عدد انقسامات الخلية. نظريات الشيخوخة

فكرة أن الشيخوخة يمكن إثباتها منذ لحظة الولادة عبر عنها العالم الدارويني الألماني أوغست وايزمان (فريدريش ليوبولد أوغست وايزمان، 1834-1914). في محاضرته الشهيرة عام 1891، اقترح وايزمان أن الموت بسبب الشيخوخة نشأ أثناء التطور:<Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.

طرق تصنيف نظريات الشيخوخة

يمكن تصنيف النظريات التي تفسر شيخوخة الكائنات الحية بطرق مختلفة.
على سبيل المثال، هناك تقسيم إلى ثلاث مجموعات: النظريات الجينية، التي يتم فيها التحكم بالجينات المبرمجة<биологические часы>، مثل التيلوميرات تنظم النمو والنضج والشيخوخة، ونظريات الغدد الصم العصبية ونظريات تراكم الضرر. بشكل عام، هذا التقسيم تعسفي تمامًا، لأن كل هذه الآليات مهمة ومترابطة.

هناك أيضًا مجموعتان كبيرتان: النظريات العشوائية (الاحتمالية) ونظريات الشيخوخة المبرمجة.
يمكن تصنيف النظريات حسب مستوى تنظيم المادة الحية.
وفقًا لـ ف.ن. أنيسيموف، رئيس الجمعية الروسية لعلم الشيخوخة، تظل النظريات الأكثر إثارة للدهشة هي نظرية الجذور الحرة التي طرحها د. هارمان في عام 1956 (هارمان، 1956، 1998)، ونظرية الشيخوخة الخلوية (التكرارية) التي وضعها ل. هايفليك (هايفليك، مورهيد). ، 1961؛ هايفليك، 1998)، نظرية التيلومير لـ A.M Olovnikov (Olovnikov، 1971؛ Olovnikov، 1996)، نظرية الارتفاع للشيخوخة V.M. ديلمان (ديلمان، 1987؛ ديلمان، 1971، 1994) ونظرية السوما المستهلكة بقلم ت. كيركوود (كيركوود، 1997، 2002). نظرية الجذور الحرة التي طرحها د. هارمان في عام 1956، ونظرية الشيخوخة الخلوية (التكاثرية) لـ L. Hayflick ونظرية التيلومير لـ A. M. Olovnikov، ونظرية ارتفاع الشيخوخة لـ V. M. Dilman.

تصنيف نظريات الشيخوخة العشوائية

(شولز-ايلين، 1997)

• نظرية الطفرة الجسدية - الطفرات الجسدية تعطل المعلومات الوراثية وتقلل من وظيفة الخلية
• كارثة الأخطاء - تؤدي الأخطاء في عمليات النسخ و/أو الترجمة إلى تقليل كفاءة الخلية
• تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي - يتم إصلاح تلف الحمض النووي باستمرار من خلال آليات مختلفة. ترتبط كفاءة الإصلاح بشكل إيجابي مع متوسط ​​العمر المتوقع وتتناقص مع تقدم العمر
• تلف البروتين - تؤدي الاضطرابات التشكلية للبروتينات والإنزيمات (الربط المتقاطع) إلى إتلاف الوظيفة الخلوية
• الارتباط المتبادل - يؤدي الارتباط الكيميائي للجزيئات الكبيرة المهمة (مثل الكولاجين) إلى خلل في الخلايا والأنسجة
• البلى - تراكم الأضرار في الحياة اليومية يقلل من كفاءة الجسم

تصنيف نظريات الشيخوخة المبرمجة

(شولز-ايلين، 1997)

• النظريات الوراثية - تحدث الشيخوخة بسبب تغيرات مبرمجة في التعبير الجيني، أو التعبير عن بروتينات معينة
• جينات الموت - هناك جينات موت الخلايا
• الموت الانتقائي - يحدث موت الخلايا بسبب وجود مستقبلات غشائية محددة
• تقصير التيلومير - يؤدي تقصير التيلومير مع التقدم في السن في المختبر وفي الجسم الحي إلى عدم استقرار الكروموسوم وموت الخلايا
• اضطرابات التمايز - أخطاء في آليات تثبيط تنشيط الجينات، مما يؤدي إلى تخليق البروتينات الزائدة أو غير الأساسية أو غير الضرورية
• تراكم<загрязнений>- تراكم النفايات الأيضية يقلل من قدرة الخلية على البقاء
• نظريات الغدد الصم العصبية - قصور الجهاز العصبي والغدد الصماء في الحفاظ على التوازن. يؤدي فقدان التوازن إلى الشيخوخة والموت
• النظرية المناعية - يمكن لبعض الأليلات أن تزيد أو تنقص من العمر.
• النظريات الأيضية - طول العمر يتناسب عكسيا مع معدل الأيض
• نظرية الجذور الحرة - طول العمر يتناسب عكسيا مع درجة ضرر الجذور الحرة ويتناسب طرديا مع فعالية الأنظمة المضادة للأكسدة
• ساعة الشيخوخة - الشيخوخة والموت هما نتيجة لخطة بيولوجية محددة سلفا
• النظريات التطورية - الانتقاء الطبيعي يقضي على الأفراد بعد أن ينتجوا ذرية

تصنيف أهم نظريات الشيخوخة حسب مستوى التكامل

(يين، تشن، 2005)

المستوى العضوي للتكامل
نظرية التآكل – ساشر، 1966
نظرية كارثة الخطأ – أورغل، 1963
نظرية الضرر الناجم عن الإجهاد - ستلي، 1970
نظرية التسمم الذاتي - ميتشنيكوف، 1904
النظرية التطورية (نظرية الشيخوخة المبرمجة) - ويليامز، 1957
نظرية الاحتفاظ بالمعلومات (نظرية الشيخوخة المبرمجة)

مستوى الجهاز
نظرية الغدد الصماء - كورينشيفسكي، 1961
النظرية المناعية – ولفورد، 1969
تثبيط الدماغ

المستوى الخلوي
نظرية غشاء الخلية - زج ناجي، 1978
نظرية الطفرة الجسدية - زيلارد، 1959
نظرية الميتوكوندريا - ميكيل وآخرون، 1980
نظرية الميتوكوندريا الليزوزومية – برونك، تيرمان، 2002
نظرية الحد التكاثري للخلايا (نظرية الشيخوخة المبرمجة) - هايفليك، مورهيد، 1961

المستوى الجزيئي
نظرية تراكم أضرار الحمض النووي – فيلينشيك، 1970
نظرية العناصر النزرة – إيشهورن، 1979
نظرية الجذور الحرة – هارمان، 1956
نظرية الروابط المتقاطعة – بيوركستن، 1968
نظرية الإجهاد التأكسدي - سوهال، ألين، 1990؛ يو، يانغ، 1996
نظرية الارتباط بالجليكوزيل غير الأنزيمي - سيرامي، 1985
نظرية التسمم بالكربونيل - يين، برونك، 1995
نظرية كارثة التلوث – تيرمان، 2001
نظرية الطفرة الجينية
نظرية تقصير التيلومير (نظرية الشيخوخة المبرمجة) - أولوفنيكوف، 1971

نهج أخرى
الشيخوخة باعتبارها إنتروبيا - ساشر، 1967؛ بورتز، 1986
النظريات الرياضية والنظريات الموحدة المتنوعة – Sohal, Alle, 1990;
زي جي ناجي، 1991؛ كوالد، كيركوود، 1994

نظرية الجذور الحرة للشيخوخة لدنهام هارمان

نظرية ليونارد هايفليك للشيخوخة الخلوية

نظرية الارتفاع للشيخوخة

تم اقتراحه وإثباته في أوائل الخمسينيات من القرن الماضي من قبل عالم لينينغراد فلاديمير ديلمان. ووفقا لهذه النظرية، تبدأ آلية الشيخوخة عملها بزيادة ثابتة في عتبة حساسية منطقة ما تحت المهاد لمستوى الهرمونات في الدم. ونتيجة لذلك، يزداد تركيز الهرمونات المنتشرة. ونتيجة لذلك، تنشأ أشكال مختلفة من الحالات المرضية، بما في ذلك تلك المميزة للشيخوخة: السمنة، والسكري، وتصلب الشرايين، والسرطان، والاكتئاب، وتثبيط المناعة الأيضية، وارتفاع ضغط الدم، وفرط التكيف، وأمراض المناعة الذاتية، وانقطاع الطمث. وتؤدي هذه الأمراض إلى الشيخوخة والوفاة في نهاية المطاف.
بمعنى آخر، يوجد في الجسم ساعة بيولوجية كبيرة تقوم بالعد التنازلي للمدة الزمنية المخصصة له منذ الولادة وحتى الوفاة. عند نقطة معينة، تؤدي هذه الساعات إلى عمليات مدمرة في الجسم، والتي تسمى عادة الشيخوخة.
وفقا لديلمان، فإن الشيخوخة والأمراض ذات الصلة هي نتيجة ثانوية لتنفيذ البرنامج الوراثي للتكوين - تطور الجسم.
يترتب على النموذج الجيني أنه إذا استقرت حالة التوازن عند المستوى الذي تم تحقيقه بنهاية تطور الكائن الحي، فمن الممكن إبطاء تطور الأمراض وتغيرات الشيخوخة الطبيعية وزيادة حدود الأنواع البشرية حياة.
تحميل كتاب "الساعة البيولوجية الكبرى" للكاتب ف. ديلمان

نظرية السوما المستهلكة (القابلة للتصرف).

نظرية الارتباط المتقاطع

آلية الشيخوخة هذه تشبه إلى حد ما ضرر الجذور الحرة. فقط دور المواد العدوانية هنا هو الذي تلعبه السكريات، وخاصة الجلوكوز، الموجود دائمًا في الجسم. يمكن أن تتفاعل السكريات كيميائيا مع البروتينات المختلفة. وفي هذه الحالة، بطبيعة الحال، قد تتعطل وظائف هذه البروتينات. ولكن ما هو أسوأ من ذلك بكثير هو أن جزيئات السكر، عندما تتحد مع البروتينات، لديها القدرة<сшивать>جزيئات البروتين فيما بينها. ولهذا السبب، تبدأ الخلايا في العمل بشكل أسوأ. يتراكم فيها الحطام الخلوي.
أحد مظاهر هذا الارتباط المتقاطع للبروتينات هو فقدان مرونة الأنسجة. خارجياً، أكثر ما يلفت الانتباه هو ظهور التجاعيد على الجلد. لكن الأمر الأكثر ضررًا هو فقدان مرونة الأوعية الدموية والرئتين. ومن حيث المبدأ، تمتلك الخلايا آليات لتفكيك هذه الروابط المتقاطعة. لكن هذه العملية تتطلب الكثير من الطاقة من الجسم.
يوجد اليوم بالفعل أدوية تعمل على تحطيم الروابط الداخلية وتحويلها إلى عناصر مغذية للخلية.

نظرية الخطأ

فرضية<старения по ошибке>تم طرحه في عام 1954 من قبل الفيزيائي الأمريكي م. زيلارد. ومن خلال دراسة آثار الإشعاع على الكائنات الحية، أظهر أن تأثير الإشعاع المؤين يقلل بشكل كبير من عمر البشر والحيوانات. تحت تأثير الإشعاع، تحدث طفرات عديدة في جزيء الحمض النووي وتبدأ بعض أعراض الشيخوخة، مثل الشعر الرمادي أو الأورام السرطانية. ومن خلال ملاحظاته، استنتج زيلارد أن الطفرات هي السبب المباشر لشيخوخة الكائنات الحية. لكنه لم يوضح حقيقة شيخوخة البشر والحيوانات التي لم تتعرض للإشعاع.
يعتقد أتباعه L. Orgel أن الطفرات في الجهاز الوراثي للخلية يمكن أن تكون إما عفوية أو تحدث استجابة للتعرض لعوامل عدوانية - الإشعاعات المؤينة، والأشعة فوق البنفسجية، والتعرض للفيروسات والمواد السامة (المطفرة)، وما إلى ذلك. مع مرور الوقت، يتآكل نظام إصلاح الحمض النووي، مما يتسبب في شيخوخة الجسم.

نظرية موت الخلايا المبرمج (انتحار الخلية)

الأكاديمي ف. يطلق سكولاشيف على نظريته اسم نظرية موت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج (اليونانية)<листопад>) - عملية موت الخلايا المبرمج. وكما تتخلص الأشجار من أجزائها لتحافظ على الكل، كذلك فإن كل خلية بعد مرورها بدورة حياتها، يجب أن تموت، ويجب أن تحل محلها خلية جديدة. إذا أصيبت الخلية بفيروس، أو حدثت فيها طفرة تؤدي إلى ورم خبيث، أو انتهى عمرها ببساطة، لكي لا تعرض الكائن الحي بأكمله للخطر، يجب أن تموت. على عكس النخر - موت الخلايا العنيف بسبب الإصابة والحرق والتسمم ونقص الأكسجين نتيجة انسداد الأوعية الدموية، وما إلى ذلك، مع موت الخلايا المبرمج، تفكك الخلية نفسها بعناية إلى أجزاء، وتستخدم الخلايا المجاورة شظاياها كمواد بناء.
تخضع الميتوكوندريا أيضًا للتدمير الذاتي - بعد أن درست هذه العملية ، أطلق عليها سكولاشيف اسم الانقسام الخيطي. يحدث الانقسام الخيطي عندما يتم إنتاج عدد كبير جدًا من الجذور الحرة في الميتوكوندريا. عندما يكون عدد الميتوكوندريا الميتة مرتفعًا جدًا، فإن منتجات تحللها تسمم الخلية وتؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. الشيخوخة، من وجهة نظر سكولاشيف، هي نتيجة لحقيقة أن عدد الخلايا التي تموت في الجسم أكبر من عدد الخلايا التي ولدت، ويتم استبدال الخلايا الوظيفية المحتضرة بالنسيج الضام. جوهر عمله هو البحث عن طرق لمواجهة تدمير الهياكل الخلوية بواسطة الجذور الحرة. وبحسب العالم، فإن الشيخوخة مرض يمكن ويجب علاجه؛ حيث يمكن تعطيل برنامج الشيخوخة في الجسم وبالتالي إيقاف الآلية التي تقصر أعمارنا.
ووفقا لسكولاتشيف، فإن الشكل النشط الرئيسي للأكسجين الذي يؤدي إلى موت الميتوكوندريا والخلايا هو بيروكسيد الهيدروجين. حاليًا، تحت قيادته، يتم اختبار عقار SKQ المصمم لمنع علامات الشيخوخة.
مقابلة مع نوفايا غازيتا

نظرية التكيف التنظيمية

نموذج الشيخوخة الذي طوره عالم وظائف الأعضاء وعلم الشيخوخة الأوكراني المتميز V.V. Frolkis في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي، يعتمد على فكرة منتشرة مفادها أن الشيخوخة والموت مبرمجان وراثيا.<Изюминка>نظرية فروكيس هي أن التطور المرتبط بالعمر ومتوسط ​​العمر المتوقع يتم تحديده من خلال التوازن بين عمليتين: جنبًا إلى جنب مع عملية الشيخوخة المدمرة، تتكشف العملية<антистарения>، الذي اقترح Frolkis هذا المصطلح<витаукт>(باللاتينية vita - الحياة، auctum - الزيادة). وتهدف هذه العملية إلى الحفاظ على حيوية الجسم وتكيفه وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع. أصبح مفهوم مكافحة الشيخوخة (vitauct) واسع الانتشار. وهكذا، في عام 1995، عقد المؤتمر الدولي الأول حول هذه المشكلة في الولايات المتحدة الأمريكية.
أحد المكونات الأساسية لنظرية فروكيس هي الفرضية التنظيمية للجينات التي طورها، والتي بموجبها فإن الآليات الأساسية للشيخوخة هي اضطرابات في عمل الجينات التنظيمية التي تتحكم في نشاط الجينات الهيكلية، ونتيجة لذلك، شدة تخليق الجينات. البروتينات المشفرة فيها. يمكن أن تؤدي اضطرابات تنظيم الجينات المرتبطة بالعمر ليس فقط إلى تغيرات في نسبة البروتينات المركبة، ولكن أيضًا إلى التعبير عن الجينات غير النشطة سابقًا، وظهور البروتينات غير المصنعة سابقًا، ونتيجة لذلك، إلى الشيخوخة وموت الخلايا.
يعتقد V. V. Frolkis أن الآليات التنظيمية الجينية للشيخوخة هي الأساس لتطوير أنواع شائعة من الأمراض المرتبطة بالعمر - تصلب الشرايين والسرطان والسكري ومرض باركنسون والزهايمر. اعتمادًا على تنشيط أو قمع وظائف جينات معينة، سوف تتطور متلازمة الشيخوخة أو تلك. بناءً على هذه الأفكار، تم طرح فكرة العلاج التنظيمي الجيني، المصمم لمنع التغيرات التي تكمن وراء تطور الأمراض المرتبطة بالعمر.

نظرية أولوفنيكوف الريدوسومية

جزيء الحمض النووي الأحمر الخطي المغطى بالبروتين هو نسخة من قطعة من الحمض النووي الصبغي. عش. مثل الحمض النووي التيلوميري، فإن الحمض النووي الأحمر الخطي يقصر بمرور الوقت. لذلك، يتناقص حجم الريدوسومات الصغيرة تدريجيًا؛ ومن هنا اسمهم. إلى جانب فقدان الحمض النووي في الريدوسوم، يتناقص أيضًا عدد الجينات المختلفة التي يحتوي عليها. يؤدي تقصير جزيئات الحمض النووي الريدوسومال (والتغيير الناتج في مجموعة الجينات في الريدوسومات) إلى تغيير مستوى التعبير عن جينات الكروموسومات المختلفة مع تقدم العمر، ونتيجة لذلك، يعمل كوسيلة رئيسية لقياس الوقت البيولوجي في التطور الفردي.

لاحظ الإله هايفليك كيف تموت الخلايا البشرية المنقسمة في مزرعة الخلايا بعد حوالي 50 انقسامًا وتظهر عليها علامات الشيخوخة عندما تقترب من هذا الحد.

تم العثور على هذه الحدود في ثقافات جميع الخلايا المتمايزة تمامًا لكل من البشر والكائنات الحية متعددة الخلايا الأخرى. يختلف الحد الأقصى لعدد انقسامات الخلية حسب نوعها ويختلف بشكل أكبر حسب الكائن الذي تنتمي إليه الخلية. بالنسبة لمعظم الخلايا البشرية، يبلغ حد هايفليك 52 قسمًا.

يرتبط حد هايفليك بانخفاض حجم التيلوميرات، وهي أجزاء من الحمض النووي الموجودة في نهايات الكروموسومات. وكما هو معروف فإن جزيء DNA قادر على التضاعف قبل كل انقسام للخلية. وفي الوقت نفسه، يتم تقصير التيلوميرات الموجودة في نهاياتها بعد كل انقسام للخلية. يتم تقصير التيلوميرات ببطء شديد - عدد قليل من النيوكليوتيدات (3-6) لكل دورة خلية، أي بالنسبة لعدد الأقسام المقابلة لحد هايفليك، سوف يتم تقصيرها بمقدار 150-300 نيوكليوتيدات فقط. وبالتالي، كلما كان "ذيل التيلومير" DNA أقصر، كلما زاد عدد الانقسامات التي يتعرض لها، مما يعني أن الخلية أكبر سنا.

يوجد إنزيم في الخلية يسمى التيلوميراز، والذي يمكن لنشاطه أن يضمن إطالة التيلوميرات، مما يؤدي أيضًا إلى إطالة عمر الخلية. الخلايا التي يعمل فيها التيلوميراز (الخلايا الجنسية، الخلايا السرطانية) هي خلايا خالدة. في الخلايا العادية (الجسدية)، التي يتكون منها الجسم بشكل رئيسي، "لا يعمل" التيلوميراز، لذلك يتم تقصير التيلوميرات مع كل انقسام خلية، مما يؤدي في النهاية إلى موتها ضمن حد هايفليك، لأن إنزيمًا آخر هو بوليميراز الحمض النووي - غير قادر على تكرار نهايات جزيء الحمض النووي.

حاليًا، تم اقتراح نظرية لاجينية للشيخوخة، والتي تفسر تآكل التيلومير في المقام الأول من خلال نشاط إعادة التركيب الخلوي الذي يتم تنشيطه استجابة لتلف الحمض النووي الناجم بشكل رئيسي عن الاكتئاب المرتبط بالعمر في عناصر الجينوم المحمول. عندما تختفي التيلوميرات تمامًا بعد عدد معين من الانقسامات، تتجمد الخلية في مرحلة معينة من دورة الخلية أو تبدأ برنامج موت الخلايا المبرمج - وهي ظاهرة التدمير التدريجي للخلايا التي تم اكتشافها في النصف الثاني من القرن العشرين، وتجلت في انخفاض في حجم الخلية وتقليل كمية المادة التي تدخل الفضاء بين الخلايا بعد تدميرها.

المبدأ التجريبي

في الأساس، كانت التجربة التي أجراها ليونارد هايفليك بالتعاون مع بول مورهيد بسيطة للغاية: تم خلط أجزاء متساوية من الخلايا الليفية الطبيعية من الذكور والإناث، مع اختلاف في عدد انقسامات الخلايا المكتملة (الذكر - 40 قسمًا، والأنثى - 10 أقسام) بحيث يمكن تمييز الخلايا الليفية عن بعضها البعض في المستقبل. بالتوازي، تم وضع عنصر تحكم مع الخلايا الليفية الذكور لمدة 40 يوما. عندما توقفت المجموعة غير المختلطة من الخلايا الذكورية عن الانقسام، احتوت المزرعة التجريبية المختلطة على خلايا أنثوية فقط، لأن جميع الخلايا الذكورية كانت قد ماتت بالفعل. وبناء على ذلك، استنتج هايفليك أن الخلايا الطبيعية لديها قدرة محدودة على الانقسام، على عكس الخلايا السرطانية، التي تعتبر خالدة. وبذلك تم الافتراض بوجود ما يسمى بـ”الساعة الانقسامية” داخل كل خلية، وذلك بناءً على الملاحظات التالية:

1. الخلايا الليفية الجنينية البشرية الطبيعية في الثقافة قادرة على مضاعفة عدد السكان فقط لعدد محدود من المرات؛
2. الخلايا التي تم علاجها بالتبريد "تتذكر" عدد المرات التي انقسمت فيها قبل تجميدها.

المعنى البيولوجي لهذه الظاهرة

حاليًا، تربط وجهة النظر السائدة حد هايفليك بإظهار آلية قمع تكوين الورم الذي نشأ في الكائنات متعددة الخلايا. وبعبارة أخرى، فإن آليات تثبيط الورم، مثل الشيخوخة التكاثرية وموت الخلايا المبرمج، مفيدة بلا شك في التولد المبكر والبلوغ، ولكنها تسبب الشيخوخة بشكل غير مباشر - فهي تحد من متوسط ​​العمر المتوقع نتيجة لتراكم الخلايا الهرمة المختلة أو الموت المفرط للخلايا الوظيفية.

أنظر أيضا

ملحوظات

1. هايفليك إل.، مورهيد بي.إس. // إكسب. قرار الخلية.، 1961، ق. 253، ص. 585-621.
2. جاليتسكي ف. (2009). “الطبيعة اللاجينية للشيخوخة” (PDF). علم الخلية. 51 : 388-397.
3. إل هايفليك، بي إس مورهيد.و التسلسل زراعة  البشرية ثنائية الصيغة الصبغية سلالات الخلايا // أبحاث الخلايا التجريبية. - 01/12/1961. - ت 25. - ص 585-621. - ISSN 0014-4827.
4. جي دبليو شاي، دبليو إي رايت.هايفليك،  حده، و الشيخوخة الخلوية  // Nature Reviews. بيولوجيا الخلايا الجزيئية. - 2000-10-01. - ت 1، العدد. 1 . - ص 72-76. -

فقط في عام 1971، لاحظ أليكسي أولوفنيكوف أن حد هايفليك هو سمة من سمات الخلايا ذات الحمض النووي غير المغلق في دائرة، بينما تتكاثر البكتيريا ذات الحمض النووي الدائري دون قيود. طرح العالم فرضية بضع الهامشوالتي افترضت أن حد انقسام الخلايا ذات الحمض النووي الخطي يرجع إلى النسخ غير الكامل للأجزاء الطرفية للكروموسوم في وقت انقسام الخلايا. إن فكرة أولوفنيكوف بارعة وبسيطة في نفس الوقت، ومن السهل شرحها حتى لتلميذ المدرسة. سأحاول التحدث عن هذا في سياق النظرية التطورية.

عندما تستعد الخلية للانقسام، ينتقل إنزيم بوليميراز الحمض النووي على طول الكروموسوم لعمل نسخة منه. إذا كان للكروموسوم بنية دائرية، فإن الإنزيم يكمل دائرة كاملة بنجاح، وتلتصق أطراف النسخة معًا لتشكل كروموسومًا لخلية جديدة.

في عصر الكائنات وحيدة الخلية، كان للكروموسومات بنية حلقية. لكن في بعض الأحيان، نتيجة للطفرات، حدث أن أطراف الكروموسوم الجديد لم تلتصق ببعضها البعض لتشكل حلقة، وظل شريط الحمض النووي مفتوحًا. هذه هي الطريقة التقريبية التي ظهرت بها البكتيريا ذات الكروموسومات الخطية. واجهت البكتيريا التي تلقت مثل هذا الكروموسوم مشكلة النسخ عندما حان وقت انقسامها. يتوقف البوليميراز، بعد أن وصل إلى نهاية الكروموسوم الخطي، ولا يمكنه نسخ المنطقة الطرفية، والتي تساوي تقريبًا طول الإنزيم نفسه.

خطرت هذه الفكرة في ذهن أولوفنيكوف عندما صعد إلى مترو الأنفاق بعد محاضرة حول تجارب هايفليك في جامعة موسكو الحكومية. وقال: "ما يحدث للبوليميراز على الكروموسومات الخطية يشبه كيف أن العربة الثانية من القطار لا تصل أبدًا إلى طريق مسدود وتتوقف على مسافة تساوي طول القاطرة". لكن دعونا نعود إلى نظرية التطور لنفهم كيف قامت الطبيعة بحل مشكلة البكتيريا ذات الكروموسومات الخطية.

يمكن أن تورث الخلايا الوليدة الميل إلى تكوين كروموسومات خطية، ومع كل جيل يتم تقصير جينوم البكتيريا الوليدة. وبمجرد عدم نسخ الجين الحيوي للبكتيريا، توقفت المستعمرة عن النمو وماتت. لذلك، في البداية، تم القضاء بسرعة على البكتيريا ذات الكروموسومات الخطية نتيجة للانتقاء الطبيعي.

ومع ذلك، فإن بعض هذه البكتيريا، نتيجة للإدراج الفيروسي العشوائي، تلقت نهايات إضافية على كروموسوماتها، والتي كانت بمثابة نوع من الاحتياطي - يمكن تقصير هذه المقاطع النهائية للكروموسوم مع كل قسم دون تهديد الجينات المهمة. وافترض أولوفنيكوف وجود هذه المناطق في نهايات الكروموسومات البشرية الخطية، فأطلق عليها اسم النفايات السائلة التيلوجينية(الاسم الحديث - التيلوميرات).

حسنًا، ولكن عاجلاً أم آجلاً سيتم استخدام التيلوميرات بعد 50-100-200 انقسام، ويبدو أن موت مستعمرة البكتيريا ذات الكروموسومات الخطية أمر لا مفر منه. علاوة على ذلك، فإن الكروموسومات الخطية هي الشكل الوحيد لتنظيم الحمض النووي لجميع الكائنات متعددة الخلايا الموجودة، بما في ذلك البشر. لماذا انتهى الأمر بالكروموسومات الخطية التي تبدو معيبة في كائنات عالية التطور؟ من المفترض أن القدرة على الانقسام غير المحدود كانت ضارة بالنسبة للكائنات متعددة الخلايا الأولى. فقط تخيل أن خلاياك تتضاعف دون عوائق، وتحول جسمك الجميل إلى كتلة حيوية جنينية. لكن الكائنات متعددة الخلايا الأولى لم يكن لديها أجهزة مناعية وهرمونية وآليات أخرى تنظم انقسام الخلايا. قد يكون هذا هو السبب وراء تفضيل الانتقاء الطبيعي للكائنات متعددة الخلايا، والتي نشأت من كائنات وحيدة الخلية ذات كروموسومات خطية.

لذلك، التيلوميرات محدودة، والطبيعة تتطلب الإنجاب. كيف نفسر تكوين جسم الإنسان إلى تريليونات من الخلايا من زيجوت واحد دون تقصير التيلوميرات؟ ولحل هذا التناقض، تنبأ العبقري أولوفنيكوف بأن التيلوميرات قادرة على النمو بواسطة إنزيم خاص أطلق عليه هذا الاسم. بوليميريز ترادفي(الاسم الحديث - التيلوميراز). وبعد سنوات عديدة، أكد العلماء الأمريكيون تجريبيًا تخمينات أولوفنيكوف وأثبتوا أن التيلوميراز قادر على الارتباط بنهاية الكروموسوم، ويعمل كمصفوفة، وينمو التيلوميرات، ولهذا حصلوا على جائزة نوبل في عام 2009.

حد هايفليك في البشر

في الكائنات الحيوانية والبشرية الحديثة، مشكلة حد هايفليك ليست ذات صلة بالموضوع - لم يكن من الممكن حتى الآن إنشاء علاقة بين طول التيلومير ومتوسط ​​العمر المتوقع. لذلك، لا ينبغي عليك التسرع في دفع المال للبحث عن طول التيلومير. وبالإضافة إلى ذلك، فإن آلية الحد من انقسام الخلايا هذه من غير المرجح أن توقف السرطان. تقوم كل من الخلايا الجذعية والسرطانية بتمديد التيلوميرات الخاصة بكروموسوماتها بسهولة عن طريق زيادة نشاط التيلوميراز. وخير مثال على ذلك هو زراعة الخلايا التي تم الحصول عليها قبل 60 عامًا من ورم عنق الرحم للأمريكية هنريتا لاكس. لا تزال خلاياها تُستخدم في المختبرات حول العالم، وقد طارت إلى الفضاء وتم تفجيرها بقنبلة ذرية، وبمساعدتها تم تطوير لقاحات وعلاجات للسرطان، وقد صنعوا هذا العام فيلمًا روائيًا عنها. خلايا هيلا الشهيرة (من هونريتا لا cks) عاشت أكثر من المرأة نفسها وأطفالها، ومن حيث الكتلة الحيوية الخاصة بهم، فقد تجاوزت كتلة كل منهم مجتمعة عدة مرات. وهكذا، فإن التيلوميراز يحل بسهولة مشكلة حدود هايفليك.

بالإضافة إلى ذلك، فإن قدرة الخلايا الجذعية على الانقسام بشكل غير متماثل لا تحل مشكلة حد هايفليك دون مشاركة التيلوميراز فحسب، بل تحل أيضًا مشكلة تراكم الطفرات، التي يزداد تواترها مع كل انقسام للخلية. إن البيانات الجديدة عن انقسام الخلايا الجذعية تخلق الشروط المسبقة للخلود المحتمل ليس فقط للخلايا الفردية، بل للكائن الحي بأكمله.

الانقسام غير المتماثل - إمكانية الخلود

ومن المنطقي أن ينتهي انقسام الخلية الواحدة بتكوين خليتين ابنتين، تحتوي إحداهما على الكروموسوم الأصلي، وتحصل الثانية على نسخته. حتى لو كنا نتحدث عن انقسام الخلية ذات الكروموسوم الحلقي، فإن الخلايا الابنة ليست متكافئة مع بعضها البعض، لأنه أثناء عملية نسخ الحمض النووي تحدث حتما أخطاء، والتي تذهب إلى الخلية الابنة التي تلقت نسخة من الكروموسوم . إذا تحدثنا عن انقسام الخلايا باستخدام كروموسوم خطي، فإن الخلية الابنة التي تتلقى نسخة لا تحتوي على المزيد من الطفرات فحسب، بل ستتلقى أيضًا تيلوميرات مختصرة. وبالتالي، يمكننا أن نفترض أنه بعد دورات عديدة من انقسامات الخلايا الجذعية في الجسم، ستكون هناك خلية واحدة تحتوي على الكروموسوم الأصلي، وستحتوي جميع الخلايا الأخرى على نسخ مختصرة مع طفرات.

مع الأخذ في الاعتبار أنه بعد عدة دورات من الانقسامات يحدث النضج التدريجي (التمايز) للخلايا، عاجلاً أم آجلاً، الخلية ذات الكروموسوم الأصلي، مثل جميع الخلايا من جيلها، بعد أن أدت وظيفتها، سوف تموت، تمامًا كما تموت مليارات الدم أو الجلد أو تموت خلايا الظهارة المعوية كل يوم. في هذه الحالة، نحن مضطرون إلى الاعتراف بأن جميع الخلايا الجذعية الأصلية المخزنة في جسمنا في الرحم يتم استهلاكها، وتتراكم الطفرات حتما مع تقدم العمر، وتقصر التيلوميرات حتما. هذه هي الطريقة التي تم بها منذ فترة طويلة شرح الضعف والوفاة الحتمية لجسمنا.

ومع ذلك، في عام 1975، تم طرح فرضية الانقسام غير المتماثل، مما يشير إلى أن انقسام الخلية الجذعية ينتهي بتكوين ليس خليتين ابنتين، بل خلية واحدة، بينما تظل الخلية الثانية خلية جذعية. وفي عام 2010، تم التأكيد تجريبياً على أن عملية توزيع الكروموسوم الأصلي ونسخته غير متماثلة. وتبين أن الكروموسومات الأصلية تبقى في الخلية الجذعية التي تحتفظ بها الجاذبية,وينتهي الأمر بالنسخ في الخلية الوليدة، التي تشكل مستعمرة من الخلايا المتمايزة تدريجيًا ذات عمر محدود.

في هذه الحالة، تمتلك الخلايا الجذعية إمكانات لا تنضب للاكتفاء الذاتي:

1. تحافظ على الحمض النووي الأصلي دون تراكم الطفرات ودون التعرض لخطر تركها بدون تيلوميرات؛
2. نادراً ما تنقسم وتصنع البروتينات الصغيرة وتكون عملية التمثيل الغذائي ضعيفة، مما يعني أنها تنجو من نقص الأكسجين والتغذية والتسمم والإشعاع بسهولة أكبر من الخلايا الأخرى؛
3. لا تتمايز إلى خلايا ناضجة ولا يتم استهلاكها خلال الحياة.

خاتمة

في مختبري، قمت بزراعة هذه المستعمرات العملاقة من خلايا الدم خلال 10 أيام فقط. كل بقعة حمراء عبارة عن آلاف من خلايا الدم الحمراء الشابة المتكونة من خلية جذعية واحدة. من الممكن أن يكون مؤسس المستعمرة في مكان ما بينهم ومستعدًا لتشكيل أكثر من مستعمرة واحدة - وهو ما يكفي لتغيير تركيز منشطات الانقسام الشبيهة بالهرمونات.

وهذا تقريبًا ما يحدث في النخاع العظمي لكل واحد منا طوال حياته. تعيش معظم خلايا الدم الناضجة من بضع دقائق إلى عدة أشهر، مما يتطلب تجديد مليارات خلايا الدم كل يوم.

ولكن لماذا تتباطأ عمليات تجديد الدم وأنسجة الجسم الأخرى مع تقدم العمر؟ أنا ملتزم بالنظرية القائلة بأن الخلايا الجذعية تظل قابلة للحياة طوال حياتنا. ويرجع التباطؤ في عمليات التجديد إلى "جدار" الخلايا الجذعية بالأنسجة الضامة، ونتيجة لذلك تتوقف عن تلقي إشارات من الكائنات الحية الدقيقة حول الحاجة إلى التجديد.

سأخبرك لماذا يحدث هذا في المرة القادمة. حتى لا تفوت التحديثات -! وإذا لم يكن لديك حساب LiveJournal، فاشترك في التحديثات على

10.12.2016

حد هايفليك أو حد هايفليك هو حد لعدد انقسامات الخلايا الجسدية، سمي على اسم مكتشفه ليونارد هايفليك. في عام 1961، لاحظ هايفليك كيف تموت الخلايا البشرية المنقسمة في مزرعة الخلايا بعد حوالي 50 انقسامًا وتظهر عليها علامات الشيخوخة عندما تقترب من هذا الحد.

بالنسبة لمعظم الخلايا البشرية، يبلغ حد هايفليك 52 قسمًا.

التقدم المحرز في التجربة من قبل ليونارد هايفليك وبول مورهيد.

تم أخذ الخلايا الليفية - خلايا النسيج الضام في الجسم التي تقوم بتركيب المصفوفة خارج الخلية. تفرز الخلايا الليفية سلائف بروتينات الكولاجين والإيلاستين، بالإضافة إلى عديدات السكاريد المخاطية. خلال مرحلة التطور الجنيني، تنشأ الخلايا الليفية من الخلايا الجذعية ذات الأصل الوسيط. أنها تلعب دورا هاما في التئام الجروح، وتتمثل وظيفتها الرئيسية في تركيب مكونات المادة بين الخلايا: البروتينات (الكولاجين والإيلاستين).

تم خلط أجزاء متساوية من الخلايا الليفية الطبيعية للذكور والإناث، مع اختلاف في عدد انقسامات الخلايا التي تم إجراؤها (الذكر - 40 قسمًا، والأنثى - 10 أقسام) بحيث يمكن تمييز الخلايا الليفية عن بعضها البعض في المستقبل. بالتوازي، تم وضع عنصر تحكم مع الخلايا الليفية الذكور لمدة 40 يوما. عندما توقفت المجموعة غير المختلطة من الخلايا الذكورية عن الانقسام، احتوت المزرعة التجريبية المختلطة على خلايا أنثوية فقط، لأن جميع الخلايا الذكورية كانت قد ماتت بالفعل. وبناء على ذلك، استنتج هايفليك أن الخلايا الطبيعية لديها قدرة محدودة على الانقسام، على عكس الخلايا السرطانية، التي تعتبر خالدة.

تم الافتراض بوجود ما يسمى بـ "الساعة الانقسامية" داخل كل خلية، وذلك بناءً على الملاحظات التالية:

1. الخلايا الليفية الجنينية البشرية الطبيعية في المزرعة قادرة على مضاعفة عدد السكان لعدد محدود فقط من المرات.

2. الخلايا التي خضعت للمعالجة المبردة "تتذكر" عدد المرات التي انقسمت فيها قبل التجميد.

المعنى البيولوجي لهذه الظاهرة.

حاليًا، تربط وجهة النظر السائدة حد هايفليك بإظهار آلية قمع تكوين الورم الذي نشأ في الكائنات متعددة الخلايا. وبعبارة أخرى، فإن آليات تثبيط الورم، مثل الشيخوخة التكاثرية وموت الخلايا المبرمج، مفيدة بلا شك في التولد المبكر والنضج، ولكنها تسبب الشيخوخة بشكل غير مباشر - فهي تحد من متوسط ​​العمر المتوقع نتيجة لتراكم الخلايا الهرمة المختلة أو الموت المفرط للخلايا الوظيفية.

السبب الرئيسي هو تراكم تلف الجينات العشوائي أثناء تكاثر الخلايا. يتضمن كل انقسام خلية عوامل بيئية، مثل الدخان والإشعاع والمواد الكيميائية المعروفة باسم جذور الهيدروكسيل الحرة، ومنتجات انهيار الخلايا، التي تتداخل مع التكاثر الدقيق للحمض النووي في الجيل التالي من الخلايا. هناك العديد من إنزيمات إصلاح الحمض النووي في الجسم والتي تراقب عملية النسخ وتصحح مشاكل النسخ عند حدوثها، لكنها غير قادرة على اكتشاف جميع الأخطاء. مع تكاثر الخلايا بشكل متكرر، يتراكم تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى تخليق البروتين بشكل غير صحيح وأداء وظائفه بشكل غير سليم. وهذه الأخطاء الوظيفية هي بدورها سبب للأمراض المميزة للشيخوخة، مثل تصلب الشرايين وأمراض القلب والأورام الخبيثة.

تم العثور على هذه الحدود في ثقافات جميع الخلايا المتمايزة تمامًا لكل من البشر والكائنات الحية متعددة الخلايا الأخرى. يختلف الحد الأقصى لعدد انقسامات الخلايا اعتمادًا على نوع الخلية ويختلف بشكل أكبر اعتمادًا على الكائن الحي الذي تنتمي إليه الخلية. يرتبط حد هايفليك بانخفاض حجم التيلوميرات، وهي أجزاء من الحمض النووي الموجودة في نهايات الكروموسومات. وكما هو معروف فإن جزيء DNA قادر على التضاعف قبل كل انقسام للخلية. وفي الوقت نفسه، يتم تقصير التيلوميرات الموجودة في نهاياتها بعد كل انقسام للخلية. يتم تقصير التيلوميرات ببطء شديد - عدد قليل من النيوكليوتيدات (3-6) لكل دورة خلية، أي بالنسبة لعدد الأقسام المقابلة لحد هايفليك، سوف يتم تقصيرها بمقدار 150-300 نيوكليوتيدات فقط. وبالتالي، كلما كان "ذيل التيلومير" DNA أقصر، كلما زاد عدد الانقسامات التي يتعرض لها، مما يعني أن الخلية أكبر سنا.

يوجد إنزيم في الخلية يسمى التيلوميراز، والذي يمكن لنشاطه أن يضمن إطالة التيلوميرات، مما يؤدي أيضًا إلى إطالة عمر الخلية. الخلايا التي يعمل فيها التيلوميراز (الخلايا الجنسية، الخلايا السرطانية) هي خلايا خالدة. وفي الخلايا العادية (الجسدية)، التي يتكون منها الجسم بشكل رئيسي، فإن التيلوميراز “لا يعمل”، لذلك يتم تقصير التيلوميرات مع كل انقسام خلية، مما يؤدي في النهاية إلى موتها ضمن حد هايفليك، لأن إنزيمًا آخر هو بوليميراز الحمض النووي غير قادر على التكاثر. نهايات جزيء DNA .

حاليًا، تم اقتراح نظرية لاجينية للشيخوخة، والتي تفسر تآكل التيلومير في المقام الأول من خلال نشاط إعادة التركيب الخلوي الذي يتم تنشيطه استجابة لتلف الحمض النووي الناجم بشكل رئيسي عن الاكتئاب المرتبط بالعمر في عناصر الجينوم المحمول. عندما تختفي التيلوميرات تمامًا بعد عدد معين من الانقسامات، تتجمد الخلية في مرحلة معينة من دورة الخلية أو تبدأ برنامج موت الخلايا المبرمج - وهي ظاهرة التدمير التدريجي للخلايا التي تم اكتشافها في النصف الثاني من القرن العشرين، وتجلت في انخفاض في حجم الخلية وتقليل كمية المادة التي تدخل الفضاء بين الخلايا بعد تدميرها.

إن وجود طرق مع الخلايا الجذعية موضع تساؤل من قبل بعض الباحثين، على سبيل المثال، البروفيسور إس. في. سافيليف. هناك رأي مفاده أن هذا مجرد مبرر أيديولوجي لوجود صناعة مربحة للغاية لإبقاء المرضى في حالة غيبوبة -2، بحيث يكون هناك جدل لأقارب المريض حول إمكانية إعادة تأهيله.