Recomendaciones clínicas para médicos generales de glomerulonefritis: diagnóstico, tratamiento, prevención. Recomendaciones clínicas para médicos generales glomerulonefritis: diagnóstico, tratamiento, prevención Causas y mecanismo de cambios patológicos.

Las recomendaciones clínicas para la glomerulonefritis se refieren a ciertas disposiciones que están diseñadas para ayudar al médico y al paciente a seguir tácticas racionales en el tratamiento de una patología particular. Se desarrollan sobre la base de logros científicos no sólo de nuestro país, sino también de prácticas extranjeras. Las recomendaciones se revisan y complementan anualmente.

Según los resultados de la implementación de las recomendaciones clínicas, el médico tratante monitorea las tácticas de manejo del paciente. Anteriormente, eran de carácter consultivo, pero desde 2017 fueron introducidos para su implementación obligatoria por parte del médico tratante. Al mismo tiempo se tienen en cuenta las características de cada paciente. El médico debe adoptar un enfoque muy deliberado en el tratamiento de cada paciente, siguiendo ciertos estándares.

La glomerulonefritis se refiere a un grupo de enfermedades renales cuando el parénquima renal sufre directamente por una razón u otra. Se trata de cambios inflamatorios en la médula renal con proliferación de tejido conectivo.

Variantes del curso de la glomerulonefritis.

Según las opciones de desarrollo, se distinguen agudas y crónicas. La glomerulonefritis es bastante común en la práctica general. La glomerulonefritis primaria se registra principalmente en niños menores de 15 años y adultos menores de 30 años. La forma crónica es típica del grupo de mayor edad.

La glomerulonefritis puede desarrollarse durante el embarazo con una frecuencia de hasta el 0,2%. Los glomérulos se ven predominantemente afectados. También se ven afectados los túbulos y el tejido intersticial. La glomerulonefritis durante el embarazo es una afección muy grave. requiriendo tratamiento inmediato. La enfermedad amenaza la vida del niño y de la madre. En el camino, esto puede ser un estado latente. Existen recomendaciones clínicas para el manejo de mujeres embarazadas con glomerulonefritis.

Causas de la enfermedad

El principal patógeno que causa la glomerulonefritis es el estreptococo hemolítico del grupo A. La glomerulonefritis puede desarrollarse después de erisipela, escarlatina, amigdalitis y pioderma. Los virus y las bacterias pueden ser agentes causales. La principal causa del desarrollo de la enfermedad es la puesta en marcha de mecanismos inmunológicos que tienen tropismo por el parénquima renal. Esto causa enfermedad renal crónica.

Los agentes provocadores son la hipotermia, las infecciones virales.

Síntomas de glomerulonefritis durante el embarazo.

Los síntomas de la enfermedad durante el embarazo pueden estar ocultos. Con el desarrollo de glomerulonefritis en mujeres embarazadas en la etapa inicial, es posible que solo haya cambios en la orina. Ésta es la apariencia de los glóbulos rojos y las proteínas. La dificultad del diagnóstico en mujeres embarazadas es que pueden ocurrir cambios durante el embarazo. Los trastornos renales son causados ​​por el estrés en el cuerpo, la compresión de los riñones.

La función renal deteriorada provoca edema, aumento de la presión arterial e incluso eclampsia. Los médicos de familia pueden confundirlo con gestosis.

Manifestaciones clínicas

Glomerulonefritis crónica, clínica. En este caso, pueden aparecer manifestaciones mínimas en forma de microhematuria: rastros de sangre en la orina.

En la forma nefrótica, el cuadro clínico de la enfermedad se manifiesta:

• Disminución de la cantidad de orina excretada, hinchazón de piernas y cara y aumento de la presión arterial.
• En la orina se detectan proteínas, macro y microhematuria, cilindruria y leucocituria.
• Los niveles de urea y creatinina aumentan en la sangre.

Métodos de diagnóstico

Para confirmar el diagnóstico de glomerulonefritis, es necesario un examen exhaustivo del paciente. Diagnosticar la enfermedad no es tan sencillo como parece. Para confirmar el diagnóstico se realiza un examen morfológico del parénquima renal. Para ello, se realiza una biopsia de riñón y un examen del material de la biopsia. Se requiere una biopsia:

• Síndrome urinario prolongado
• Manifestaciones graves del síndrome nefrótico.
• Desarrollo rápido de síntomas que conducen a insuficiencia renal.
• Examen de sangre y orina, en particular aumentando el título de ASLO y PCR.
• Diagnóstico diferencial con nefropatías, glomerulonefritis membranoproliferativa y glomerulonefritis secundaria en el contexto de enfermedades sistémicas.

Tratamiento

El tratamiento de la glomerulonefritis es un proceso bastante largo y complejo. El tratamiento es complejo. Se da gran importancia a la nutrición a excepción de las comidas picantes, limitándose la sal y las sustancias extractivas. Se utiliza una dieta vegetal-láctea.

Terapia etiotrópica. Este es el saneamiento del foco de infección estreptocócica. Para ello, se utiliza la terapia antibacteriana, teniendo en cuenta la sensibilidad de la flora. Se trata de antibióticos macrólidos y penicilinas de última generación.

Tratamiento patogenético. Cuando la respuesta inmune es pronunciada y se previene la proliferación del tejido conectivo, se utilizan hormonas y fármacos antitumorales (citostáticos). Estos son los fármacos de elección, que se recetan sólo cuando el proceso es grave. En formas leves, el uso es inaceptable debido a los efectos secundarios graves.

Terapia sintomática. Para la hipertensión grave, se prescriben medicamentos antihipertensivos. El desarrollo del síndrome edematoso requiere el uso de diuréticos. En la insuficiencia renal crónica, se utilizan diuréticos para aliviar el edema y la insuficiencia respiratoria.

Por forma:

• Síndrome nefrítico difuso: agentes antiplaquetarios, fármacos antihipertensivos, diuréticos;
• El síndrome nefrótico difuso requiere un tratamiento complejo con el uso de hormonas y citostáticos.

El criterio para la eficacia del tratamiento es la ausencia de edema, disminución de la presión arterial y normalización de los parámetros urinarios y sanguíneos.

Posibles complicaciones

Las posibles complicaciones de la glomerulonefritis son:

• Desarrollo de insuficiencia renal crónica;
• Insuficiencia respiratoria y cardiovascular;
• Un signo de mal pronóstico es la hipertensión arterial persistente;
• Edad avanzada;
• Progresión rápida de los síntomas: aumento del edema, proteinuria grave, hematuria.

© E.M.Shilov, N.L.Kozlovskaya, Yu.V.Korotchaeva, 2015 UDC616.611-036.11-08

Desarrollador: Sociedad Científica de Nefrólogos de Rusia, Asociación de Nefrólogos de Rusia

Grupo de trabajo:

Shilov E.M. Vicepresidente de NONR, Nefrólogo Jefe de la Federación de Rusia, Jefe. Departamento de Nefrología y

hemodiálisis IPO GBOU VPO Primera Universidad Médica Estatal de Moscú que lleva su nombre. A ELLOS. Sechenov, Ministerio de Salud de la Federación Rusa, Dr. med. Ciencias, Profesor Kozlovskaya N.L. Profesor del Departamento de Nefrología y Hemodiálisis IPO, investigador principal Centro de Investigación del Departamento de Nefrología

Primera Universidad Médica Estatal de Moscú que lleva el nombre de I.M. Sechenov, Dr. med. Ciencias, profesora Korotchaeva Yu.V. investigador senior Centro de Investigación del Departamento de Nefrología, Profesor Asociado del Departamento de Nefrología y Hemodiálisis IPO GBOU VPO Primera Universidad Médica Estatal de Moscú que lleva su nombre. IM, Ph.D. Miel. ciencias

GUÍAS CLÍNICAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA (GLOMERULONEFRITIS EXTRACAPILAR CON FORMACIÓN DE MEDIA LUNA)

Desarrollador: Sociedad Científica de Nefrólogos de Rusia, Asociación de Nefrólogos de Rusia

Shilov E.M. Vicepresidente de SSNR, nefrólogo jefe de la Federación de Rusia, jefe de departamento

de Nefrología y Hemodiálisis FPPTP de la Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesor Kozlovskaya N.L. profesor del Departamento de Nefrología y Hemodiálisis FPPTP, investigador principal del Departamento de Nefrología del Centro de Investigación Científica de la Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesora Korotchaeva Ju.V. investigador principal del Departamento de Nefrología del Centro de Investigaciones Científicas de la Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. IM Sechenov, MD, PhD

Abreviaturas:

PA - presión arterial AZA - azatioprina

ANCA - anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos ANCA-SV - vasculitis sistémica asociada a ANCA

ANCA-GN - glomérulo asociado a ANCA

AT - anticuerpos

RPGN - glomerulonefritis rápidamente progresiva BRA - bloqueadores de los receptores de angiotensina UDP - IVIG del tracto respiratorio superior - inmunoglobulina HD intravenosa - hemodiálisis

GPA - granulomatosis con poliangeítis (Wegener)

GK - glucocorticoides

GN - glomerulonefritis

TRR: terapia de reemplazo renal

IECA: inhibidores convertidores de angiotensina

enzima

CI - enfermedad coronaria

LS - medicamentos MMF - micofenolato de mofetilo MPA - poliangitis microscópica MPO - mieloperoxidasa MPA - ácido micofenólico NS - síndrome nefrótico PR-3 - proteinasa-3 PF - plasmaféresis

eGFR: tasa de filtración glomerular estimada

LES - lupus eritematoso sistémico Ultrasonido - examen de ultrasonido UP - periarteritis nudosa ERC - enfermedad renal crónica ESRD - insuficiencia renal crónica SNC - sistema nervioso central FQ - ciclofosfamida ECG - electrocardiograma EGPA - granulomatosis eosinofílica con poliangitis (sinónimo - síndrome de Churg-Strauss)

Desde el lado del paciente Desde el lado del médico Otras direcciones de uso

Nivel 1 “Recomendación de expertos” La gran mayoría de los pacientes en una situación similar preferirían seguir el camino recomendado y sólo una pequeña proporción de ellos rechazaría este camino El médico recomendará que la gran mayoría de sus pacientes sigan este camino La recomendación puede Ser aceptado como estándar de acción médica del personal en la mayoría de situaciones clínicas.

Nivel 2 “Los expertos creen” La mayoría de los pacientes en una situación similar estarían a favor de seguir el camino recomendado, pero una proporción significativa lo rechazaría. Para diferentes pacientes, se deben seleccionar diferentes recomendaciones que se adapten a ellos. Cada paciente necesita ayuda para elegir y tomar decisiones que sean consistentes con los valores y preferencias de ese paciente. Las pautas probablemente requerirán discusión entre todas las partes interesadas antes de que sean aceptadas como estándar clínico.

“Sin gradación” (NG) Este nivel se utiliza en los casos en que la recomendación se basa en el sentido común del investigador experto o cuando el tema en discusión no permite una aplicación adecuada del sistema de evidencia utilizado en la práctica clínica.

Tabla 2

Evaluación de la calidad de la base de evidencia (compilada de acuerdo con las guías clínicas de KEYO)

Calidad de la evidencia Significado

A - alto Los expertos confían en que el efecto esperado se aproxima al calculado

B - promedio Los expertos creen que el efecto esperado es cercano al efecto calculado, pero puede diferir significativamente

C - bajo El efecto esperado puede diferir significativamente del efecto calculado

O - muy bajo El efecto esperado es muy incierto y puede estar muy alejado del calculado

2. Definición, epidemiología, etiología (Tabla 3)

Tabla 3

Definición

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNPR) es una situación nefrológica urgente que requiere medidas diagnósticas y terapéuticas urgentes. La GNPR se caracteriza clínicamente por un síndrome nefrítico agudo con insuficiencia renal rápidamente progresiva (duplicación de la creatinina en 3 meses), morfológicamente por la presencia de medias lunas celulares o fibrocelulares extracapilares en más del 50% de los glomérulos.

Sinónimos del término: GN subaguda, GN maligna; El término morfológico generalmente aceptado para referirse a la GNPR es glomerulonefritis extracapilar con semilunas.

Epidemiología

La frecuencia de la GNPR es del 2 al 10% de todas las formas de glomerulonefritis registradas en hospitales especializados en nefrología.

Etiología

La GNPR puede ser idiopática o desarrollarse como parte de enfermedades sistémicas (vasculitis asociada a ANCA, síndrome de Goodpasture, LES).

3. Patogenia (Tabla 4)

Tabla 4

Las medias lunas son consecuencia de un daño severo a los glomérulos con ruptura de las paredes capilares y penetración de proteínas plasmáticas y células inflamatorias en el espacio de la cápsula de Shumlyansky-Bowman. La principal causa de este daño grave es la exposición a ANCA, anticuerpos anti-BMK y complejos inmunes. La composición celular de las medias lunas está representada principalmente por células epiteliales parietales en proliferación y macrófagos. La evolución de las medias lunas (desarrollo inverso o fibrosis) depende del grado de acumulación de macrófagos en el espacio de la cápsula de Shumlyansky-Bowman y de su integridad estructural. El predominio de macrófagos en las medias lunas celulares se acompaña de la rotura de la cápsula, la posterior entrada de fibroblastos y miofibroblastos desde el intersticio y la síntesis por parte de estas células de proteínas de la matriz: colágeno de tipo I y III, fibronectina, que conduce a una fibrosis irreversible. de las medias lunas. Un papel importante en la regulación de los procesos de atracción y acumulación de macrófagos en las medias lunas pertenece a las quimiocinas: la proteína I quimioatrayente de monocitos (MCP-I) y la proteína 1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1). La alta expresión de estas quimiocinas en las áreas de formación de medias lunas con un alto contenido de macrófagos se encuentra en la GNPR con el curso más grave y el peor pronóstico. Un factor importante que conduce a la fibrosis de las medias lunas es la fibrina, en la que se transforma el fibrinógeno y ingresa a la cavidad de la cápsula debido a la necrosis de las asas capilares del glomérulo.

4. Clasificación

Dependiendo del mecanismo predominante de daño, el cuadro clínico y los parámetros de laboratorio, actualmente se identifican cinco tipos inmunopatogenéticos de RPGN (Glassock, 1997). Los principales criterios inmunopatológicos que definen cada tipo de GNPR son el tipo de luminiscencia de los inmunorreactantes en la biopsia renal y la presencia de un factor dañino (anticuerpos contra BMK, complejos inmunes, ANCA) en el suero del paciente (Tabla 5).

Tabla 5

Características de los tipos inmunopatogenéticos de ECGN.

Suero ECGN de ​​tipo patogenético

Microscopía IF de tejido renal (tipo luminiscencia) Complemento Anti-BMK (nivel disminuido) ANCA

Yo lineal + - -

II granular - + -

IV lineal + - +

Tipo I (“anticuerpo”, “anti-BMK-nefritis”). Causado por el efecto dañino de los anticuerpos contra BMK. Se caracteriza por un brillo "lineal" de anticuerpos en la biopsia renal y la presencia de anticuerpos circulantes contra BMK en el suero sanguíneo. Existe como una enfermedad renal aislada (idiopática) o como una enfermedad con daño concomitante a los pulmones y los riñones (síndrome de Goodpasture).

Tipo II (“complejo inmunológico”). Causada por depósitos de complejos inmunes en diversas partes de los glomérulos renales (en el mesangio y la pared capilar). En la biopsia renal se revela un tipo de luminiscencia principalmente “granular”; en muchos pacientes los anticuerpos anti-BMK y ANCA están ausentes y los niveles de complemento pueden estar reducidos. Es más típico de la GNPR asociada con infecciones (GNPR post-estreptocócica), crioglobulinemia y lupus eritematoso sistémico (LES).

Tipo III (“baja inmunidad”). El daño es causado por respuestas inmunes celulares, incluidos neutrófilos y monocitos activados por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). La fluorescencia de las inmunoglobulinas y el complemento en la muestra de biopsia está ausente o es insignificante (en el suero se detectan GN paraíso, "de baja inmunidad" dirigidos contra la proteinasa-3 o la mieloperoxidasa); Este tipo de ECGN es una manifestación de vasculitis asociada a ANCA (MPA, GPA, Wegener).

El tipo IV es una combinación de dos tipos patogénicos: anticuerpos (tipo I) y asociados a ANCA o de baja inmunidad (tipo III). Al mismo tiempo, en el suero se detectan anticuerpos contra BMK y ANCA, y en la biopsia renal se detecta un brillo lineal de anticuerpos contra BMK, como en la nefritis clásica anti-BMK. En este caso también es posible la proliferación de células mesangiales, algo que está ausente en el tipo de anticuerpo clásico ECGN.

Tipo V (verdadero “idiopático”). En este tipo extremadamente raro, los factores inmunológicos de daño no se pueden detectar ni en la circulación (no hay anticuerpos anti-BMK ni ANCA, el nivel de complemento es normal) ni en una biopsia renal (la fluorescencia de las inmunoglobulinas está completamente ausente). Se supone que se basa en un mecanismo celular de daño al tejido renal.

Entre todos los tipos de GNPR, más de la mitad (55%) son GNPR asociadas a ANCA (tipo III), los otros dos tipos de GNPR (I y II) se distribuyen aproximadamente por igual (20 y 25%). Las características de los principales tipos de RPGN se presentan en la tabla. 6.

Según la presencia de ciertos marcadores serológicos (y sus combinaciones), se puede asumir el tipo de luminiscencia en la biopsia renal y, en consecuencia, el mecanismo de daño: el tipo patogénico de RPGN, que es importante tener en cuenta al elegir un programa de tratamiento. .

Tabla 6

Clasificación de tipos de RPGN.

Tipo de GNPR Características Variantes clínicas Frecuencia, %

I Mediado por anticuerpos contra BMK: depósitos lineales de IgG en el examen inmunohistológico del tejido renal Síndrome de Goodpasture Daño renal aislado asociado con anticuerpos contra BMK 5

II Inmunocomplejo: depósitos granulares de inmunoglobulina en los glomérulos del riñón Post-infeccioso Post-estreptocócico Para abscesos viscerales Nefritis lúpica Vasculitis hemorrágica Nefropatía 1dA Crioglobulinemia mixta Membranoproliferativa GN 30-40

III Asociado a ANCA: Baja inmunidad con ausencia de depósitos inmunes en el estudio inmunológico de GPA MPA EGPA 50

IV Combinación de tipos I y III - -

V Vasculitis renal ANCA negativa: con ausencia de depósitos inmunes Idiopática 5-10

Recomendación 1: En todos los casos de GNPR se debe realizar una biopsia renal lo antes posible. El examen morfológico del tejido renal debe realizarse con el uso obligatorio de microscopía fluorescente.

Comentario: ANCA-SV es la causa más común de GNPR. La afectación renal en estas enfermedades es un factor de mal pronóstico tanto para la supervivencia renal como para la supervivencia global. En este sentido, la biopsia renal es de suma importancia no sólo desde el punto de vista diagnóstico sino también pronóstico.

5. Manifestaciones clínicas de la GNPR (Tabla 7)

Tabla 7

El síndrome clínico de RPGN incluye dos componentes:

1. síndrome de nefritis aguda (síndrome de nefritis aguda);

2. insuficiencia renal rápidamente progresiva, que, en términos de tasa de pérdida de función renal, ocupa una posición intermedia entre la insuficiencia renal aguda y la insuficiencia renal crónica, es decir, implica el desarrollo de uremia dentro de un año desde el momento de los primeros signos de la enfermedad.

Esta tasa de progresión corresponde a una duplicación del nivel de creatinina sérica por cada 3 meses de enfermedad. Sin embargo, a menudo la pérdida de función fatal ocurre en tan solo unas pocas (1-2) semanas, lo que cumple con los criterios de IRA.

6. Principios del diagnóstico de RPGN

La GNPR se diagnostica basándose en la evaluación de la tasa de deterioro de la función renal y la identificación del síndrome nefrológico principal (nefrítico agudo y/o nefrótico).

6.1. Diagnóstico de laboratorio de GNPR (Tabla 8)

Tabla 8

Hemograma completo: anemia normocrómica, posible leucocitosis neutrofílica o leucopenia, trombocitosis o trombocitopenia, aumento de la VSG

Análisis general de orina: proteinuria (de mínima a masiva), eritrocituria, generalmente grave, presencia de cilindros de eritrocitos, leucocituria.

Análisis de sangre bioquímico: aumento de las concentraciones de creatinina, ácido úrico, potasio, hipoproteínas e hipoalbuminemia, dislipidemia en casos de síndrome nefrótico.

Disminución de la TFG (determinada por el aclaramiento de creatinina - prueba de Rehberg y/o métodos de cálculo SKR-EP1, MRY; el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault no es deseable debido a la "sobreestimación" de la TFG en 20-30 ml

Estudios inmunológicos: definición

Inmunoglobulinas A, M y B

Complementar

ANCA en suero sanguíneo por inmunofluorescencia indirecta o por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas con determinación de especificidad para PR-3 y MPO

Anticuerpos anti-BMK

6.2. Examen histológico de biopsia de riñón.

Comentario: Todos los pacientes con GNPR se someten a una biopsia de riñón. Es necesario realizarlo principalmente para evaluar el pronóstico y seleccionar el método de tratamiento óptimo: un régimen agresivo de terapia inmunosupresor aplicado oportunamente a veces permite restaurar la función de filtración renal incluso en una situación en la que el grado de deterioro ha alcanzado insuficiencia renal terminal (ESRD). En este sentido, en caso de GNPR, también se debe realizar una biopsia renal en casos de insuficiencia renal grave que requiera hemodiálisis (HD).

Para conocer las características morfológicas de los diferentes tipos de GNPR, consulte las recomendaciones para GN anti-BMK, ANCA-GN y nefritis lúpica.

6.3. Diagnóstico diferencial

Al identificar el síndrome de RPGN, es necesario excluir afecciones que superficialmente se parecen (imitan) a RPGN, pero que son de diferente naturaleza y, por lo tanto, requieren un enfoque terapéutico diferente. Por su naturaleza, se trata de tres grupos de enfermedades:

(1) nefritis: aguda posinfecciosa e intersticial aguda, generalmente con un pronóstico favorable, en la que se utilizan inmunosupresores sólo en algunos casos;

(2) necrosis tubular aguda con sus propios patrones de evolución y tratamiento;

(3) un grupo de enfermedades vasculares de los riñones, que combinan daños a vasos de diferentes tamaños y diferentes naturalezas (trombosis y embolia de grandes vasos de los riñones, nefropatía por esclerodermia, microangiopatías trombóticas de diversos orígenes). En la mayoría de los casos, estas condiciones pueden excluirse clínicamente (ver Tabla 9).

Por otro lado, la presencia y características de síntomas extrarrenales pueden indicar una enfermedad en la que a menudo se desarrolla GNPR (LES, vasculitis sistémica, reacción a fármacos).

7. Tratamiento de la GNPR

7.1. Principios generales de tratamiento de la GNPR (GN extracapilar)

La RPGN ocurre con mayor frecuencia como manifestación de una enfermedad sistémica (LES, vasculitis sistémica, crioglobulinemia mixta esencial, etc.), con menos frecuencia como una enfermedad idiopática, pero los principios de tratamiento son generales.

Es necesario, si es posible, realizar pruebas urgentes en el suero para detectar la presencia de anticuerpos anti-BMK y ANCA; Una biopsia de riñón es necesaria para el diagnóstico oportuno (detección del ECG y el tipo de brillo del anticuerpo: lineal, granular, "inmune bajo"), evaluación del pronóstico y elección de tácticas de tratamiento.

Recomendación 1. Para prevenir una pérdida catastrófica irreversible de la función renal, es necesario comenzar con urgencia e inmediatamente después de establecer un diagnóstico clínico de GNPR (síndrome nefrítico agudo combinado con insuficiencia renal rápidamente progresiva con tamaños de riñón normales y exclusión de otras causas de IRA). (1B)

Comentarios: Retrasar el tratamiento durante varios días puede afectar la eficacia del tratamiento, ya que el tratamiento casi siempre fracasa una vez que se desarrolla anuria. Esta es la única forma de GN en la que el riesgo de desarrollar efectos secundarios de la terapia inmunosupresora no es comparable con la posibilidad de un pronóstico desfavorable en el curso natural de la enfermedad y un inicio prematuro del tratamiento.

Tabla 9

Diagnóstico diferencial de GNPR

Condiciones que reproducen RPGN Características distintivas

Síndrome antifosfolipina (nefropatía APS) Presencia de anticuerpos séricos contra las clases de cardiolipina 1gM y !dv y/o anticuerpos contra la glicoproteína B2 1, anticoagulante lúpico. Aumento de la concentración plasmática de dímero D, productos de degradación de fibrina. Ausencia o cambios menores en el análisis de orina (generalmente proteinuria “trazas”, sedimento urinario escaso) con una disminución pronunciada de la TFG. Manifestaciones clínicas de vasos arteriales (síndrome coronario agudo/infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular agudo) y venosos (trombosis venosa profunda de las piernas, embolia pulmonar, trombosis de la vena renal), livedo reticularis.

Síndrome urémico hemolítico Asociación con diarrea infecciosa (en el síndrome urémico hemolítico típico). Identificación de desencadenantes de la activación del complemento (infecciones virales y bacterianas, traumatismos, embarazo, medicamentos). Anemia grave con signos de hemólisis microangiopática (aumento de los niveles de LDH, disminución de la haptoglobina, esquizocitosis), trombocitopenia

Nefropatía por esclerodermia Signos cutáneos y orgánicos de esclerodermia sistémica. Aumento pronunciado e intratable de la presión arterial. Sin cambios en los análisis de orina.

Necrosis tubular aguda Asociación con la ingesta de fármacos (especialmente AINE, analgésicos no narcóticos, antibióticos). Hematuria macroscópica (posible paso de coágulos de sangre). Rápido desarrollo de oliguria.

Nefritis tubulointersticial aguda Normalmente tiene una causa clara (consumo de drogas, sarcoidosis). Disminución de la densidad relativa de la orina en ausencia de proteinuria grave.

Embolia de colesterol de arterias y arteriolas intrarrenales* Asociación con procedimiento endovascular, trombólisis, traumatismo abdominal cerrado. Aumento marcado de la presión arterial. Signos de una respuesta de fase aguda (fiebre, pérdida de apetito, peso corporal, artralgia, aumento de la VSG, concentración sérica de proteína C reactiva). Hipereosinofilia, eosinofiluria. Livedo reticularis con úlceras tróficas (generalmente en la piel de las extremidades inferiores). Signos sistémicos de embolia de colesterol (ceguera unilateral repentina, pancreatitis aguda, gangrena intestinal)

* En casos raros, conduce al desarrollo de GNPR, incluso asociada a ANCA.

Recomendación 1. 1. El tratamiento de la GNPR debe comenzar incluso antes de recibir los resultados de los estudios de diagnóstico (serológicos, morfológicos) con terapia de pulso con metilprednisolona en una dosis de hasta 1000 mg durante 1 a 3 días. (1A)

Comentarios:

Esta táctica está plenamente justificada incluso si es imposible realizar una biopsia de riñón en pacientes cuya gravedad impide este procedimiento. Inmediatamente después de la verificación del diagnóstico de GNPR, se deben agregar agentes alquilantes [ciclofosfamida (CP) en dosis ultraaltas] a los glucocorticoides, especialmente en pacientes con vasculitis (renal local o sistémica) y ANCA circulantes y nefritis lúpica. Es recomendable combinar plasmaféresis intensiva (IP) con inmunosupresores en los siguientes casos:

a) nefritis anti-BMK, siempre que el tratamiento se inicie antes de que surja la necesidad de hemodiálisis;

b) en pacientes con ECGN no anti-BMK que presenten signos de insuficiencia renal que requieran tratamiento con hemodiálisis en el momento del diagnóstico (SCr superior a 500 µmol/l) en ausencia de signos de daño renal irreversible según nefrobiopsia (más de 50% medias lunas celulares o fibrocelulares).

El tratamiento inicial de la GNPR depende de su tipo inmunopatogenético y de la necesidad de diálisis desde el momento del diagnóstico (Tabla 10).

Tabla 10

Terapia inicial para RPGN (ECGN) según el tipo patogénico

Tipo Terapia Serológica/necesidad de HD

I Enfermedad anti-BMK (a-BMK +) (ANCA -) GC (0,5 -1 mg/kg por vía oral ± terapia de pulsos a una dosis de hasta 1000 mg durante 1-3 días) PF (intensivo) Manejo conservador

II enfermedad IR (a-BMK -), (ANCA -) GC (por vía oral o “pulsos”) ± citostáticos (CP) - por vía oral (2 mg/kg/día) o intravenosa (15 mg/kg, pero no > 1 G )

III “Baja inmunidad” (a-BMK -) (ANCA +) GC (dentro o “pulsos”) CF GS (dentro o “pulsos”) CF. Intercambio de plasma intensivo: diario durante 14 días con un volumen de reemplazo de 50 ml/kg/día

IV Combinado (a-BMK+) (ANCA+) Como el tipo I Como el tipo I

V “Idiopático” (a-BMK -) (ANCA -) Como el tipo III Como el tipo III

7.2.1. Nefritis anti-BMK (tipo I según Glassock, 1997), incluido el síndrome de Goodpasture.

diagnóstico, teniendo 100% semilunas según nefrobiopsia adecuada y sin hemorragias pulmonares) se debe iniciar inmunosupresión con ciclofosfamida, corticoides y plasmaféresis. (1B)

Un comentario:

Cuando el nivel de creatinina en sangre es inferior a 600 µmol/l, se prescribe prednisolona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día y ciclofosfamida a una dosis de 2-3 mg/kg/día. Una vez que se logra un efecto clínico estable, la dosis de prednisolona se reduce gradualmente durante las siguientes 12 semanas y la ciclofosfamida se suspende por completo después de 10 semanas de tratamiento. La terapia con fármacos inmunosupresores se combina con plasmaféresis intensiva, que se realiza a diario. Si existe riesgo de hemorragia pulmonar, parte del volumen de plasma extraído se reemplaza con plasma fresco congelado. Se consigue un efecto estable después de 10 a 14 sesiones de plasmaféresis. Este régimen de tratamiento permite mejorar la función renal en casi el 80% de los pacientes y la disminución de la azotemia comienza unos días después del inicio de la plasmaféresis.

Cuando el nivel de creatinina en sangre es superior a 600 μmol/L, la terapia agresiva es ineficaz y la mejora de la función renal sólo es posible en un pequeño número de pacientes con antecedentes recientes de la enfermedad, progresión rápida (en 1-2 semanas) y la presencia de cambios potencialmente reversibles en la biopsia de riñón. En estas situaciones, la terapia principal se realiza en combinación con sesiones de hemodiálisis.

7.2.2. RPGN por complejo inmunológico (tipo II según Glassock, 1997).

Recomendación 6. Para el lupus GN rápidamente progresivo (tipo IV), se recomienda prescribir ciclofosfamida (CP) (1B) por vía intravenosa a una dosis de 500 mg cada 2 semanas durante 3 meses (dosis total 3 g) o ácido micofenólico (MPA). preparados (micofenolato de mofetilo [MMF ] (1B) en una dosis objetivo de 3 g/día durante 6 meses, o micofenolato de sodio en una dosis equivalente) en combinación con GCS en forma de “pulsos” intravenosos de metilprednisolona en una dosis de 500 -750 mg por 3 consecutivos

días, y luego prednisolona por vía oral 1,0-0,5 mg/kg/día durante 4 semanas con una disminución gradual a<10 мг/сут к 4-6 мес (1А).

La ciencia médica no se detiene y se expande constantemente con nuevos métodos para diagnosticar diversas enfermedades y métodos para tratarlas. Con base en los últimos avances científicos y prácticos en cada país, incluido el nuestro, las recomendaciones para los médicos en ejercicio sobre muchas enfermedades se actualizan anualmente. Basándonos en la glomerulonefritis, una enfermedad renal compleja desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico, consideremos las recomendaciones clínicas que se publicaron en 2016.

Introducción

Estas recomendaciones, que resumen los enfoques diagnósticos y terapéuticos para algunas formas de glomerulonefritis, se recopilan sobre la base de la práctica mundial progresiva. Fueron elaborados teniendo en cuenta los estándares nacionales e internacionales para el tratamiento de este tipo de nefropatía, basándose en observaciones clínicas e investigaciones científicas.

Estas recomendaciones no se consideran un estándar determinado para la prestación de atención médica, teniendo en cuenta las diferentes capacidades de diagnóstico de las clínicas, la disponibilidad de determinados medicamentos y las características individuales de cada paciente. La responsabilidad con respecto a la idoneidad de las recomendaciones a continuación recae en el médico tratante de forma individual.

Características de la enfermedad.

La glomerulonefritis aguda, que se produce después de una infección estreptocócica, se manifiesta morfológicamente como una inflamación difusa de la médula renal con predominio de proliferación del tejido intervascular del parénquima renal. Esta forma de la enfermedad se presenta principalmente en la infancia entre los 4 y los 15 años (alrededor del 70% de los casos registrados). La patología también es típica de adultos menores de 30 años, pero con menor incidencia para una parte determinada de la población de este grupo de edad.

Causas y mecanismo de cambios patológicos.

Se considera que la principal causa de los procesos inflamatorios en la médula renal es un ataque autoinmune por complejos inmunes basados ​​en inmunoglobulinas (anticuerpos) producidos en respuesta a una infección estreptocócica localizada en el tracto respiratorio superior (faringitis, amigdalitis). Una vez en el tejido intervascular renal, los complejos inmunes dañan las células del tejido conectivo, provocando simultáneamente la producción de sustancias bioactivas que estimulan los procesos proliferativos. Como resultado, algunas células se necrosan y otras crecen. En este caso, hay una violación de la circulación capilar, disfunción de los glomérulos y túbulos proximales de la médula renal.

Morfología

El examen histológico del tejido de la capa medular de los riñones tomado para biopsia revela inflamación proliferativa con depósito de complejos inmunes, acumulación de leucocitos neutrófilos en las células intercapilares y en el endotelio de los vasos glomerulares. Se depositan como gránulos fusionados que forman conglomerados. Las células dañadas están llenas de fibrina y otras sustancias del tejido conectivo. Las membranas celulares de las células glomerulares y endoteliales se adelgazan.

Manifestaciones clínicas

La gravedad de los síntomas es muy variable, desde la microhematuria hasta la forma completa del síndrome nefrótico. Los síntomas aparecen después de un cierto período después de una infección estreptocócica (2-4 semanas). Entre las manifestaciones de un cuadro clínico detallado, se observan los siguientes síntomas, incluidos los de laboratorio:

• Disminución de la cantidad de orina excretada. asociado con alteración de la filtración glomerular, retención de líquidos e iones de sodio en el cuerpo.
• Hinchazón localizada en la cara y en la zona de los tobillos de las extremidades inferiores, que también se convierte en consecuencia de una eliminación insuficiente de líquido del cuerpo por parte de los riñones. El parénquima renal a menudo se hincha, lo que se determina mediante métodos de diagnóstico instrumental.
• Aumento de las cifras de presión arterial observado en aproximadamente la mitad de los pacientes, lo que se asocia con un aumento en el volumen sanguíneo, un aumento en la resistencia vascular periférica y un aumento en el gasto cardíaco (ventrículo izquierdo). Se observan diversos grados de hipertensión, desde ligeros aumentos de la presión arterial hasta cifras elevadas, en las que son posibles complicaciones en forma de encefalopatía hipertensiva e insuficiencia cardíaca congestiva. Estas condiciones requieren una intervención médica urgente.
• Hematuria de diversos grados. La gravedad acompaña a casi todos los casos de la enfermedad. Aproximadamente el 40% de los pacientes tienen macrohematuria, en otros casos microhematuria determinada mediante pruebas de laboratorio. Se determina que aproximadamente el 70% de los glóbulos rojos tienen una violación de su forma, lo cual es típico cuando se filtran a través del epitelio glomerular. También se detectan cilindros de glóbulos rojos, característicos de la patología en cuestión.
• La leucocituria está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes. El sedimento está dominado por leucocitos neutrófilos y una pequeña cantidad de linfocitos.
• La proteinuria con este tipo de glomerulonefritis rara vez se detecta, principalmente en pacientes adultos. El contenido de proteínas en la orina, característico en cantidad del síndrome nefrótico en niños, prácticamente no se encuentra.
• Insuficiencia renal(aumento del título de creatinina sérica) se detecta en una cuarta parte de los pacientes. Rara vez se registran casos de rápido desarrollo de insuficiencia renal grave con necesidad de hemodiálisis.

¡Importante! Debido a la amplia variedad de manifestaciones clínicas, incluso en niños, la enfermedad requiere un diagnóstico cuidadoso, donde las modernas técnicas instrumentales y de laboratorio ocupan el primer lugar en términos de contenido de información.

A la hora de realizar el diagnóstico, los datos anamnésicos sobre una infección aguda de las vías respiratorias superiores sufrida hace unas semanas, con la confirmación de estreptococo hemolítico como agente causal, desempeñan un papel importante. A continuación, se realizan los análisis de laboratorio de orina necesarios para detectar cambios característicos de la enfermedad. También se examina la sangre y un aumento en el título de anticuerpos contra estreptococos tiene importancia diagnóstica.

En casos con rápido desarrollo de manifestaciones clínicas, se permite una biopsia por punción del tejido de la médula renal para realizar estudios citológicos para confirmar el diagnóstico. Si el cuadro clínico no se agrava y corresponde a las principales manifestaciones de glomerulonefritis aguda de origen estreptocócico, la biopsia no está indicada como método de diagnóstico adicional. La recolección de tejidos para investigación es obligatoria en las siguientes situaciones:

• síndrome urinario grave y duradero (más de 2 meses);
• manifestaciones graves del síndrome nefrótico;
• rápido progreso de la insuficiencia renal (una fuerte disminución de la filtración glomerular junto con un aumento del título de creatinina en el suero sanguíneo).

Con antecedentes confirmados de infección estreptocócica poco antes del inicio de la glomerulonefritis aguda, síntomas clínicos y de laboratorio típicos, la exactitud del diagnóstico está fuera de toda duda. Pero con hipertensión prolongada, hematuria, ausencia de una dinámica de tratamiento positiva o infección estreptocócica no documentada, es necesario diferenciar la patología de otras formas de daño a la médula renal, como:

• nefropatía por IgA;
• glomerulonefritis membranoproliferativa;
• glomerulonefritis secundaria en el contexto de enfermedades autoinmunes sistémicas del tejido conectivo (vasculitis hemorrágica, LES).

Tratamiento

La terapia para esta forma de glomerulonefritis incluye efectos etiotrópicos (saneamiento del foco de infección estreptocócica), patogénicos (inhibición de las reacciones inmunes y la proliferación de células renales) y tratamiento sintomático.

Para influir en la microflora estreptocócica, se prescriben antibióticos a los que estos microorganismos son más sensibles. Estas son las últimas generaciones de macrólidos y penicilinas.

Para aliviar la inflamación autoinmune y prevenir la proliferación del tejido renal, se utilizan fármacos hormonales (glucocorticosteroides) y citostáticos (agentes farmacológicos antitumorales). En presencia de un proceso inflamatorio inactivo con síntomas mínimos y sin signos de insuficiencia renal, dichos medicamentos se usan con precaución o no se usan en absoluto.

Para aliviar los síntomas, se prescriben medicamentos antihipertensivos (inhibidores de la ECA) y diuréticos en caso de edema importante. Los diuréticos se prescriben únicamente según indicaciones, incluidas las siguientes condiciones:

• forma grave de hipertensión arterial (la presión no se alivia con medicamentos antihipertensivos);
• insuficiencia respiratoria (hinchazón del tejido pulmonar);
• hinchazón severa en las cavidades, que amenaza las funciones vitales de los órganos (hidropericardio, ascitis, hidrotórax).

El pronóstico para esta forma de glomerulonefritis es favorable. Los casos a largo plazo de insuficiencia renal total no superan el 1%. Los factores desfavorables que determinan el pronóstico negativo a largo plazo son las siguientes condiciones:

• hipertensión arterial no controlada;
• edad avanzada del paciente;
• rápido desarrollo de insuficiencia renal;
• Proteinuria de larga duración (más de 3 meses).

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Transcripción

1 1 Guías clínicas para el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la glomerulonefritis membranoproliferativa Desarrollado por: Instituto de Investigación de Nefrología de la Primera Universidad Médica Estatal de San Petersburgo. académico. I.P. Pavlova (2013) Autores: Smirnov A.V. Doctor en Ciencias Médicas, Profesor, Nefrólogo Dobronravov V.A. Doctor en Ciencias Médicas, Profesor, Nefrólogo Sipovsky V.G. investigador principal, patólogo Trofimenko I.I. Candidato de Ciencias Médicas, Profesor Asociado, Nefrólogo Pirozhkov I.A. Investigador junior, patomorfólogo, especialista en inmunomorfología Kayukov I.G. Doctor en Ciencias Médicas, Profesor, Nefrólogo, Fisiólogo Clínico Lebedev K.I. investigador junior, patomorfólogo, inmunomorfólogo

2 2 Metodología para evaluar la solidez de las recomendaciones y el nivel de su capacidad de predicción utilizada al compilar estas recomendaciones clínicas * Según la solidez de las recomendaciones, se dividen en tres categorías en orden descendente: nivel 1 (recomendaciones de expertos); nivel 2 (sugieren los expertos); “nivel indiferenciado” (Tabla 1). El poder predictivo de las recomendaciones se divide en 4 niveles (Tabla 2). Tabla 1. Evaluación de la solidez de las recomendaciones Nivel Nivel Nivel 1 “Los expertos recomiendan” Nivel 2 “Los expertos creen” “Nivel indiferenciado” No calificado - NG Evaluación de las recomendaciones Por parte de los pacientes La gran mayoría de los pacientes en una situación similar preferirían seguir el camino recomendado y sólo una pequeña parte de ellos rechazaría este camino La mayoría de los pacientes en una situación similar estarían a favor de seguir el camino recomendado, pero una proporción importante rechazaría este camino Por parte del médico Para la gran mayoría De sus pacientes, el médico recomendará seguir este camino. Para diferentes pacientes deberá seleccionar diversas recomendaciones que se adapten a ellos. Cada paciente necesita ayuda para seleccionar y tomar decisiones que sean consistentes con los valores y preferencias de ese paciente Direcciones futuras La recomendación puede adoptarse como un estándar de práctica para el personal de atención médica en la mayoría de las situaciones clínicas. Es probable que las recomendaciones requieran discusión con todas las partes interesadas antes se adoptan como estándar clínico. Este nivel se aplica en los casos en que la recomendación se basa en el sentido común del investigador o cuando el tema en discusión no permite la aplicación adecuada del sistema de evidencia utilizado en la práctica clínica.

3 3 Tabla 2 Niveles predictivos de recomendaciones Nivel Característica Significado/descripción del nivel predictivo A Alto Los expertos están absolutamente seguros de que si se implementa esta recomendación, el efecto observado coincidirá casi por completo con el esperado. B Moderado Los expertos esperan que si se implementa esta recomendación, el efecto observado probablemente será cercano al efecto esperado, pero es posible que difiera significativamente de él. C Bajo El efecto previsto puede diferir significativamente del real. D Muy baja La predicción del efecto es extremadamente poco fiable y muy a menudo diferirá de la real. Nota: * compilado de acuerdo con las directrices clínicas de KDIGO. Sección 1. Definición de glomerulonefritis membranoproliferativa. Terminología. Recomendación 1.1. La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) es un término genérico ("síndrome morfológico") que une a un grupo de glomerulopatías que tienen una imagen morfológica similar en la microscopía óptica de muestras de biopsia, pero difieren en la etiología, patogénesis, cambios inmunohistoquímicos y ultraestructurales (microscopía electrónica) en el parénquima renal (NG). Comentario Actualmente se han logrado importantes avances en el conocimiento de la etiología y especialmente de la patogénesis de la MBPGN, lo que permite considerar esta forma morfológica como un grupo de enfermedades muy heterogéneo. Se han conservado ideas previas sobre la división clínica de la GNMB en formas idiopáticas (de etiología desconocida) y secundarias, siendo estas últimas las predominantes. En este sentido, los datos anteriores sobre la prevalencia de MBPGN en la población deben tomarse con precaución. Según grandes registros morfológicos en los países de Europa occidental, la prevalencia de MBPCN varía del 4,6% al 11,3%, y en los EE. UU. no supera el 1,2%, lo que representa aproximadamente 1,6 personas por 1 millón de habitantes. Por el contrario, en los países de Europa del Este, África y Asia, la prevalencia de MBPGN, según algunos datos, alcanza el 30%, lo que se asocia con una mayor prevalencia de infecciones, principalmente hepatitis viral B y C. Medidas activas para prevenir Las infecciones parecen explicar el aparente aumento en los últimos años de una tendencia a la baja en la prevalencia de MBPGN en la mayoría de las regiones.

Sin embargo, en todo el mundo, la MBPGN sigue siendo la tercera y cuarta causa de insuficiencia renal terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) entre todas las demás formas de glomerulonefritis primaria. Los sinónimos del término glomerulonefritis membranoproliferativa son glomerulonefritis mesangiocapilar y, en la literatura nacional, glomerulonefritis proliferativa membranosa. El término preferido es glomerulonefritis membranoproliferativa. Sección 2. Presentación clínica de la MBPGN Recomendación 2.1. La presentación clínica de MBPGN (síndromes renales) es idéntica en las variantes idiopática (de etiología desconocida) y secundaria de la enfermedad (1B). Recomendación 2.2. Según la naturaleza del cuadro clínico, es imposible predecir el tipo morfológico de MBPGN (1B). Recomendación 2.3. El diagnóstico diferencial clínico de MBPGN debe basarse inicialmente en la exclusión completa y confiable de todas las posibles causas secundarias (Tablas 3, 4) (NG). Comentario: A pesar de la heterogeneidad patogénica y morfológica de MBPGN, la presentación clínica renal es idéntica. La mitad de los pacientes tienen antecedentes de una infección reciente (hasta una semana) del tracto respiratorio superior. En algunos casos se detecta el fenómeno clínico de macrohematuria sinfaringitis, lo que obliga al diagnóstico diferencial con la nefropatía por IgA. Entre los síntomas clínicos predominan los siguientes: hipertensión arterial, que al inicio se observa en más del 30% de los pacientes, pero con el tiempo se desarrolla en casi todos los pacientes, adquiriendo en ocasiones un curso maligno; macro y microhematuria (casi el 100%); proteinuria alta (nefrótica); Disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular (TFG). El síndrome clínico principal al inicio de la enfermedad en el 20-30% de los casos es el síndrome nefrótico agudo o rápidamente progresivo (SNAP). En el primer caso, existe la necesidad de un diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis post-estreptocócica aguda, especialmente porque en el 20-40% de los casos de MBPGN hay un título alto de ASL-O, en el segundo caso se realiza un diagnóstico diferencial; con nefritis anti-GBM, vasculitis asociada a ANCA y microangiopatías trombóticas. En el 40-70% de los pacientes, el síndrome nefrótico se desarrolla desde el principio (si no existe, en la mayoría de los pacientes aparece más tarde, en el 10-20% de los casos).

Se observa 5 5 macrohematuria recurrente (generalmente sinfaringitis). Sin embargo, en el 20-30% de los pacientes es posible registrar (generalmente por casualidad) solo cambios en el análisis general de orina en forma de una combinación de proteinuria con microhematuria y cilindruria (síndrome urinario aislado). En todos los pacientes con ONS, BPNS y en el 50% de los casos con otro tipo de presentación clínica, se observa una disminución del FG (en BPNS es progresiva) y se detectan múltiples trastornos de las funciones tubulares (disminución de la capacidad de concentración de los riñones, aminoaciduria, glucosuria, hiperpotasemia, etc.). Según el cuadro clínico de daño renal, es imposible predecir el tipo de MBPGN o hablar con certeza sobre su causa. Con mayor frecuencia (hasta el 80% de todos los casos) se diagnostica MBPGN tipo I con inmunoglobulina positiva, que afecta a personas de cualquier edad y sexo. La variante inmunoglobulina positiva de MBPGN tipo III se detecta con menos frecuencia (5 a 10%). Actualmente, existe un consenso entre los nefrólogos sobre la MBPGN tipo I idiopática, inmunoglobulina positiva (con menos frecuencia tipo III), cuyo diagnóstico puede establecerse solo después de excluir causas secundarias (Tabla 3). En el cuadro clínico de la glomerulopatía C 3 negativa, por regla general, al inicio prevalecen los síntomas clínicos y de laboratorio de la enfermedad subyacente (Tabla 4) en combinación con daño renal agudo, con mayor frecuencia en forma de BPNS. Solo después del período agudo aparece proteinuria alta, microhematuria o se forma síndrome nefrótico. El diagnóstico clínico de la enfermedad de depósitos densos (DDD) se facilita si, además de los síndromes renales, se identifican afecciones asociadas en forma de lipodistrofia parcial adquirida y/o degeneración macular de la retina (ver más abajo). Sección 3. Diagnóstico diferencial morfológico e inmunomorfológico de la GNMB Recomendación 3.1. Para diagnosticar MBPGN de ​​acuerdo con los estándares internacionales, es necesario combinar varios métodos de examen morfológico de biopsias intravitales de tejido renal, a saber: microscopía óptica, inmunomorfología, análisis ultraestructural (microscopía electrónica de transmisión) (NG). Recomendación 3.2. Para realizar un examen óptico de las muestras de nefrobiopsia, es necesario realizar las siguientes tinciones en cortes de parafina: hematoxilina y eosina, tinción tricromática de Masson, reacción PAS, Congo-ort, tinción para fibras elásticas y fibrina (AFOG) (1A ).

6 6 Recomendación 3.3. Para los estudios inmunomorfológicos, es necesario utilizar los siguientes anticuerpos para identificar epítopos de importancia diagnóstica: IgA, M, G, cadenas ligeras lambda, kappa y fibrinógeno, fracciones del complemento C3, C1g, C 2 y C 4 (2B). Recomendación 3.4. Con base en los datos del análisis ultraestructural (microscopía electrónica), se debe distinguir: glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, enfermedad por depósitos densos y glomerulonefritis membranoproliferativa tipo III (1A). Recomendación 3.5. El diagnóstico diferencial morfológico de MBPGN se realiza sobre la base de datos de inmunomorfología y microscopía electrónica (1A). Recomendación 3.6. El resultado del diagnóstico diferencial morfológico debe ser el establecimiento de las siguientes variantes patogénicas de MBPGN: inmunoglobulina positiva, MBPGN tipo I o III positiva para C3, MBPGN tipo I o III inmunoglobulina negativa, positiva para C3 y enfermedad de depósito denso, inmunoglobulina- y MBPGN C3 negativo (1A). Recomendación 3.7. Al realizar un estudio inmunomorfológico, es necesario considerar como diagnósticamente significativa la intensidad de la deposición del producto de reacción a las inmunoglobulinas A, M, G en las estructuras de los glomérulos 2+, tanto con microscopía fluorescente como óptica (luz transmitida) ( variante positiva para inmunoglobulina de MBPGN). Las variantes restantes de la intensidad de deposición del producto de la reacción a las inmunoglobulinas (menos de 2+) deben considerarse negativas (variante de MBPGN inmunoglobulina negativa) (2B). Recomendación 3.8. Al realizar un estudio inmunomorfológico, es necesario considerar como diagnósticamente significativa la intensidad de la deposición del producto de reacción a la fracción C3 del complemento en las estructuras de los glomérulos 2+, tanto con microscopía fluorescente como óptica óptica (luz transmitida) (C3 -variante positiva de MBPGN). Las variantes restantes de la intensidad de deposición del producto de la reacción a las inmunoglobulinas (menos de 2+) deben considerarse negativas (variante C3 negativa de MBPGN) (2B). Recomendación 3.9. En ausencia de la posibilidad de realizar un análisis ultraestructural (microscopía electrónica), se debe formular un diagnóstico morfológico basado en datos de microscopía óptica e inmunomorfología (2B). Recomendación Según la microscopía óptica y la inmunomorfología, se deben distinguir tres variantes de MBPGN (2B): MBPGN positiva para inmunoglobulina y C3; glomerulopatía C3; MBPGN inmunoglobulina y C3 negativa. Recomendación El término glomerulopatía C3 se refiere a MBPGN inmunoglobulina negativa y C3 positiva, incluidas 2 formas de MBPGN, que con un análisis ultraestructural adicional se pueden especificar como: MBPGN inmunoglobulina negativa, C3 positiva tipo I o III o enfermedad de depósito denso (1A ). Un comentario. Los principales signos morfológicos al microscopio óptico están representados por la proliferación de células y la sustancia principal del mesangio y el engrosamiento de las paredes de los capilares (membranas basales), que a menudo sufren una pseudoescisión con la formación de membranas basales de doble circuito.

7 7 (el fenómeno de la “línea del tranvía”). El mecanismo de formación de la segunda membrana basal está asociado con la interposición (introducción) de procesos de mesangiocitos en el espacio subendotelial, donde, en cooperación con las células endoteliales, producen una nueva sustancia básica de la segunda membrana intracapilar ubicada en el interior. Además de la proliferación de células residentes, se produce una infiltración de los glomérulos por neutrófilos y macrófagos (un componente exudativo de la respuesta inflamatoria). Es importante señalar que la gravedad de los cambios proliferativos y exudativos puede variar de un caso a otro. Por tanto, en algunas observaciones, estos cambios pueden ser de naturaleza focal (es decir, algunos de los glomérulos pueden permanecer intactos). Se cree que en este caso podemos hablar del debut de la enfermedad. En otras observaciones, que se observan con mayor frecuencia, los cambios morfológicos son de naturaleza difusa. También se han descrito casos de regresión de cambios difusos a focales, por ejemplo, cuando se elimina la causa secundaria de la glomerulopatía. En el 10% de todos los casos de MBPGN, se pueden registrar semilunas en más del 50% de los glomérulos, como reflejo de la gravedad de la actividad de la reacción proliferativa-exudativa. Como regla general, en este caso se observa clínicamente el síndrome nefrítico rápidamente progresivo (RPNS). Los cambios proliferativos pronunciados en el mesangio muy a menudo conducen a la división de las asas capilares glomerulares en haces separados (lóbulos), lo que le da al glomérulo una estructura lobulillar. Anteriormente, estos cambios se clasificaban como una forma especial de MBPGN lobular. Hoy en día, la lobulación glomerular se considera una de las variantes del curso del proceso patológico, que refleja la gravedad de la reacción proliferativa y, posiblemente, asociada con la duración del curso de la MBPGN. Con una mayor progresión, las zonas de hipercelularidad del mesangio son reemplazadas por la matriz y se desarrolla esclerosis glomerular. En esta etapa, los cambios patomorfológicos pueden simular una glomeruloesclerosis diabética nodular. Los cambios en los vasos sanguíneos reflejan la duración y la gravedad de la hipertensión arterial. Los cambios morfológicos en las células tubulares y el intersticio suelen ser significativos y, por regla general, no se correlacionan con lesiones glomerulares, pero están clínicamente asociados con disfunción renal. Una caracterización más detallada de los cambios morfológicos en MBPGN sólo es posible con un análisis ultraestructural, que

8 8 nos permite distinguir tres tipos de MBPGN. En la MBPGN tipo I, la microscopía electrónica revela depósitos subendoteliales y mesangiales. En la MBPGN tipo II, se observan depósitos intramembranosos densos en electrones, que pueden dar a la membrana una apariencia de “ligamento de salchicha”, y también están presentes depósitos mesangiales. En la MBPGN tipo III, además de las subendoteliales, se registran depósitos subepiteliales (subpodocíticos) (el subtipo Burkholder, en algunos casos, se forman excrecencias en la membrana basal cerca de los depósitos subepiteliales (el cuadro morfológico se asemeja a la nefropatía membranosa), combinados con la Presencia de depósitos intramembranosos (como en MBPGN tipo II). Estos últimos dan a la lámina densa una apariencia desigual (subtipo Strife a y Anders a). Destacamos que con microscopía óptica no existen características morfológicas típicas que permitan predecir el diagnóstico de uno de los tres tipos de MBPPGN con microscopía electrónica. Además, con BPD, sólo el 25% de los casos muestran signos típicos de MBPGN (descritos anteriormente) mediante microscopía óptica; en el 44% se diagnostica glomerulonefritis proliferativa mesangial, en el 17% glomerulonefritis con semilunas, en el 11% glomerulonefritis exudativa-proliferativa aguda y en el 3% de los casos los signos morfológicos no se pueden clasificar. Muchos investigadores señalan también que en la microscopía electrónica existen muchos tipos de transición, por lo que ni siquiera el análisis ultraestructural garantiza un diagnóstico definitivo. Es por eso que la clasificación moderna de MBPGN se basó en información sobre la inmunopatogénesis, que puede juzgarse a partir de la inmunomorfología (inmunohistoquímica) de las biopsias de riñón. Según el análisis de los depósitos en la biopsia renal de inmunoglobulinas y fracciones del complemento, se distinguen MBPGN inmunoglobulinas positivas e inmunoglobulinas negativas (Fig. 1). La presencia de inmunoglobulinas y la fracción C3 del complemento indica una variante inmunocompleja de MBPGN, que se caracteriza por la activación del sistema del complemento a lo largo de la vía clásica. Como resultado, además de las globulinas y la fracción C 3 del complemento en la biopsia renal, se detectan las fracciones del complemento C1 q, C 2, C 4, características de la vía clásica de activación del complemento. Con MBPGN inmunoglobulina negativa, detección de una reacción positiva a la fracción C3 del complemento en ausencia de fracciones.

9 9 C1 q, C 2, C 4 indicará la activación del complemento a través de la vía alternativa. Ya sobre la base de estos datos, es posible formular un diagnóstico preliminar de glomerulopatía C3 positiva o glomerulopatía C3, que luego puede aclararse mediante microscopía electrónica como C3-MBPGN tipo I o III o enfermedad de depósitos densos (Fig. 1). ).

10 10 Teniendo en cuenta el hecho de que en el caso de BPD la imagen morfológica óptica de la luz puede no incluir signos característicos de MBPPH (ver arriba), se permite el diagnóstico de glomerulopatía C3, pero enfatizamos una vez más que en este caso no debe haber depósitos. de inmunoglobulinas, fracciones de complemento C1g y C4, y la intensidad de depósito del producto de reacción en la fracción C 3 del complemento debe ser al menos 2+. La ausencia de inmunoglobulinas en un estudio inmunomorfológico y una reacción negativa a la fracción C 3 del complemento (menos de 2+) permitirán diagnosticar la glomerulopatía C3 negativa. Sección 4. Diagnóstico clínico, patogenético y de laboratorio de la MBPGN Recomendación 4.1. El término MBPGN idiopática debería significar variante positiva para inmunoglobulina y complemento C3 de MBPGN tipos I o III de etiología desconocida (1A). Recomendación 4.2. La MBPGN tipo I o III con inmunoglobulina negativa, C3 positiva y la enfermedad de depósitos densos son causadas por trastornos hereditarios o adquiridos en la vía alternativa de activación del complemento (1A). Recomendación 4.3. El diagnóstico clínico-patológico de diversas variantes de MBPGN debe incluir la determinación del nivel total de complemento sérico (CH 50), así como sus fracciones en el suero sanguíneo: C3 y C4 (1A). Recomendación 4.4. Un nivel normal de la fracción C4 del complemento indica una vía alternativa de activación del complemento (MBPGN inmunoglobulina negativa, C3 positiva), y una disminución en su concentración indica la vía clásica de activación del complemento (MBPGN inmunoglobulina positiva, C3 positiva). En ambos casos, se reduce el nivel total de complemento sérico (CH 50) y su fracción C3 (1A). Recomendación 4.5. Para una evaluación más completa de la patogénesis de la MBPGN tipo I o III con inmunoglobulina negativa, C3 positiva y la enfermedad de depósitos densos, es necesario determinar el título del factor nefrítico C3 en el suero sanguíneo para estudiar el nivel de proteínas reguladoras. de la vía alternativa de activación del complemento: factores H, I, B, propidina (1A). Recomendación 4.6. La variante inmunoglobulina y C3 negativa de MBPGN debe considerarse como una fase reparadora del proceso inflamatorio causado por el daño primario a las células endoteliales (Tabla 4) (2B). Recomendación 4.7. En el caso de inmunoglobulina y variante C3 negativa de MBPGN, la concentración del nivel total de complemento en el suero sanguíneo (CH 50) y sus fracciones (C3, C4) no cambia (1A). Comentario Variante positiva para inmunoglobulinas y complemento de MBPCN tipos I y III (Fig. 1), por regla general, es de naturaleza secundaria y se asocia con antigenemia crónica, circulación de complejos autoinmunes en la sangre o depósito de inmunoglobulinas monoclonales en el glomérulo. En casos relativamente raros, cuando no es posible establecer la causa de la antigenemia crónica, confirme

11 11 la presencia de discrasia de células plasmáticas o un proceso autoinmune, se permite el diagnóstico de la forma idiopática de MBPGN tipo I o III. La causa de la antigenemia crónica, por regla general, son infecciones virales, bacterianas, protozoarias y otras infecciones tórpidas (Tabla 3). La patogénesis de la MBPGN tipo I y III con inmunoglobulina positiva tiene características comunes. Los complejos inmunes formados en la circulación sanguínea o in situ, debido a antigenemia crónica (infección), o los complejos inmunes circulantes durante procesos autoinmunes (LES, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia mixta, etc.), o los complejos inmunes formados durante la paraproteinemia (gamopatías monoclonales, linfoproliferativas). enfermedades) se depositan en los glomérulos de forma mesangial (para tamaños grandes), subendotelial (para tamaños medianos) o subepitelial (para tamaños pequeños). Tabla 3. Causas secundarias de MBPGN inmunoglobulina y C3 positivo A. Infecciones viral hepatitis B, C virus de la inmunodeficiencia humana bacteriana endocarditis infecciosa absceso septicemia infección derivaciones ventriculoauricular y ventriculoperitoneal protozoario malaria esquistosomatosis otros micoplasmas micobacterianos B. Enfermedades autoinmunes lupus eritematoso sistémico esclerodermia mixta Enfermedad de Sjogren síndrome Crylobulinemia nefropatía del trasplante V. Enfermedades hematológicas malignas de la linfolecosis de MGUS Linfolecosis* Moroglobulinemia de Valdenstrem G. Otras enfermedades Cirrosis del hígado Carcinoma (pulmones, riñones, estómago, intestinos) Los complejos sarcoides activan un complemento por la vía clásica, que. opera el compartimento del complint C, C 2, C4 a partir de la formación de la convertasa C3 de la vía clásica (C4bC2a), que escinde la fracción C3 en subfracciones C3a y C3b, seguida de la formación de la convertasa C5 de la vía clásica del complemento. activación (C4bC2aC3b). La convertasa C5, que actúa sobre la fracción C5 del complemento, conduce a la formación de subfracciones C5a y C5b, esta última

12 12 finalmente conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) (C5b-9). Las subfracciones del complemento C3a y C5a, que actúan quimiotácticamente, determinan la afluencia de macrófagos y neutrófilos desde la sangre circulante a la ubicación de los complejos inmunes que, debido a las citocinas proinflamatorias y las enzimas proteolíticas, provocan la formación de una reacción inflamatoria exudativa en el glomérulo. Las células residentes del glomérulo (endoteliocitos, mesangiocitos), en respuesta al daño de las citocinas proinflamatorias y al efecto citopático del MAC (C5b-9), responden con proliferación, síntesis de la sustancia principal (membranas basales, matriz mesangial) y producción de crecimiento. factores (factor de crecimiento transformante β1, factor de crecimiento plaquetario). En última instancia, los signos morfológicos se forman en forma de duplicación de las membranas basales, proliferación de mesangiocitos y matriz mesangial con lobulización del glomérulo y formación de zonas de esclerosis (glomérulos y tubulointersticio). Tenga en cuenta que la MBPGN secundaria en la infección por VHC (virus de la hepatitis C) puede tener una patogénesis dual. En algunos casos, puede estar asociado con la formación de complejos inmunes con antígenos del virus de la hepatitis C depositados inicialmente en el glomérulo (es decir, formados in situ), en otros casos estamos hablando de complejos inmunes circulantes de crioglobulinas mixtas (crioglobulinemia tipo II). Las crioglobulinas mixtas (tipo II) durante la infección por VHC son complejos inmunes que precipitan con el frío y que consisten en factor reumatoide IgMκ, IgG policlonal y ARN del virus de la hepatitis C. La razón principal para la formación de crioglobulinas es la formación de un clon de células B. en el cuerpo (hígado, ganglios linfáticos) bajo la influencia del virus de la hepatitis C, que sintetiza IgMκ monoclonal (factor reumatoide). Algunos autores consideran la presencia de crioglobulinemia mixta asociada a la infección por VHC como una forma subclínica de linfoma. Entre las variantes de MBPGN positivas para inmunoglobulinas, la glomerulopatía por trasplante ocupa un lugar especial. Durante mucho tiempo, los cambios patomorfológicos en un riñón trasplantado se consideraron desde el punto de vista de los mecanismos del rechazo crónico del trasplante (nefropatía crónica del trasplante). Actualmente, se han acumulado datos científicos que permiten distinguir la glomerulopatía por trasplante en una unidad nosológica clínica y morfológica independiente con patogénesis inmune. La glomerulopatía por trasplante es

13 13 es el daño inicial a las células endoteliales por autoanticuerpos contra antígenos de clase HLA-II, que están presentes en la membrana celular externa de las células endoteliales. En la fase aguda, se desarrolla la llamada glomerulitis, caracterizada por daño a los capilares glomerulares, las células mononucleares y los neutrófilos que migran desde la sangre circulante. Una reacción exudativa aguda en el glomérulo (glomerulitis) es reemplazada por una fase reparadora, en la que se produce la proliferación y expansión de la matriz mesangial, se desarrolla la duplicación de las membranas basales y la imagen morfológica bajo microscopía óptica se vuelve similar a la MBPGN positiva para inmunoglobulinas. La inmunofluorescencia registra el depósito a lo largo de las asas capilares del glomérulo de la fracción del complemento C4d, un producto de la activación del complemento a lo largo de la vía clásica; sin embargo, incluso la ausencia de depósitos de C4d no contradice el diagnóstico de glomerulopatía por trasplante. La etiología de la glomerulonefritis C3 positiva y inmunoglobulina negativa, llamada glomerulopatía C3, se explica por la desregulación de la vía alternativa de activación del complemento y la alteración de la etapa terminal de la formación de MAC (C5b-9). La alteración de la fisiología normal de la vía alternativa de activación del complemento puede deberse a mutaciones en los genes de diversos factores del sistema del complemento o ser adquirida. En el último caso, los autoanticuerpos contra los factores reguladores de la activación del complemento se forman en el cuerpo a lo largo de la vía alternativa. La estructura química de los depósitos en la glomerulopatía C3 no se ha establecido completamente, pero se ha descubierto que consisten en glicosaminoglicanos con inclusiones de la fracción C3b del complemento, sus productos de degradación (ic3b, C3dg, C3c), así como componentes MAC ( C5b-9). A diferencia de la vía clásica de activación del complemento, cuando las reacciones en cascada son desencadenadas por complejos inmunes, la vía alternativa normalmente se caracteriza por una actividad constante y persistente de bajo nivel, que consiste en la formación de pequeñas cantidades de la fracción C3b debido a reacciones espontáneas. hidrólisis del enlace tioéster de la proteína C3. La fracción del complemento C3b generada en pequeñas cantidades se une además a las membranas de varias células, incluidas las membranas de microorganismos patógenos, que es el significado fisiológico de esta reacción. Para evitar la transición de esta actividad espontánea a una reacción incontrolada (cascada), el cuerpo cuenta con todo un sistema de factores reguladores (proteínas) que operan en varios niveles.

14 14 reacción en cascada, especialmente durante la formación de convertasas C3 y C5. El factor “H” (CFH) promueve la descomposición de la convertasa C3 formada espontáneamente de la vía alternativa (C3bBb) y, junto con el factor “I” (CFI) (del cual CFH es un cofactor), conduce a la inactivación de la subfracción C3b. Un grupo de proteínas (de 1 a 5) similares al factor “H” (proteínas relacionadas con el factor H del complemento CFHR 1-5) también intervienen en la regulación del sistema de activación del complemento a lo largo de la vía alternativa en la sangre circulante (reguladores de la "fase líquida"). Su función no ha sido completamente estudiada. Se cree que CFHR1 inhibe la acción de MAC y el mecanismo de acción de CFHR5 es similar a la actividad reguladora del factor "H". La causa de la formación de MBPGN C3 positivo, incluida la BPD, pueden ser mutaciones en el gen del factor H. La mutación monogénica CFHR5, heredada de forma autosómica dominante, es la causa de la nefropatía endémica de Chipre, que es MBPGN tipo I o III C3 positivo. Cabe señalar que los factores "H" y CFHR5, que actúan en el plasma sanguíneo, también tienen tropismo por las membranas extracelulares, donde conservan su actividad inactivante contra la subfracción del complemento C3b unida a la membrana. Este hecho implica varias circunstancias importantes para comprender la patogénesis de la glomerulopatía C3 positiva. Se sabe que la patogénesis del síndrome urémico hemolítico atípico (agus) también puede estar asociada con mutaciones genéticas del factor regulador "H". Sin embargo, en esta enfermedad, la desregulación de la vía alternativa de activación del complemento se produce principalmente en la superficie de las membranas celulares de las células endoteliales, sin afectar el sistema de activación del complemento en la sangre circulante. Por lo tanto, aunque en casos raros es posible la formación inicial de glomerulopatía C3 positiva en a-hus, el escenario más típico del proceso patológico en él es el daño inicial a las células endoteliales con la formación de microtrombosis de los capilares glomerulares y solo después En algún momento, cuando se activan los procesos reparativos (proliferativos), como la respuesta de las células glomerulares residentes al daño endotelial, comienza a formarse el cuadro morfológico de MBPGN (C3 negativo y sin depósitos densos en electrones). CFHR5 tiene afinidad por los glucosaminoglicanos y, por tanto, cuando el gen de este factor sufre una mutación (nefropatía de Chipre), se produce la activación primaria de la vía alternativa del complemento en la membrana basal glomerular. Como resultado, se forma MBPGN C3 positivo con células subendoteliales y/o

15 15 depósitos subepiteliales densos en electrones (tipo I o III). El efecto inhibidor de los factores "H" y CFHR5 sobre C3b en la superficie de la membrana basal glomerular forma la "protección" fisiológica de los riñones contra la glomerulonefritis por complejos inmunes y explica esos casos raros de MBPGN positiva para inmunoglobulinas (es decir, GNMP por complejos inmunes). ), en el que se detectan mutaciones genéticas del factor "N". En la literatura también se describen mutaciones en los genes de las principales proteínas del sistema del complemento. Así, con una mutación heterocigota de la proteína C3, tanto la proteína C3 mutante como la nativa sintetizada por el gen del alelo no implicado en la mutación están presentes en el plasma sanguíneo. Como resultado de la hidrólisis espontánea de la proteína C3 mutante, se forma la convertasa C3, resistente a la acción del factor "H", que descompone la proteína C3 sintetizada por el gen normal, como resultado de lo cual se forma un exceso de productos de degradación de la proteína C3. fracción del complemento, que desencadena una reacción en cascada de activación del complemento por una vía alternativa. Un mecanismo similar puede ser la base de la respuesta glomerular en forma de formación de BPD. El polimorfismo genético de los factores del sistema del complemento, que conduce a cambios en la estructura de las proteínas y a la alteración de su función, también puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la glomerulopatía C3 positiva. Cabe destacar que el sistema del complemento tiene un sistema de regulación de múltiples etapas y, por lo tanto, no todas las mutaciones genéticas o polimorfismos genéticos se realizan clínicamente. En la mayoría de los casos, es necesaria una acción combinada de factores ambientales para formar un fenotipo genéticamente programado. Estos factores provocadores incluyen, en primer lugar, infecciones y posiblemente otras causas (estilo de vida, nutrición, intoxicación crónica, enfermedades concomitantes, etc.). Esto puede ser confirmado por casos bien conocidos de sinfaringitis macrohematuria con MBPGN, que son bien conocidos por el médico. La causa de los trastornos adquiridos en el sistema de regulación de la vía alternativa de activación del complemento es la formación en el organismo de autoanticuerpos contra proteínas reguladoras (factores H, B, etc.) o contra las principales fracciones del complemento. El más conocido y estudiado es el factor nefrítico C3 (C3NeF), que es un autoanticuerpo (IgG) contra la convertasa C3 (C3bBb) de la vía alternativa de activación del complemento. La unión de un autoanticuerpo a la convertasa C3 la hace más resistente a la acción.

16 16 proteínas reguladoras (CFH, factor I, CFHR 1-5), que prolongan su circulación en la sangre. El resultado de la actividad no regulada de la convertasa C3 es la activación del complemento con un agotamiento gradual del conjunto de fracciones C3 y una disminución de su concentración en el plasma sanguíneo. C3NeF se detecta en el 86% de los pacientes con DBP y en el 49% de los pacientes con glomerulonefritis C3 positiva, sin embargo, no en todos los pacientes esto se combina con una disminución de la fracción C3 del complemento, lo que indica la existencia de otros mecanismos reguladores en el cuerpo que contrarrestan el C3NeF. La desregulación de la vía alternativa del complemento en el TLP se asocia con dos afecciones que a menudo se asocian con esta enfermedad. La primera está representada por la lipodistrofia parcial adquirida, clínicamente caracterizada por una pérdida gradual (durante muchos años) y simétrica de la grasa subcutánea en dirección “cefalocaudal”, comenzando en la cara, el cuello, los brazos y el pecho. En la etapa final, puede verse afectado el tejido adiposo subcutáneo de las extremidades inferiores. Se cree que C3NeF provoca la activación del complemento en la superficie celular de los adipocitos, lo que conduce a su muerte por apoptosis. La segunda afección se caracteriza por la formación de “drusas” (placas) de color amarillo blanquecino en la membrana pigmentaria de la retina. La imagen visual del fondo de ojo y el curso clínico son similares a la degeneración macular de la retina relacionada con la edad. Se cree que el principal mecanismo patogénico de este proceso es una violación de la actividad reguladora local del factor "H". La microscopía electrónica del material de autopsia (retina) revela depósitos densos en electrones a lo largo de las membranas basales de los capilares retinianos. Debido a la neovascularización coroidea, que se desarrolla con el tiempo, se produce una pérdida gradual de la visión. La razón por la que en un caso de glomerulopatía C3 positiva se forma el cuadro morfológico de MBPGN tipo I o III, y en otro caso se detecta BPD, aún no está clara. Aparentemente, la heterogeneidad de las mutaciones genéticas, la localización inicial del proceso y el grado de activación del sistema del complemento son importantes. La activación de la vía alternativa del complemento, como se mencionó anteriormente, también puede estar involucrada en casos de mecanismo de daño por complejo inmune primario, especialmente cuando el proceso patológico principal se acompaña de polimorfismo genético de genes de proteínas reguladoras (CFH, CFI). Con gammapatías monoclonales, con

17 17 que generalmente forma MBPGN inmunoglobulina positiva (que se caracteriza por la vía clásica de activación del complemento), recientemente se ha descubierto otra vía de patogénesis. Resultó que la inmunoglobulina monoclonal puede actuar como un anticuerpo contra el factor H y otras proteínas reguladoras, provocando una desregulación de la vía alternativa del complemento y la formación de glomerulopatía C3 positiva. La etiología de la MBPGN inmunoglobulina y C3 negativa consiste en un daño primario de las células endoteliales (microangiopatía trombótica, síndrome de hipertensión maligna, etc.), seguido de una fase reparadora en forma de cambios proliferativos en el glomérulo, identificados ópticamente como MBPGN. La microscopía electrónica en estos casos no revela depósitos densos en electrones y, por lo tanto, no es posible establecer el tipo de MBPGN (Fig. 1, Tabla 4). Tabla 4 Causas de inmunoglobulina y complemento C 3 MBPGN negativo púrpura trombocitopénica trombótica SUH atípico asociado con alteraciones en el sistema de regulación del complemento síndrome antifosfolípido microangiopatías trombóticas farmacológicas nefropatía después del trasplante de células de la médula ósea nefritis por radiación síndrome de hipertensión maligna deficiencia de α-1-antitripsina anemia de células falciformes Morfopatogénesis de la glomerulopatía C3 negativa en la mayoría de las enfermedades enumeradas en la tabla. 4, se reduce al daño de las células endoteliales en la fase aguda, que se manifiesta por su hinchazón, se desarrolla mesangiolisis y se forman trombos de fibrina en los capilares de los glomérulos. La fase aguda del daño es reemplazada por una fase reparadora, caracterizada por una respuesta de las células glomerulares residentes. Hay un aumento de la matriz mesangial y proliferación de células mesangiales, aparecen membranas basales de capilares de doble circuito, es decir. Se forma una imagen morfológica de MBPGN.

18 18 En casos raros de anomalía genética de deficiencia de α-1-antitripsina, se sintetiza una proteína Z mutante en el hígado que, al ingresar a los glomérulos con sangre circulante, se polimiriza y se deposita subendotelialmente. Los depósitos de proteína Z son la causa de la respuesta de las células glomerulares residentes, que en la etapa final conduce a la formación de una imagen morfológica de MBPGN bajo microscopía óptica. El diagnóstico puede aclararse mediante inmunofluorescencia utilizando antisueros específicos contra la proteína Z. Sección 5. Tratamiento de la MBPGN idiopática Recomendación 5.1. Al decidir la naturaleza de la terapia patogénica para la MBPGN idiopática, es necesario tener en cuenta el síndrome clínico principal y los datos del estudio morfológico de las biopsias de riñón (NG). Recomendación 5.2. El tratamiento inmunosupresor para la MBPGN idiopática está indicado sólo en casos con síndrome nefrótico, con una disminución lenta pero constante de la función renal a pesar del tratamiento nefroprotector, o con síndrome nefrítico rápidamente progresivo (2D). Recomendación 5.3. El régimen más óptimo para el tratamiento inmunosupresor de la GNMB idiopática con síndrome nefrótico o con una disminución lentamente progresiva de la función renal es el uso de ciclofosfamida (2-2,5 mg/kg/día) o micofenolato de mofetilo (1,5-2 g/día) en combinación. con prednisolona (40 mg/día) según pauta alterna. La duración del tratamiento debe ser de al menos 6 meses (2D). Recomendación 5.4. En caso de MBPGN idiopática con síndrome nefrítico rápidamente progresivo, está indicada plasmaféresis (3 litros de plasma por sesión 3 veces por semana), terapia de pulsos con metilprednisolona (0,5-1,0 g/día durante 3 días) y terapia inmunosupresora adicional de mantenimiento según las indicaciones. régimen (ver. rec. 5.3) (2D). Comentario Actualmente no existe consenso sobre las tácticas de tratamiento para la MBPGN idiopática positiva para inmunoglobulinas. Al decidir la naturaleza de la terapia patogénica para la MBPGN idiopática, es necesario tener en cuenta la variante clínica de la enfermedad (síndrome clínico principal) y los datos del estudio morfológico de las biopsias de riñón. Si el cuadro clínico está dominado por el síndrome urinario aislado (SIU) o el síndrome de hematuria macroscópica recurrente, entonces se limitan a la terapia renoprotectora (inhibidores de la ECA, antagonistas AT 1, estatinas, dieta) y se esfuerzan por lograr la normalización completa de la presión arterial (no superior a 130/80 mm Hg). Si el paciente tiene proteinuria subnefrótica (menos de 3,5 g/día) y disminución de la función renal al nivel de ERC 3-4 cucharadas. y durante el examen morfológico

19 19 Si se detecta esclerosis tubulointersticial grave, se puede recetar adicionalmente aspirina (975 mg/día) y dipiridamol (325 mg/día) (no existe evidencia de la eficacia de dicha terapia). En casos de síndrome nefrótico y deterioro progresivo de la función renal, se recomienda una combinación de ciclofosfamida (2-2,5 mg/kg por día) o micofenolato de mofetilo (1,5-2 g/día) en combinación con dosis bajas de prednisolona (40 mg/día) Se utiliza mejor con un régimen alterno durante 6 meses (recomendaciones de KDIGO). Para BPNS con presencia de medias lunas en más del 50% de los glomérulos, se recomienda plasmaféresis, terapia de pulso con metilprednisolona seguida de la administración oral de ciclofosfamida en combinación con prednisolona (consulte el régimen más arriba). Destacamos que en todas las variantes clínicas del curso de MBPCN siempre se llevan a cabo medidas de renoprotección. Sección 6. Tratamiento de la MBPGN secundaria Recomendación 6.1. En las formas secundarias de MBPGN, la dirección principal del tratamiento es la terapia de la enfermedad subyacente (Tablas 3, 4) (1A). Recomendación 6.2. El uso de inmunosupresión en formas secundarias de MBPGN está permitido solo en casos con síndrome nefrítico rápidamente progresivo (2B). Un comentario. En caso de MBPGN positiva para inmunoglobulinas, en primer lugar, es necesario establecer o excluir la causa secundaria de la enfermedad (Tablas 3, 4). En las formas secundarias de MBPGN, la condición principal sigue siendo el tratamiento de la enfermedad subyacente. Esto es especialmente cierto en el caso de las infecciones. Con MBPGN asociada al VHC con ERC estadios 1 y 2. Independientemente de la patogénesis (variantes no crioglobulinémicas o crioglobulinémicas), la primera línea de tratamiento es el uso de interferón alfa pegilado y ribavirina en dosis normales, teniendo en cuenta el genotipo del virus. Para ERC estadios 3, 4 y 5. (independientemente de la terapia de diálisis) recomendado: interferón alfa 2a pegilado: 135 mcg por vía subcutánea una vez a la semana o interferón alfa 2b: 1 mcg/kg por vía subcutánea una vez a la semana. Según las últimas directrices de KDIGO, la ribavirina debe utilizarse con precaución en la TFG.< 50 мл/мин/1,73 м 2 (табл. 5). При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями) препаратом выбора является ритуксимаб (анти-cd-20 моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-

20 20 linfocitos productores de crioglobulinas (375 mg/m 2 una vez por semana durante 4 semanas). Tabla 5. Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C según estadios de la ERC (KDIGO) Estadio de la ERC Interferón a Ribavirina b 1 y 2 IFNα -2a pegilado: 180 μg SC semanal IFNα -2b pegilado: 1,5 μg/kg SC semanal mg/día dividido en dos dosis 3 y 4 IFNα -2a PEGilado: 135 μg SC semanal IFNα -2b PEGilado: 1 μg/kg SC semanalmente * 5 IFNα -2a PEGilado: 135 μg SC semanal IFNα -2b PEGilado: 1 mcg/kg s.c. semanalmente * rskf estimado tasa de filtración glomerular, IFN - interferón; s/c por vía subcutánea. a Los pacientes con genotipos 1 y 4 deben recibir terapia con IFN durante 48 semanas si se logra una respuesta viral/virológica temprana dentro de las 12 semanas (reducción >2 log en el título viral). Los genotipos 2 y 3 deben recibir terapia durante 24 semanas b Los pacientes con genotipos 2 y 3 deben recibir 800 mg/día en estadios 1 y 2 de ERC. Los pacientes infectados con genotipos 1 y 4 deben recibir mg/día en estadios 1 y 2 de ERC * Desde la publicación de la guía KDIGO sobre hepatitis C en pacientes con ERC, la etiqueta del medicamento ha cambiado para permitir el uso concomitante de ribavirina en pacientes con ERC 3 -5 etapas si los efectos secundarios son mínimos y pueden corregirse. Con aclaramiento (creatinina)<50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата. Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю, 2-3 недели) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5 1 г/сут 3 дня), преднизолоном (1-1,5 мг/кг в день) и циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2 4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCVассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. 3 и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни. При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента (H, I) показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор

21 21 factores nativos). Si la causa de la glomerulopatía C3 positiva son los autoanticuerpos contra la convertasa C3 (C3NeF), los factores reguladores H, I, etc., entonces es aconsejable iniciar el tratamiento con plasmaféresis (en modo de intercambio plasmático y utilizando una solución de reemplazo en forma de donante). plasma y albúmina). A continuación, por regla general, están indicados los glucocorticoides o rituximab (bloquean la producción de autoanticuerpos). Recientemente, han aparecido estudios sobre la alta eficacia del eculizumab, que es un anticuerpo monoclonal contra la fracción C5 del complemento (bloquea la formación de MAC), para variantes genéticas de la glomerulopatía C3 positiva. Como se sabe, el eculizumab se propuso inicialmente para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el SUH atípico. Para otras variantes patogénicas de la glomerulopatía C3 negativa, las tácticas de tratamiento dependen y están determinadas por la enfermedad subyacente. Sección 7. Pronóstico de la MBPGN Recomendación 7.1. Al determinar el pronóstico de MBPGN, es necesario tener en cuenta factores clínicos, de laboratorio y morfológicos (Tabla 6) (2C). Comentario Es difícil determinar el pronóstico exacto para el desarrollo de MBPGN, ya que en los últimos años las ideas sobre la patogénesis de la enfermedad han cambiado, lo que imposibilita el uso del "control histórico". La tasa de supervivencia renal a 10 años para la MBPGN positiva para inmunoglobulinas parece ser del 50% al 60% y depende de muchos factores (Tabla 6), siendo el principal la formación de semilunas en más del 50% de los glomérulos. Con la glomerulopatía C3, la tasa de supervivencia renal a 10 años es del 30 al 50% (menor con variantes genéticas). La frecuencia de glomerulonefritis recurrente en el injerto con MBPGN positiva para inmunoglobulinas oscila entre el 18 y el 50% (el haplotipo HLA B8DR3 es un predictor desfavorable). La supervivencia del injerto puede mejorarse añadiendo ciclofosfamida al tratamiento inmunosupresor. Con la DBP, la incidencia de glomerulonefritis recurrente oscila entre el 67 y el 100%. Si la causa de la DBP es una mutación del gen del factor H, están indicadas la plasmaféresis y las infusiones de plasma fresco congelado antes y después del trasplante de riñón.

22 22 Tabla. 6. Predictores de pronóstico desfavorable para la supervivencia renal en MBPGN inmunoglobulina positiva Género masculino clínico síndrome nefrótico hipertensión arterial hematuria macroscópica ausencia de remisión clínica espontánea o inducida por fármacos durante la enfermedad Nivel bajo de Hb en laboratorio aumento de creatinina y/o disminución de la TFG al inicio de la enfermedad Duplicación morfológica difusa de los valores basales de las membranas en comparación con la media luna segmentaria focal en más del 20% de los glomérulos, proliferación mesangial pronunciada (variante lobulillar), depósitos mesangiales y esclerosis, cambios túbulo-intersticiales pronunciados Referencias 1. Dobronravov V.A., Dunaeva N.V. Daño renal y hepatitis viral crónica C // Nefrología; v. 12, 4, con Laura S., Fremu-Bachi V. Síndrome urémico hemolítico atípico // Nefrología; t 16, 2, con Ferry S. Crioglobulinemia mixta // Nefrología; v.14, 1, con Appel G.B. Glomerulonefritis membranoproliferativa: mecanismos y tratamiento // Contrib Nephrol. 2013; 181: D Agati V.D., Bomback A.S. Glomerulopatía C3: ¿qué hay en un nombre? // Kidney Int. 2012; 82: Bomback A.S., Appel G.B. Patogénesis de las glomerulopatías C3 y reclasificación de MPGN // Nat. Rdo. Nefrol. 2012; 8: Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. et al. Eculisumab para la enfermedad por depósitos densos y glomerulonefritis C3 // Clin. Mermelada. Soc. Nefrol. 2012; 7:

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