolina, que aparece (y se secreta parcialmente) en la superficie de la AK, es el objetivo de los anticuerpos naturales: IgM, así como de las proteínas de unión a manosa y otras colectinas. Su interacción a su vez conduce a la unión

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con C1q, C3b/bi. Como resultado, las AK son fagocitadas sin activar la liberación de citocinas proinflamatorias por parte de los macrófagos. Las reacciones autoinmunes que involucran anticuerpos anticardiolipina de clase G, por el contrario, ocurren con la participación del complemento y autoanticuerpos contra los fosfolípidos de membrana de las AK tardías. Es importante que los cuerpos apoptóticos en las primeras etapas de la apoptosis estén cubiertos con elementos de la membrana celular externa que contiene PS y, en etapas posteriores, con elementos de las membranas endoplasmáticas. Y si la presentación antigénica de los cuerpos apoptóticos tempranos provoca la formación de células T inmunorreguladoras (Treg), entonces el contacto de los cuerpos apoptóticos tardíos con las CD provoca la formación de células Th7. Los neutrófilos apoptóticos (y las membranas externas de los neutrófilos lisados) provocan la producción del factor de crecimiento transformante B (TGF) por parte de los macrófagos, y el contenido interno de los neutrófilos lisados ​​provoca la formación de IL-8, TNFa y la quimiocina MIP-2. En el sitio de la inflamación, los propios neutrófilos exhiben "canibalismo" al fagocitar a los neutrófilos apoptóticos (por ejemplo, los inducidos por la irradiación ultravioleta). Esto se ve facilitado por la activación adicional de los TLR de los neutrófilos efectores y las citocinas TNFa y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), pero no de IL-1-β, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. En el lugar de la inflamación, los macrófagos son los principales fagocitos de la AK. Esto no conduce a la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNFa, IL-6, IL-12), pero provoca la formación de IL-10 inmunosupresoras, TRF y prostaglandina E2 (PGE2). Se forma tolerancia inmune a los antígenos AK y simultáneamente a otros antígenos, incluidos los PAMP de los microorganismos, que está mediada por CD8a + DC. Las CD estimuladas por AA presentan antígeno(s) sólo a las células T CD8+, mientras que las CD estimuladas por NK presentan antígeno(s) a las células T CD4+ y CD8+. La inmunosupresión, que se desarrolla como resultado de la formación masiva de AK y su absorción por los macrófagos, es la base del efecto terapéutico de la fotoféresis extracorpórea en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas.

Un proceso prolongado de apoptosis en el sitio de la inflamación puede conducir a la formación de fibrosis, que se asocia con la capacidad de los macrófagos que han fagocitado AK para secretar TGF y otros factores de crecimiento. Al mismo tiempo, la supresión de la inflamación y la mejora de los procesos reparadores durante la fagocitosis de las AK conducen a enfermedades autoinmunes (LES, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) en presencia de una predisposición genética. Normalmente, las células tipo B1 con el fenotipo CD43+CD27-IgM+ o cD24++cD38++cD27-IgM+ son la principal fuente de anticuerpos naturales contra las moléculas de AA de superficie. Una cantidad significativa de AK en los centros germinales de los ganglios linfáticos en pacientes con LES garantiza la supervivencia a largo plazo y la coestimulación de las células B autorreactivas activadas por ADN monocatenario, nucleosomas y otros antígenos celulares. Esto se asocia con un defecto genético dependiente de Oq en la rápida eliminación de las AK tempranas y la acumulación de AK tardías con signos de necrosis secundaria. Los anticuerpos de baja afinidad resultantes de la clase IgM interactúan con las células en las primeras etapas de la apoptosis, y los anticuerpos de alta afinidad de la clase IgG interactúan con las células en las últimas etapas de la apoptosis. Las CD plasmocitoides y la activación de las células TLR9 B que se unen al ADN median la producción de autoanticuerpos independientes de T. La producción inducida por AA del inmunosupresor IL-10 se reduce significativamente cuando las células B son estimuladas por complejos inmunes que incluyen la cromatina o por cuerpos apoptóticos formados durante las últimas etapas de la apoptosis.

La eliminación de AK ocurre principalmente en las primeras etapas de la apoptosis, cuando la expresión de PS y calreticulina en la membrana externa indica que ha sido "cambiada". Las primeras etapas de la apoptosis son reversibles; su prolongación asegura la fagocitosis de la mayoría de las AK y la formación de tolerancia del sistema inmunológico. Transición de células a etapas posteriores.

La apoptosis se caracteriza por una disminución en el nivel de glicosilación de las moléculas de superficie, fragmentación del ADN nuclear y signos de necrosis secundaria, lo que provoca inflamación y una respuesta inmune.

Las principales vías para desencadenar la apoptosis celular son las receptoras (extrínsecas), causadas por influencias externas, o las inducidas por estrés (intrínsecas), asociadas a influencias internas. La vía del receptor para desencadenar la apoptosis celular está mediada por receptores de muerte, incluidos Fas, TNFR (receptor de TNF tipo I), TRAIL, Apo2/Apo3. La activación de las caspasas es clave para la apoptosis y la secuencia de su activación está bien descrita en la literatura. La vía de apoptosis inducida por estrés (mitocondrial) está asociada con la liberación de citocromo C de las mitocondrias y está regulada por proteínas de la familia Bcl2. La activación dependiente de caspasa y un aumento en el nivel de aniones superóxido (principalmente debido al daño mitocondrial) determinan el efecto inmunosupresor del AA. Se cree que el efecto tolerogénico del AA está mediado por las células Heg, lo que provoca la muerte inducida por TRAIL de las células T auxiliares CD4+ [52]. Ambas vías de apoptosis conducen a la expresión superficial de PS, la fragmentación del ADN nuclear, la formación de cuerpos apoptóticos y su rápida fagocitosis. Esto previene la respuesta inmune a la célula moribunda, la producción de citoquinas inflamatorias por parte de los macrófagos y la presentación de antígenos celulares por parte de las CD.

Cuando se infectan, las células muestran signos de apoptosis temprana (expresión de PS en las membranas celulares, inicio de la fragmentación del ADN) y una vía de activación celular dependiente de NF-κB. Al mismo tiempo, las células inhiben la replicación de patógenos sin la formación de DAMP característicos de las células necróticas. Los defectos en los enlaces de la apoptosis (principalmente la vía de activación dependiente de las mitocondrias) o un inicio retrasado de la apoptosis conducen a la propagación de la infección (causada por Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori) y sepsis. Muchos virus contienen inhibidores de caspasa, y Chlamydiae y Coxiella burnetii bloquean la liberación de citocromo c de las mitocondrias y la apoptosis celular, lo que asegura el ciclo de vida del patógeno en las primeras etapas de la infección. La captura de bacterias que contienen AK provoca la maduración de las DC, la inflamación y una respuesta inmune completa (Th17) cuando se capturan las AK no infectadas, no hay signos de maduración e inflamación de las DC y se forma inmunosupresión; La estrategia de replicación limitada del patógeno en el AC es ventajosa en ausencia de una fuerte respuesta inmune a la necrosis celular y la liberación masiva de bacterias al espacio extracelular.

Necrosis. Las células que mueren como resultado de una lesión, procesos degenerativos o exposición a un patógeno se eliminan eficazmente mediante necrosis. La necrosis delimita tejido no viable, sujeto a destrucción y posterior restauración. La necrosis celular siempre va acompañada de inflamación y conduce a una respuesta inmune pronunciada y a la posterior reparación del tejido. Las NK se caracterizan por la destrucción de la membrana celular externa y la entrada de moléculas intracelulares ocultas al espacio extracelular (ver tabla), lo que provoca una reacción tóxica de las células sanas circundantes y una respuesta inmune. La necrosis de células primarias no depende de la acción de las caspasas y es el resultado directo de una lesión traumática externa o eventos genéticamente programados asociados con daño a la proteína de la matriz mitocondrial ciclofilina D; efectos sobre los receptores de muerte o TLR3/TLR4 y daño al ADN independiente del receptor. El estrés oxidativo de las células y las especies reactivas de oxígeno son inductores de necrosis (controlada). La necrosis secundaria es el resultado final de la apoptosis tardía; a menudo subyace a una patología autoinmune (LES y otras).

Las NK son fagocitadas por macropinocitosis después de la desaparición de las moléculas CD31 y CD47 de superficie que bloquean la fagocitosis. NK, a diferencia de AK, induce la maduración de DC

y (Th1) respuesta inmune. Las NK secretan moléculas intracelulares que provocan inflamación y respuesta inmune, por eso se denominan alarminas o DAMP. Atraen a los neutrófilos al sitio de necrosis. Las NK secretan proteínas de choque térmico (HSP70, HSP90, gp96), calgranulinas, citocinas (IL-1a, IL-6), péptidos formilo mitocondriales, ARN, ADN bicatenario (genómico) y otras moléculas. La liberación de la proteína nuclear HMGB1 (cuadro 1 del grupo de alta movilidad), normalmente asociada con la cromatina, es el principal marcador de necrosis celular (primaria). Durante la apoptosis y la necrosis secundaria, la HMGB1 se retiene en el núcleo o se localiza en el citoplasma o extracelularmente en un estado inactivo (oxidado) como resultado de la acción de los aniones superóxido. La HMGB1 en sí es un mitógeno y un quimioatrayente, pero los complejos que forma con el ADN monocatenario, el LPS bacteriano y los nucleosomas hacen que los macrófagos secreten las citocinas inflamatorias TNFa, IL-1β, IL-6 y las quimiocinas IL-8, MIP. -1a y MIP-ip. Los niveles elevados de HMGB1 en la sangre se asocian con una necrosis masiva de las células del cuerpo y son un marcador de inflamación sistémica. HMGB1 es un poderoso adyuvante para la formación de anticuerpos de alta afinidad y la maduración de DC. La HMGB1 no oxidada (activa) que circula en el torrente sanguíneo interactúa con TLR2, TLR4, TLR9 y RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) de los fagocitos, provocando una respuesta inflamatoria. Al mismo tiempo, HMGB1 (así como las HSP) interactúa con CD24 y Siglec-10 en la superficie de los fagocitos, lo que limita la inflamación causada por los DAMP, pero no por los PAMP. La distinción entre la respuesta inmune a los PAMP asociados a patógenos y los DAMP asociados al daño autocelular se produce a nivel de los receptores celulares. Un receptor típico de DAMP es RAGE en las células de los sistemas inmunológico y nervioso, células endoteliales y cardiomiocitos. RAGE reconoce proteínas y lípidos modificados por glicosilación no enzimática y que aparecen en enfermedades inflamatorias crónicas como consecuencia del estrés oxidativo. RAGE reconoce productos NK como HMGB1 y calgranulinas (proteínas de la familia S 100).

Las NC secretan ácidos nucleicos. En este caso, el ARN se vuelve bicatenario, interactúa con TLR3 en las CD y el ADN bicatenario interactúa con TLR9 de los fagocitos, lo que conduce a la producción de IFN, CXCL10 (IP-10), IL-1R y la expresión. de moléculas coestimuladoras (cD40, cD54, cD69, MHc clase II) en la superficie de macrófagos y CD. Para no causar inflamación, las moléculas de ADN se someten a una escisión enzimática, como las caspasas en la apoptosis. Un defecto en las ADNasas que cortan el ADN de doble cadena provoca enfermedades autoinmunes (LES, poliartritis) en ratones. Los nucleótidos ATP y UTP, normalmente situados en el citoplasma, se liberan al espacio extracelular durante la necrosis celular. Al actuar sobre los receptores purinérgicos de las CD, inducen la quimiotaxis de las CD inmaduras, la formación de inflamasomas NALP3 y la secreción de IL-1β, una respuesta inmune Th2. El efecto del ATP sobre las CD mieloides activadas por alérgenos provoca el desarrollo de alergias pulmonares y el mantenimiento del asma bronquial. Las ribonucleoproteínas nucleares (sus fragmentos cortos) se liberan durante la destrucción de NK y actúan como DAMP, estimulando la formación de citocinas y α-quimiocinas. Las sales de urato, formadas a partir de ácido úrico durante la destrucción del ADN endógeno nuclear o microbiano y los iones de sodio en el espacio extracelular del citoplasma, estimulan la formación de inflamasomas en macrófagos y CD, la síntesis de citocinas IL-1R, IL-18, IL. -33, infiltración de neutrófilos, maduración de DC, mejora de la respuesta de células T específicas de antígeno.

Las proteínas chaperonas citoplasmáticas HSP70 y HSP90 inducidas por el estrés ingresan al espacio intercelular durante la necrosis celular (pero no apoptosis). Las HSP70 y HSP90 extracelulares estimulan la formación de citocinas inflamatorias (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). La respuesta inmune específica del antígeno al complejo péptido-HSP aumenta significativamente. Los receptores celulares de las HSP son cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptores carroñeros, LOX-1. Las NK secretan calgranulinas (proteínas S100), que son reconocidas por los receptores RAGE de las células endoteliales, la microglía, los monocitos y se convierten en marcadores de inflamación (para neumonía, poliartritis, etc.). La liberación de citoquinas (IL-1, IL-6, IL-33) también puede ser el resultado del estrés sobre las células y su muerte necrótica. Las proteasas y las moléculas biológicamente activas liberadas por NK actúan sobre los tejidos circundantes y escinden de ellos fragmentos de bajo peso molecular (ácido hialurónico, proteína fibrilar, colágeno, sulfato de heparán), que también causan inflamación.

Al igual que con la utilización de AA, los factores séricos (colectina MBL) se unen a NA, mejorando su reconocimiento y unión a la calreticulina en la superficie de los macrófagos. Los macrófagos reconocen las células necróticas a través de TLR, receptores de lectina tipo C Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (interactuando con SAP-130) y otros. Es importante que los receptores de fagocitos que reconocen NK no reconozcan AA y (parcialmente) reconozcan moléculas (PAMP) de patógenos (micobacterias, hongos, etc.).

La necrosis regulada (necroptosis) de las células está asociada con la actividad de las quinasas RIPK1 y RIPK3, que se manifiesta por un rápido aumento en la permeabilidad de las membranas celulares y la liberación de DAMP intracelular al espacio extracelular. La necroptosis de las células de la piel, las membranas mucosas y los leucocitos durante la reperfusión isquémica provoca una fuerte respuesta inflamatoria. Al mismo tiempo, actúa como mecanismo protector durante la infección viral (en presencia de inhibidores de la caspasa 8 viral) y también participa en el mantenimiento de la homeostasis de los linfocitos T. La necroptosis de una célula infectada significa un cambio brusco en el hábitat de los patógenos intracelulares, que es perjudicial para ellos. La piroptosis de las células, que tiene características de apoptosis y necrosis, se caracteriza por la formación de inflamasomas como un complejo de caspasas activadas y productores de citocinas inflamatorias IL-1R e IL-18. La piroptosis protege eficazmente las células de S. aureus, S. typhimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. anthracis. En este caso, se forman diferentes tipos de inflamasomas especializados en respuesta a bacterias vivas, sus toxinas, LPS, esporas, flagelina, ADN, ARN de virus y bacterias. La necrosis celular caracteriza las etapas avanzadas (no tempranas) del proceso infeccioso, cuando los patógenos (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) pasan de las tácticas de supervivencia en células apoptóticas a las tácticas de destrucción celular y diseminación intercelular.

La necrosis secundaria como resultado de la apoptosis celular se caracteriza por la liberación de nucleosomas DAMP (fragmentos de ADN genómico de 180 pares de bases), HMGB1. Inmunoestimulador

Inducción de diversos tipos de muerte celular mediante “señales de peligro”. Las líneas continuas son el efecto principal, las líneas de puntos son un efecto adicional (con un efecto débil), quiero decir la supresión de la muerte celular. Otros símbolos están en el texto.

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El efecto lítico de dichos DAMP está asociado con la formación de complejos de nucleosomas con HMGB1, que son característicos de los pacientes con LES. La necrosis secundaria se acompaña de una liberación masiva de autoantígenos modificados (como resultado del tratamiento enzimático, oxidación) que, en combinación con HSP (y otros DAMP), provocan una respuesta inmune específica de antígeno. Pero sólo la presencia de una predisposición genética conduce a la formación de una patología autoinmune.

Interacciones entre vías de muerte celular.

La autofagia y la apoptosis celular se consideran mecanismos para mantener la viabilidad de un organismo multicelular, y la formación de inflamasomas y la inflamación necroinducida se consideran mecanismos de muerte tisular limitada para preservar el macroorganismo. El reconocimiento de DAMP durante la autofagia crea un seguro adicional para las células del macroorganismo en la protección contra patógenos con PAMP desconocidos. Como resultado de la infección de macrófagos con L. pneumophila, la activación de los inflamasomas provoca piroptosis y autofagia, que protege a la célula de la piroptosis y del patógeno. Pero la insuficiencia de la autofagia para contrarrestar el patógeno lleva a la célula infectada a la piroptosis. La activación del mecanismo de necroptosis dependiente de PIRK1-3 implica un nivel inicialmente alto de autofagia de las mitocondrias dañadas y, si es ineficaz, la posterior degradación celular. La autofagia actúa como un mecanismo para la eliminación de cuerpos apoptóticos fagocitados por macrófagos y CD. Durante la necrosis celular, un aumento en el nivel de HMGBT en el citoplasma estimula, junto con HSP27, la autofagia (mitofagia) de las mitocondrias y suprime la apoptosis. Otros DAMP (ATP, proteínas S100/calgranulinas, ADN bicatenario), que interactúan con los TLR, también estimulan la autofagia en focos de apoptosis. Se sabe que la principal vía de autofagia dependiente de Beclin 1 (macroautofagia) puede ser suprimida por proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 y la formación de inflamasomas NLRP3, es decir, al aumentar la resistencia celular a la muerte apoptótica aumenta su resistencia a la autofagia excesiva. conduciendo a células de muerte Durante la fagocitosis de células que han muerto por autofagia o apoptosis, no hay inflamación. El bloqueo de la autofagia en la célula conduce a la acumulación de mitocondrias dañadas, aniones superóxido, activación del inflamasoma NALP3 e inflamación en el citoplasma. La interacción de DAMP con los receptores RAGE estimula la autofagia y suprime la apoptosis celular. Cuando las NK liberan insuficientemente DAMP en el lugar de la lesión, las células apoptóticas inducen un estado de tolerancia y una disminución de la inflamación. La maduración de DC es causada por DAMP de NK, pero no por ACAMP de AK. Los macrófagos que han fagocitado AK liberan TGF, que provoca la formación de células Teg. Durante la fagocitosis de AK infectadas con E. coli, los macrófagos liberan TGF e IL-6, lo que conduce a la formación de células Th7, y durante la fagocitosis de AK, una respuesta inmune Th1. Cuando los PAMP y los DAMP actúan juntos, estos últimos actúan como adyuvantes. Se sabe que, dependiendo de la dosis de exposición (por ejemplo, TNF), la célula muere por apoptosis (a bajas concentraciones) o necrosis (a altas concentraciones). La conexión entre apoptosis y necrosis celular también está determinada por la presencia de subtipos intermedios de muerte celular: necroptosis y otros.

Diferentes tipos de muerte celular como resultado de la respuesta celular a influencias externas (incluidos microorganismos) e internas pueden ocurrir simultáneamente y regularse entre sí (ver diagrama). Los mecanismos que determinan la elección de la vía de muerte celular no están del todo claros, pero cuanto más fuerte es el impacto, más fuerte es la respuesta en forma de necrosis celular, una poderosa reacción inflamatoria e inmune del macroorganismo. Los efectos débiles (debido a patrones moleculares autólogos asociados a células apoptóticas (AcAMP) o DAMP, PAMP de la microflora normal) provocan una intensificación de la autofagia y la apoptosis celular sin reacciones inflamatorias e inmunes obvias.

Conclusión. Muerte de células de un macroorganismo (humano,

animales), por razones externas o internas, provoca una respuesta inmune al daño. Al mismo tiempo, los efectos microbianos siempre están dosificados por la concentración y viabilidad del patógeno, sus productos solubles y la localización de la fuente del daño. La acción combinada de PAMP y DAMP, que se encuentra con mayor frecuencia en condiciones reales, así como la influencia de las células apoptóticas tolerogénicas en su interacción requieren más estudios y evaluación de las consecuencias inmunológicas.

literatura

1. Yarilin A.A. Apoptosis. La naturaleza del fenómeno y su papel en la integridad del organismo. Fisiología patológica. 1998; 2: 38-48.

3. Bra M., Queenan B., Suzin S.A. Mitocondrias en la muerte celular programada: diversos mecanismos de muerte. Bioquímica. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Criterios morfológicos y bioquímicos de muerte celular. Archivo de patología. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV et al. Definición molecular de subrutinas de muerte celular: recomendaciones del Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

9. Manskikh V.N. Vías de muerte celular y su significado biológico. Citología. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata y adaptativa. Inmunología. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Revisar el contenedor de basura en busca de problemas en la casa o cómo la autofagia ayuda en la presentación de antígenos al sistema inmunológico. Semín. Biol del cáncer. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autofagia y envejecimiento. Celúla. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. La compleja interacción entre la autofagia, la apoptosis y las señales necróticas promueve la homeostasis de las células T. Inmunol. Rdo. 2010; 236(1):95-109.

20. Amre DK, Mack DR, Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. El gen de autofagia ATG16L1, pero no el IRGM, está asociado con la enfermedad de Crohn en niños canadienses. Inflamación. IntestinalDis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. El interactoma Beclin 1 controla la apoptosis, la autofagia y la activación del inflamasoma: impacto en el proceso de envejecimiento. Envejecimiento Res. Revisión de 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriana: ¿restricción o promoción de la replicación bacteriana? Tendencias Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James LC. Autodefensa celular:

cómo la inmunidad celular autónoma protege contra los patógenos. Ciencia. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulación de las vías de muerte de las células huésped durante infecciones microbianas. Microbio huésped celular. 2010; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Reconocimiento de microflora comensal mediante receptores de reconocimiento de patrones en fisiología y patología humana. Revista de Microbiología, Epidemiología e Inmunología. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmacología y potencial terapéutico de los receptores de reconocimiento de patrones. Farmacéutico. Allí 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne BG, Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Los componentes del inflamasoma coordinan la autofagia y la piroptosis como respuesta de los macrófagos a la infección. mBio.2013; 4(1):e00620-

12. Disponible en http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T. S., van der Meer J. W. M., Joosten L. A. B., Crevel R. V. et al. La autofagia modula la respuesta de citoquinas inducida por Mycobacterium tuberculosis. Inmunología. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopoulu A.P. Interacción de bacterias patógenas con respuestas inmunes innatas del huésped. Infección e inmunidad. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Subproductos celulares que expresan fosfatidilserina en transfusión: ¿efectos proinflamatorios o antiinflamatorios? Transfuso. Clínico. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. El papel tolerogénico del receptor 9 tipo Toll se revela mediante la interacción de las células B con complejos de ADN expresados ​​en células apoptóticas. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. La necrosis es una forma controlada de muerte celular programada. Bioquímica. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. Más allá del reconocimiento de patrones: puntos de control inmunológico para escalar la amenaza microbiana. Naturaleza Rev. Inmunol. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptosis. Naturaleza del fenómeno y su papel en todo el organismo. Pathologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (en ruso).

2. R.D. Verde El final y el después: cómo las células moribundas impactan en el organismo vivo. Inmunidad. 2011; 35 (4): 441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Muerte celular programada a través de mitocondrias: diferentes modos de morir. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (en ruso).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Criterios morfológicos y bioquímicos de muerte celular. Arkhiv patholoii. 2010; 72 (3): 48-54 (en ruso).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. et al. Definición molecular de subrutinas de muerte celular: recomendaciones del Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular 2012. Cell Death Different. 2012; 19 (1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Atracción peligrosa: reclutamiento de fagocitos y señales de peligro de células apoptóticas y necróticas. Apoptosis. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptosis: la liberación de patrones moleculares asociados al daño y su relevancia fisiológica. Inmunidad. 2013; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Respuestas inmunes innatas y adaptativas a la muerte celular. Inmunol. Rdo. 2011; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Vías de muerte celular y su importancia biológica. Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (en ruso).

10. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Reconocimiento inmunológico innato. Ana. Rdo. Inmunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad congénita y activa. Inmunología. 2009; 1: 66-76 (en ruso).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hidrofobicidad: un antiguo patrón molecular asociado al daño que inicia respuestas inmunes innatas. Naturaleza Rev. Inmunol. 2004; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Inflamación estéril: detectar y reaccionar ante el daño. Naturaleza Rev. Inmunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagia y sistema inmunológico. Ana. Rdo. Inmunol. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Revisar el contenedor de basura en busca de problemas en la casa o cómo la autofagia ayuda al antígeno

INMUNOLOGÍA N° 2, 2014

Presentación al sistema inmunológico. Semín. Biol del cáncer. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagia y envejecimiento. Celúla. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP y DAMPS: señal Os que estimulan la autofagia y la inmunidad. Inmunol. Rdo. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Inmunidad adaptativa después de la muerte celular. Tendencias Inmunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. La compleja interacción entre la autofagia, la apoptosis y las señales necróticas promueve la homeostasis de las células T. Inmunol. Rdo. 2010; 236(1):95-109.

20. Amre DK, Mack DR, Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. El gen de autofagia ATG16L1, pero no el IRGM, está asociado con la enfermedad de Crohn en niños canadienses. Inflamación. Enfermedad intestinal. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. El interactoma Beclin 1 controla la apoptosis, la autofagia y la activación del inflamasoma: impacto en el proceso de envejecimiento. Envejecimiento Res. Rdo. 2012; 12 (2): 520-34.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagia en inmunidad e inflamación. Naturaleza. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Autocomer y autodefensa: la autofagia controla la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriana: ¿restricción o promoción de la replicación bacteriana? Tendencias Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James LC. Autodefensa celular: cómo la inmunidad celular autónoma protege contra los patógenos. Ciencia. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulación de las vías de muerte de las células huésped durante infecciones microbianas. Microbio huésped celular. 2010; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagia y mecanismos de inmunidad efectiva. Frente. Inmunol. 2012; 3:60.

28. Travassos LH, Carneiro LAM, Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 y Nod2 dirigen la autofagia mediante el reclutamiento de ATG16L1 en la membrana plasmática en el sitio de entrada bacteriana. Naturaleza Inmunol. 2010; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmunológico innato. En t. Rdo. Inmunol. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Reconocimiento de microflora comensal mediante receptores de reconocimiento de patrones en fisiología y patología humana. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii i inmunologii. 2012; 3: 82-9 (en ruso).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmacología y potencial terapéutico de los receptores de reconocimiento de patrones. Farmacéutico. El r. 2012; 135 (2): 200-15.

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomas en la salud y la enfermedad. Naturaleza. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill DM, Goodridge H.S. Procesamiento de información durante la fagocitosis. Naturaleza Rev. Inmunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander LE, Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. La detección de ARNm procariótico significa viabilidad microbiana y promueve la inmunidad. Naturaleza. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Los compartimentos de carga de antígeno para las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II reciben continuamente información de los autofagosomas. Inmunidad. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Procesamiento endógeno MHC clase II de un antígeno nuclear viral después de la autofagia. Ciencia. 2005; 307(5709):593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. La autofagia es esencial para la eliminación mitocondrial en los linfocitos T maduros. J. Inmunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Necrosis programada y autofagia en la función inmune. Inmunol. Rdo. 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. La macroautofagia está desregulada en los linfocitos T de lupus humano y murino. Autofagia. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne BG, Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Los componentes del inflamasoma coordinan la autofagia y la piroptosis como

Respuesta de los macrófagos a la infección. bio. 2013; 4(1):e00620-12. Disponible en http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V. La autofagia modula la respuesta de citoquinas inducida por Mycobacterium tuberculosis. Inmunología. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interacción de bacterias patógenas con reacciones inmunes innatas del huésped. Infección e inmunidad. 2012; 2 (3): 581-96 (en ruso).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. La inflamación y el sistema apoptofagocítico. Inmunol. Letón. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Regulación celular de la respuesta inflamatoria. Toxico. Patol. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Decodificación de señales de muerte celular en inflamación e inmunidad celular. 2010; 140(6):798-804.

46. ​​​​Bekeredjian-Ding I. Encuentros de células B con células apoptóticas. Autoinmunidad. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Subproductos celulares que expresan fosfatidilserina en transfusión: ¿efectos proinflamatorios o antiinflamatorios? Transfuso. Clínico. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptores de reconocimiento de patrones en la respuesta inmune contra células moribundas. actual. Opinión. Inmunol. 2008; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Eliminación de células apoptóticas: deshacerse de los cadáveres. Mol. Celúla. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton DL, Guthrie L., Henson P.M. Efectos diferenciales de las células apoptóticas frente a las lisadas sobre la producción de citocinas por macrófagos: papel de las proteasas. J. Inmunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​Behhen M., Solbach W. et al. Los estímulos proinflamatorios mejoran la fagocitosis de las células apoptóticas por parte de los granulocitos neutrófilos. Científico. Mundo J. 2011; 11: 2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Respuesta armada: cómo las células moribundas influyen en las funciones de las células T. Inmunol. Rdo. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I. S., Díaz del Valle F., Winn R. A., Voelkel N. F. P-catenina en la respuesta fibroproliferativa a la lesión pulmonar aguda. Soy. J. Respira. Molino celular. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. El papel tolerogénico del receptor 9 tipo Toll se revela mediante la interacción de las células B con complejos de ADN expresados ​​en células apoptóticas. Proc. Ciencia académica nacional. EE.UU. 2012; 109 (3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Muerte e infección celular: un arma de doble filo para la supervivencia del huésped y del patógeno. Biol celular J. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulación del destino de las células dendríticas y T mediante señales endógenas asociadas a lesiones. Crítico. Rdo. Inmunol. 2009; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. El reconocimiento inmunológico innato de las células apoptóticas infectadas dirige la diferenciación de las células T(H)17. Naturaleza. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. A HMGB1 le encanta la compañía. J. Leukoc. Biol. 2009; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Necrosis: una forma activa y regulada de muerte celular programada (revisión). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (en ruso).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. El ATP extracelular desencadena y mantiene la inflamación de las vías respiratorias asmáticas mediante la activación de las células dendrítricas. Naturaleza Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Cómo las células moribundas alertan al sistema inmunológico del peligro. Naturaleza Rev. Inmunol. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Vanguardia: papel fundamental de las células mesoteliales en la inflamación inducida por necrosis mediante el reconocimiento de IL-1a liberada por las células moribundas. J. Inmunol. 2008; 181(2):8194-8.

“¿Qué diablos es una restricción dietética? Necesitas abastecerte de glucógeno" un colega escribió debajo de mi publicación en Facebook y recibió varios me gusta debajo del comentario.

Mientras tanto, aprendí a comer tres comidas al día (raramente 4 comidas al día, en los días largos de ciclismo) y a entrenar con el estómago vacío. Sin embargo, este pensamiento me persiguió durante algún tiempo y finalmente decidí resolverlo. Y las preguntas fueron las siguientes:

• ¿Cómo actúa el glucógeno?
• ¿Puedo entrenar de forma segura durante más de 2 horas sin comer durante el entrenamiento?
• ¿Qué me pasa cuando me quedo sin glucosa?
• Y lo más importante para mí: ¿puede ser seguro el entrenamiento de larga duración con resistencia a la insulina?

Pero ni siquiera podía imaginar que investigar este tema me llevaría a un entrenamiento consciente con el estómago vacío y al estudio de un fenómeno como la autofagia.

Por tanto, comencemos por ello.

¿Qué es la autofagia?

De hecho, como dicen muchas fuentes, Autofagia Es un proceso poco estudiado que promueve la pérdida de peso natural, la mejora de la salud y el aumento de la esperanza de vida. Junto a estos hechos aparece el nombre del científico japonés Yoshinori Ohsumi, galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 2016 por el descubrimiento e investigación de mecanismos Autofagia y ganó el premio mayor de $932,000. Aquí me gustaría señalar inmediatamente que Autofagia como fenómeno, fue descubierto mucho antes, gracias a los esfuerzos de un bioquímico belga llamado Christian De Duve, de quien hablaremos un poco más adelante.

Se cree que Autofagia- Esta es una de las formas de eliminar las células de orgánulos innecesarios.

En total, hay alrededor de 100 billones de células en nuestro cuerpo.

Aquí está el número aproximado de días necesarios para la renovación celular completa:

• 60-80 días para un ciclo completo de renovación celular de la piel.
• 120-150 días para una renovación sanguínea completa
• 150-180 días – ¡y tendrás un hígado nuevo! ¿Te acuerdas? ¿Sabes qué hacer con esta información?
• 15-16 años y tienes células nuevas de todos los tejidos musculares.

Por lo tanto, cuanto más rápido se renueven nuestras células y cuanto mejor calidad sean estas células, más tiempo estaremos bellos, sanos y jóvenes. Mecanismo Autofagia se puede iniciar de forma natural, por ejemplo:

• ayuno
• restricción de carbohidratos (dieta)

Para que sea más fácil de entender Autofagia, hablemos primero Insulina, Glucosa, Glucógeno y Glucagón.

En la foto: Autofagosoma bajo un microscopio

Insulina

Una hormona que ya ha sido estudiada por dentro y por fuera. Insulina- una de las hormonas producidas por el páncreas en respuesta a la ingesta de alimentos Glucosa en el cuerpo humano. Sí, eso significa Insulina Debería haber más en la sangre cuando los alimentos que contienen glucosa ingresan al cuerpo.

¿Qué le pasa a un deportista que come una barrita deportiva antes de entrenar? Más precisamente, ¿de qué tanque se consumirá combustible durante el entrenamiento?

Comimos una barra de chocolate - > Aumentó la insulina. El aumento de insulina provocará el suministro de energía a partir de carbohidratos. Si el entrenamiento es corto, lo terminaremos con carbohidratos.

Otra variante:

No comemos nada -> empezamos a correr -> no hay carbohidratos -> ¡energía de las grasas!

¿Cuáles son los beneficios de entrenar con energía grasa?

Durante las carreras largas, los carbohidratos por sí solos no te proporcionarán energía. La tasa de producción de energía a partir de los carbohidratos recién consumidos es mucho menor que la tasa de combustión.

Si quieres correr largas distancias, digamos un maratón, incluso con geles el cuerpo pasará a obtener energía de las grasas a los 30-35 km.

Cuando se corre con grasas, el cuerpo necesita un 30% más de oxígeno para producir 1 kcal que cuando se corre con carbohidratos.

Ahora imagina cómo te sentirás en los últimos kilómetros de un maratón si durante tu preparación no hubieras realizado largas carreras de fondo (más de 2 horas) o si te hubieras atiborrado de un montón de carbohidratos antes del entrenamiento y corrieras con ellos.

Glucosa

Glucosa considerado uno de los principales tipos de energía. glucógeno, luego un poco más sobre esto: esta es una forma de almacenamiento Glucosa. Entrante Glucosa conectado en una cadena forma un polisacárido - Glucógeno. Que se almacena en los músculos y el hígado.

Para un trabajo muscular intenso en condiciones de falta de oxígeno, la energía es suficiente durante unos 60-120 segundos. En este momento, como resultado del mecanismo de la glucólisis anaeróbica, la glucosa se descompone en lactato o ácido láctico. Después de esto, se activa el mecanismo de la glucólisis aeróbica (la descomposición de la glucosa en productos finales de descomposición con la liberación de la máxima cantidad de energía). Cuanto más entrenado está el atleta, antes se activa el proceso de glucólisis aeróbica y menos lactato o ácido láctico se acumula en el hígado. Esto significa que el proceso de acidificación muscular se produce MÁS TARDE y corremos MÁS TIEMPO.

glucógeno

glucógeno forma una reserva de energía. Si lo miras linealmente, entonces 1 unidad de glucógeno contiene menos calorías que, por ejemplo, la energía liberada por 1 unidad de grasa quemada. Sí, ya recordamos que 1 kcal de grasa requiere un 30% más de oxígeno. ¡Pero no obstante!

Existencias glucógeno existe en el hígado, pero los músculos también saben cómo almacenar glucógeno, y en grandes cantidades. Después de unas horas de funcionamiento, los suministros glucógeno fin y Insulina cae en la sangre.

¡Pero nuestro cuerpo siempre tiene un plan B!

glucagón

Plan B: el páncreas produce otra poderosa hormona llamada glucagón. Él es antagonista de la insulina, y en consecuencia aumenta el nivel Glucosa en sangre. glucagón Es capaz de convertir aminoácidos (proteínas) en Glucosa!

El cerebro también necesita energía para funcionar. Aquí Glucosa¡También te será útil! El cerebro no sabe cómo obtener energía de las grasas, pero puede obtenerla de Glucosa y sin embargo ni siquiera necesita Insulina.

¿Coges la cadena?

Glucagón -> crecimiento de glucosa -> Carga de la batería del cerebro

Bien, el cerebro está funcionando. Pero Insulina como no fue, entonces no es, ¿cómo escapar? ¡Sobre las grasas!

glucagón Estimula el procesamiento de grasas. glucagón afecta a los receptores que facilitan la producción de energía a partir de las grasas, y cuanto más entrenada está una persona, más de estos receptores tiene. El objetivo del entrenamiento a largo plazo es el desarrollo y el aumento del número de receptores en los que el glucagón puede influir. Una mayor cantidad de receptores permite ahorrar carbohidratos para los últimos kilómetros de distancias de maratón.

Esquema de interacción Glucosa Y Insulina:

¿Cómo actúa el glucagón?

En la foto: Christian De Duve.

En la lejana década de 1950, Christian De Duve, explorando glucagón Y Insulina realizó experimentos en células de ratas y notó que bajo la influencia glucagón En las células del hígado comenzaron a aparecer orgánulos previamente desconocidos, a los que más tarde llamó lisosomas. También sugirió que estos mismos lisosomas Diseñado para obtener energía a partir de los residuos contenidos en las células.

Resultó que si bien la célula tiene suficiente energía ... lisosomas no recolectes basura. El marcador de disponibilidad de energía para la célula sigue siendo el mismo: Insulina. Comer Insulina – lisosomas dormir. Tan pronto como Insulina termina - glucagón da una señal lisosomas empezar a recoger basura en las celdas. Así actúa el autofagasoma y Christian De Duve llamó a este proceso Autofagia.

Basura Christian De Duve nombra componentes subcelulares dañados y proteínas no utilizadas.

En nuestro cuerpo cada día se crea una gran cantidad de células que pueden contener componentes celulares enfermos, débiles, erróneos, no estándar e innecesarios. Como resultado, las células comienzan a funcionar incorrectamente y pueden provocar Alzheimer, Parkinson o cáncer. Por eso, es muy importante deshacerse de los desechos, y la Autofagia ayuda a que el cuerpo esté más saludable. Resulta así autocanibalismo.

Cómo iniciar la autofagia

Hay dos formas de correr. autofigia:

1. Inanición

Correr

Volvamos a correr en ayunas. Probablemente ya comprenda la conexión. Salir a entrenar por la mañana sin comer antes de correr Insulina muy poco en el cuerpo. Lo que significa glucagón Con lisosomas Empezaremos su negocio mucho antes que si tomáramos un poco de avena o un par de bocadillos antes de entrenar. Por supuesto, puedes iniciar Autofagia y durante el entrenamiento antes del cual comiste. Pero luego tendrás que correr mucho más tiempo, hasta Insulina, nuevamente, no terminará.

Inanición

También puede causar crecimiento. glucagón, pero esto sucede mucho más lento que cuando se ejecuta. Las comidas frecuentes, de las que nos hablan constantemente por todas partes, por el contrario, ayudan a mantener el nivel. Insulina en la sangre, lo que no permite que se inicien los procesos de autofagia. Es necesario estudiar más a fondo cómo ayunar correctamente para que los beneficios del ayuno provengan del ayuno.

Maratón y Autofagia

Pongamos todo lo anterior en un escenario coherente para participar en el maratón.

Aproximadamente 2 horas después del inicio, se agotan los suministros. Glucosa Y glucógeno, el nivel comienza a subir glucagón, las grasas comienzan a descomponerse convirtiéndose en energía. glucagón iniciará el proceso Autofagia, la basura se quema, ¡las células están felices! ¡Tú, como un corredor de maratón, estás como nuevo un par de días después de la salida!

Volviendo al comienzo de mi artículo, me gustaría decir: sí, tal vez necesite abastecerme de glucógeno, pero mi cuerpo y yo estaremos felices cuando se acabe.

¿Es seguro el ejercicio prolongado si se tiene resistencia a la insulina?

Para empezar, la resistencia a la insulina es el problema de la insulina que ingresa a las células del cuerpo.

Puede haber varias razones para los problemas con la entrada de insulina a las células. Si viste el vídeo de arriba, ya conoces al menos 3:

1. Problemas con la producción de insulina.
2. Problemas con el movimiento de la glucosa.
3. Algo anda mal con los receptores celulares

Hay aún más razones que pueden provocar problemas con la entrada de insulina a las células (perdón por la tautología, espero que quede claro). Pero imagine que abre y cierra la puerta del armario de la cocina de forma regular e innecesaria. ¿Estás de acuerdo en que empezará a crujir mucho antes que si se abriera cuando fuera necesario?

En conclusión, volviendo a la seguridad de correr con niveles bajos de insulina, quiero decir que no sólo es seguro, sino también útil. Por si acaso, lleve siempre consigo un gel Nutrend grande.

Hoy en día, la autofagia, el proceso de degradación y utilización de componentes celulares, se ha vuelto ampliamente conocida en todo el mundo debido a que el Premio Nobel de Medicina de 2016 fue otorgado al profesor del Instituto Tecnológico de Tokio Yoshinori Osumiza, quien estudió los mecanismos de la autofagia y su efecto sobre la salud humana.

El trabajo del profesor japonés es de importancia práctica, ya que en el futuro ayudará a resistir eficazmente las enfermedades, especialmente neurogenerativas, oncológicas y relacionadas con el envejecimiento del cuerpo.

Autofagia: ¿qué es?

El proceso de autofagia comienza durante períodos de ayuno o deficiencia nutricional. Durante más de 30 años, científicos de diferentes países han estudiado este proceso y han llegado a la conclusión de que la restricción de alimentos ayuda a mejorar la salud del organismo, reduce el riesgo de enfermedades y aumenta la esperanza de vida.

La autolimpieza de las células del cuerpo (autofagia) es uno de los mecanismos previstos por la propia naturaleza para la renovación y curación de cualquier ser vivo. Y este proceso se activa durante un déficit de calorías: ayuno y una dieta estricta, cuando el cuerpo comienza a utilizar y procesar partes dañadas de las células para restaurar las sanas.

La restricción en la nutrición estimula la renovación de todo el cuerpo, ya que no solo se movilizan todas las fuerzas de reserva, sino que también se identifican las células dañadas, que eventualmente también se procesan. Así, al deshacerse de las células “problemáticas”, el cuerpo queda protegido de la inflamación y el envejecimiento.

Y la interrupción del proceso de autofagia puede ser la causa real de muchas enfermedades incurables: el Parkinson, el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Además, la renovación celular en el organismo influye en gran medida en la lucha contra infecciones, como la tuberculosis. Por tanto, si estimulas periódicamente la autofagia, podrás protegerte de la inflamación y ralentizar el proceso de envejecimiento.

El papel positivo de la autofagia para el organismo.

Vale la pena mencionar la naturaleza de su apariencia a favor de la autofagia: antes del desarrollo de tecnologías para el almacenamiento y cultivo a largo plazo de alimentos en cualquier época del año, debido al cambio climático, las personas se veían obligadas periódicamente (en invierno y principios de primavera) limitarse en nutrición. Pero al mismo tiempo se sentía bien y enfermedades tan graves como la tuberculosis o el Alzheimer no eran tan comunes.

Las investigaciones científicas, al igual que el proceso de evolución, también confirman el papel positivo de la autofagia para el cuerpo: la nutrición baja en calorías aumenta la esperanza de vida humana en un 30-40%. Desde un punto de vista científico, la restricción alimentaria activa el gen sirt1, que es responsable de la longevidad y ayuda a la supervivencia de la raza humana incluso durante la hambruna.

Desafortunadamente, en los humanos modernos, debido a la abundancia de alimentos ricos en calorías, dulces y carnes rojas, el proceso de autofagia casi nunca comienza. Y esto, a su vez, conlleva una disminución de la inmunidad, un envejecimiento acelerado y puede suponer un riesgo de desarrollar mutaciones. Por eso es necesario comprender cómo se puede estimular la autofagia.

Desde un punto de vista médico, la restricción alimentaria más segura es la siguiente:

1. Rechazo total de alimentos durante 24 horas una vez a la semana, permitiéndose beber agua, café o té.

2. Evitar 1 o 2 comidas 1-2 veces por semana es una forma más conveniente de estimular la autofagia, por ejemplo negándose la cena o el almuerzo.

3. Ayuno intermitente: durante 5 días seguidos, siga una dieta estricta especial según Walter Longo, que simula el ayuno. El principio fundamental de esta dieta es no consumir más de 100 calorías el primer día y 500 calorías cada uno durante los cuatro días restantes.

Autofagia: contraindicaciones

Antes de decidir estimular la autofagia, es importante considerar las contraindicaciones. Una dieta estricta o el ayuno están estrictamente prohibidos en caso de enfermedades crónicas, úlceras, gastritis, problemas de fertilidad, lactancia, embarazo, peso corporal por debajo del normal, enfermedades coronarias, diabetes, inmunodeficiencia, presión arterial baja, depresión, trastornos mentales y mientras se toma. Medicamentos incompatibles con el ayuno.

Iniciar el proceso de autofagia

Estimular la autofagia: nutrición adecuada y ejercicio regular. Por ejemplo, alimentos como las uvas rojas, pomelo, avena, arroz integral, pepinos, soja, té, cucurma, aceite de pescado, aceite de oliva, membrillo, arándanos rojos, repollo, espinacas, crema agria, huevos y kéfir estimulan la renovación celular. Y la actividad física intensa desencadena al máximo la autofagia; para ello, el cuerpo debe ponerse a prueba periódicamente entrenando de forma intensificada y a un ritmo acelerado.